糖尿病肾病发病及诊疗的新熟悉.docx

1、糖尿病肾病发病及诊疗的新熟悉糖尿病肾病发病及诊疗的新熟悉 最近几年，糖尿病（diabetes mellitus,DM）的发病率不断增加，我国糖尿病的发病率仅次于印度，居世界第二位。糖尿病(DM)是一组由环境和遗传因素一起作用引发的综合征，是由于胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素灵敏性降低，引发糖、脂肪和蛋白质等一系列代谢紊乱，久病可致多个系统损害。糖尿病的并发症糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）业已成为糖尿病最多见的并发症之一，也是致使糖尿病患者致死率及致残率升高的要紧缘故之一。在欧美发达国家，通过对糖尿病病人的临床观看发觉，高达 20%40%的病人进展为DN，更严峻的是

2、其发病率于糖尿病发病10年后迅速上升， 2030年后达最顶峰，约为40%50%1。在美国，糖尿病是致使终末期肾病（endstage renal disease,ESRD）最多见的疾病，糖尿病肾病占终末期肾功衰病因中的首位，约为38%1；在日本，糖尿病肾病是透析的重要缘故，约占透析病人的%2；在我国，尽管糖尿病肾病仅占继发性肾小球疾病的10%，但随着人们生活水平的提高及老龄化社会的到来，糖尿病发病率快速增加，能够预见糖尿病肾病将会不断增加，糖尿病肾病致使终末期肾功衰的比率会愈来愈高。临床上糖尿病肾病一旦显现持续性蛋白尿，其肾功能将不可遏制地进行性下降，目前尚缺乏有效医治手腕来阻抑糖尿病肾病的进展

3、，约25%的病人在6年内、50%的病人在10年内、75%病人在15年内进展为终末期肾功能衰竭，从显现蛋白尿到死于尿毒症平均病程为10年3。鉴此，如何降低其发病率是专科医生一起关注的问题。必需在初期,即肾病尚处于第期就给予防治,才有可能操纵和延缓肾脏病的进展。 1 西医对糖尿病肾病的熟悉 已知糖尿病肾病是一种以肾脏肥大、弥漫性肾小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）增厚、系膜区细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）成份进行性合成增加为要紧特点的肾小球硬化症，其发病机制包括以高血糖或血脂代谢紊乱为启动因素所诱导的各类血管活性物质、生

4、长因子、细胞介质、化学趋化因子等因素的综合作用。蛋白尿是几乎所有肾脏疾病的一起征象。Dahlquist G对60例病程超过8年的1型糖尿病儿童进行跟踪调查发觉，通过1618年后，其中有12%进展成大量蛋白尿，20%进展成为持续性微量白蛋白尿，28%显现短暂的微量白蛋白尿。以UAER 15mg/kg作为基线，预测持续性微量或大量白蛋白尿的阳性率为93%，阴性率为78%。还有资料说明糖尿病患者假设伴有微量蛋白尿，即尿蛋白排泄率在 20200g/min，易进展为糖尿病肾病，尿蛋白排出越多肾病进展越快。因此，蛋白尿可灵敏地反映肾脏损害的程度，被用来作为糖尿病肾病的诊断和预后判定的重要指标。 糖尿病肾病

5、的西医医治着重点在降血糖、降血压，但往往不能有效地操纵糖尿病肾病的进展。因此，如何发挥中医药的临床特色，延缓糖尿病肾病的病情进展，达到良好的临床医治成效，是咱们一直以来所关注的核心之一。 2 中医对糖尿病肾病的熟悉 在中医学中，糖尿病、糖尿病肾病属中医“消渴”范围，以多饮、多食、多尿、躯体消瘦或尿有甜味为特点。 由于气虚血瘀贯穿于糖尿病进展的整个进程中,是糖尿病肾病发病的要紧缘故。把握补气活血的主次有以下两个方面：一是活血化瘀为主,辅以补气,用于消渴病中以血瘀为主兼有气虚者。此类病人的红细胞凝聚力增强,变形能力降低,氧合血红蛋白离解曲线在P50以下,血小板集聚能力增强,血小板PGE2类似物质增

