PCOS患者卵泡发育障碍的内分泌调控研究进展.docx

1、PCOS患者卵泡发育障碍的内分泌调控研究进展学 术 成 果 报 告雷琳 2013-05-16PCOS患者卵泡发育障碍的内分泌调控研究进展Study on the PCOS patients with disorder endocrine regulation of follicular development 摘要：多囊卵巢综合症患者的内分泌调控因子主要包括相关激素调控和卵源性因子调控。激素调控以以雄性激素为主，多种激素（促性腺激素、