6、加,血浆、全血粘度增加,血液凝固增强,补体增加,纤维素溶解能力降低。依照国内资料,经常使用的活血化瘀方剂加补气之黄芪、白术等有改变微循环,增加血流量,软化纤维组织,纠正血液流变学异样等作用。二是补气为主,佐以化瘀,那么适用于消渴病中以气虚为主夹有血瘀者。此类病者血液学异样不明显,以机体抗击力下降、疲惫无力、心慌气短、多汗、易伤风等表现为主。气为精微物质所化生,罹患消渴病者食入之物质不能化动气血而多以小便排出,气失其化生基础,日久必虚。现在医治当以补气为主,适当配以活血之品。 咱们在临床医治中源于气虚血瘀为消渴的病因病机，选用益气活血法为消渴的医治大法。 3 实验研究 为了深切探讨益气活血法医治

7、糖尿病肾病的作用机制，咱们曾采纳归芪冲剂调控转化生长因子-1（TGF-1）基因表达来进行中药对糖尿病大鼠肾脏爱惜作用的实验研究，观看益气活血之法对消渴的疗效。 归芪冲剂 归芪冲剂是在传统的当归补血汤基础上，针对DN病机而制定的。当归补血汤是比较有代表性的益气补血活血方剂，尽管只有黄芪和当归两味药，但其应用普遍。其中黄芪为豆科植物蒙古黄芪 Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge. ( Bge. ) Hisiao或膜荚黄芪 Astragalus membranaceus ( Fisch.) Bge.的干燥根，味甘、温，入脾、肺经。本经：“补虚，功用补气升阳，利水消肿，

8、固摄肾精等。”药理研究说明：黄芪要紧含有皂甙类、多糖类、黄酮类及亚油酸、亚麻酸和微量元素4。当归为伞形科植物 Angelica sinensis（Oliv.）Diels的干燥根，味甘、辛、苦，性温，为“血中气药”，具有活血通脉、调经止痛的作用。要紧成份为挥发油和非挥发性成份，现已经发觉数十种成份3。当归的不同用药部位其作用的偏重点也有所不同，归头破血，归身养血，归尾活血，全归那么养血兼活血。实验研究证明，当归挥发油的含量，归尾最高，归身次之，归头最低，归尾比归头高出%。具有普遍“活血”药理活性的阿魏酸含量，也是归尾最高，归头最低。归尾高出归头%，归尾活血作用极可能与阿魏酸含量较高有关6。 当归

9、补血汤是一首组方简单、疗效确切的经典方，临床应用普遍，药理研究也很活跃，但大多在动物整体、器官、细胞等水平上重复实验，未能在分子、受体、靶作用点层次上予以说明。随着分子生物学理论和技术在医学领域的应用，中医药进入生命的分子层次是势在必行的选择。因此，咱们尝试在分子水平上说明归芪冲剂（当归补血汤）补气活血的机制，使朴素的中医学原理取得现代最新科学的诠释！通过观看归芪冲剂调控转化生长因子-1（TGF-1）基因表达，来研究中药对糖尿病大鼠肾脏的爱惜作用，旨在为中医药的临床应用提供实验依据，为糖尿病肾病的中医药医治另辟新途！ 方式 咱们第一利用链脲佐菌素（STZ)腹腔注射复制出大鼠DN模型，以ACEI

10、类药物苯那普利作为阳性对照药物，选用具有利气活血法疗效的归芪冲剂作为实验药物，分组给药，取血样、尿样及摘取双肾称肾重备用，以探讨中药归芪冲剂防治DN单位用药剂量、给药频率、疗程与其对肾脏爱惜作用的关系。观看第4、六、8周时大鼠血糖、血脂、肾功能及蛋白尿转变情形，放射免疫法检测血浆及肾组织中Ang水平，制备肾组织标本，HE染色及PAS染色观看肾组织病理改变，同时电镜观看超微结构改变，RT-PCR法检测肾皮质TGF-1mRNA表达量。通过观看归芪冲剂对DN大鼠的转化生长因子-1（TGF-1，RT-PCR检测TGF-1 mRNA的表达）及对Scr、Ucr、m-Alb、血管紧张素-（Ang-）等指标转

11、变的阻碍，光镜、电镜观看肾小球基底膜厚度，并进行病理图像数据统计分析，研究归芪方对糖尿病大鼠肾脏的爱惜作用；进一步探讨归芪冲剂的疗效及作用机制。 研究结果 （1）注射STZ后，大鼠都显现了糖尿病病症及肾脏损伤，表现出肾脏肥大和肾小球基底膜增厚。（2）肾脏中的TGF-一、Ang在糖尿病肾病的进展中起重要作用。（3）归芪冲剂具有必然的降低高血糖的作用，并能改善脂质代谢紊乱状态。苯那普利对高血糖、高血脂没有明显的作用，但能改善一样状况及肾功能，降低蛋白尿，减轻肾脏损伤。（4）归芪冲剂和苯那普利都能降低Ang水平、抑制肾脏TGF-1mRNA的表达，减缓肾小球高滤过状态，减轻ECM集聚，降低Ang水平，

12、延缓肾脏肥大进程；糖尿病大鼠的生化指标、蛋白尿、肾脏肥大及肾脏病理改变等均有较好的改善。这可能是它们延缓肾病进展的爱惜性机制之一。在减轻肾脏肥大、抑制肾脏TGF-1mRNA的表达方面，归芪冲剂的作用强于苯那普利。（5）归芪冲剂的疗效与苯那普利相当，该方经济、平安，值得深度开发。 有效地避免或延缓DN的发生、进展，是延长糖尿病患者寿命、提高其生活质量的重要方法。DN的发病机制复杂，尽管肾脏损伤要紧与细胞内外血糖的升高有关，但从高血糖到肾脏细胞外基质积存的这一进程中参与因素众多，要紧包括生化代谢紊乱、肾小球血流动力学改变、氧化应激及遗传因素等，还有许多细胞因子参与，而TGF-1是那个因子网络中极为

13、重要的一环。 血糖太高是引发DM一系列病症的基础，咱们的研究观看到归芪冲剂具有必然的降糖成效。 糖尿病患者常存在着血脂代谢紊乱，DN患者的血脂紊乱较DM患者更为严峻，脂代谢紊乱是致使DN的一种独立因素，有时比单纯的高血糖危害更大7。脂质不仅在介导肾小球损伤中发挥着重要作用，还可引发肾小管间质的损伤8。中医以为广义的血瘀包括血液有形成份的改变，糖尿病高脂血症属于中医学“瘀血、浊阻”的范围，其机理主若是因饮食不节，过食肥甘，损伤脾胃，运化不能，同时肝胆疏泄功能失调，引发脾胃运化水谷精微障碍，使痰浊不泄，留于血中而成痰浊之血。高脂血症与痰浊之血有着不可分割的内在联系，其实质是血瘀9。因此，用益气活血

14、化瘀的原那么能够纠正糖尿病肾病血脂代谢紊乱状态。苯那普利不能改善高血脂，但对血脂也没有不良阻碍。归芪冲剂具有明显的降低TG、CHO作用，并能提高爱惜性HDL水平，使肾脏损伤减轻。 微量白蛋白尿是糖尿病肾病初期靠得住的预示指标，本实验中DM大鼠病程第8周已显现明显的微量白蛋白尿和2-MG尿。通过医治后，大鼠尿中白蛋白及2-MG取得明显减缓，归芪冲剂加ACEI对蛋白尿的操纵要优于单纯归芪冲剂或ACEI医治组，这可能是由于黄芪能双向调剂免疫功能，参与肾小球毛细血管基底膜的修复，使肾小球对白蛋白的滤过减少所致，另外，当归能扩张微血管，降低血液粘稠度，改善肾脏微循环，爱惜血管内皮细胞10。结合ACEI能

15、减少肾脏局部Ang产生，抑制缓激肽降解、使NO升高，选择性扩张出球小动脉，降低肾小球滤过压；或直接减小肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜的阴离子电荷散布11，而使尿蛋白减少，减轻蛋白漏出对肾小管间质的损伤。但也应看到联合应用归芪冲剂和ACEI并非能使糖尿病大鼠UAER恢复正常，这说明了蛋白尿形成机制的复杂性。 Ang是一种血管活性物质，致使初期肾小球内压、高灌注12。仍是一种促生长因子，能阻碍肾脏固有细胞的功能。如Ang能增进肾脏成纤维细胞及肾小球系膜细胞的生长增殖及分泌基质增加13，致使系膜区扩张，ECM集聚。降低肾组织Ang的合成是ACEI药物的要紧作用机制之一，归芪冲剂也能部份降低Ang水平，

16、但由于苯那普利壮大的抑制Ang合成的作用，苯那普利组的Ang水平低于归芪冲剂组。 TGF-1是致使肾小球硬化和肾间质纤维化的要紧因子之一，在DN发生和进展中占有重要的地位。本研究显示，归芪冲剂和ACEI一样能抑制DM大鼠肾皮质TGF-1基因的过度表达，但它们的作用点不完全一样，因此二者联用比单独用药成效更佳。这与徐郁杰14开展的黄芪和开搏通对DM大鼠TGF表达阻碍的实验研究结论一致。但归芪冲剂和ACEI抑制TGF-1基因表达或蛋白合成的作用机制有何不同，尚需进一步揭露。 糖尿病肾病的形成有多种机制参与，由于其他致病机制的存在，应用ACEI虽可在专门大程度上阻断肾内RAS，但并非能使肾脏病变完全

17、恢复，提示糖尿病肾病的医治需要多种干与手腕的联合应用。ACEI和归芪冲剂作用机制不完全一样,假设两药联合应用，能够扬长避短，相辅相成，达到更好地医治糖尿病肾病的目的。或许，这正是咱们所要追求的中西医结合的最正确医治成效。 (作者简介：张莹雯,女,主任医师，中医学博士，硕士生导师，要紧从事糖尿病肾病研究。致力于中医内科、糖尿病基础与临床的研究22年。在二十余年的医学生涯中，耕耘在中西医结合临床、教学、科研第一线。在临床工作中潜心于中西医结合内科疾病及各类疑难杂症的临床疗效和基础研究的探讨，尤其对内分泌疾病、中医肾病等疾病的临床医治及基础研究独具体会。1990年以来，主持和参与了10余项国家级、部

18、省级课题研究，并有四项获湖北省科技进步奖。发表论文31篇。其中SCI文章2篇。主编、参编医学书籍4本。 任湖北省中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员，湖北省中西医结合学会内科专业委员会理事，湖北省中医肾病专业委员会常务理事，武汉市中西医结合学会内科专业委员会常务理事，武汉市中西医结合学会消化专业委员会副主任委员，中华中医学杂志常务编委。) 【参考文献】 1 Locatelli F, Canaud B, Eckardt KU, et al. The importance of diabetic nephropathy in current nephrological practice. Ne

19、phrol Dial Transpl, 2003, 18(9): 1716-1725. 2 The current state of chronic dialysis treatment in Japan (as of December 31, 2000).Therap Apher Dial, 2003, 7(1):3-35. 3 Caramori ML, Mauer M. Diabetes and nephropathy. Curr Opin Nephrol Hy, 2003, 12(3):273-282. 4 董振华，季元.祝谌予体会集.北京:人民卫生出版社,1999,40-42. 5 余

20、凌，李惊子，王海燕.黄芪、当归在肾脏疾病中的应用及其机制研究进展.中国中西医结合杂志,2001,21(5):396-399. 6 傅梓芸，孙龙川.试析当归的“双向调剂”作用.江西中医药，1997，28（6）：51-52. 7 Dominguez JH, Tang N, Xu W, et al. Studies of renal injury : lipid-induced nephropathy in type diabetes. Kidney Int, 2000, 57(1):92-104. 8 Morrhead JF, Chan MK, Nahasm EJ, et al. Lipid ne

21、phrotoxicity in chronic progressive glomerulur and tubulo-intestinal ,1982,2(1)：1309-1311. 9 尹晓强，张素芬，孔颖伦，等.降糖胶囊医治2型糖尿病高脂血症的疗效观看.中国中西医结合杂志，2000,20(8):616-617. 10 李伟伟，农志飞，蒙美禄.当归补血汤对肾病综合征作用的研究现状.广西中医学院学报, 2001, 4(2):108-110. 11 胡亦新.血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂在肾脏疾病医治中的异同.国外医学内科学分册,2002,29(11). 12 Wolf G, But

22、zmann U, Wenzel renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology. Nephron Physiol, 2003， 93(1):3-13. 13 Schuttert JB, Liu MH, Gliem N, et al. Human renal fibroblasts derived from normal and fibrotic kidneys show differences increase of extracellular matrix synthesis and cell proliferation upon angiotensin II exposure. Eur J Physiol, 2003, 446(3):387-393. 14 徐郁杰，张庆怡，陆敏，等.黄芪对糖尿病大鼠肾皮质TGF-表达的阻碍.中华内分泌代谢杂志，1998，14(5):312-314.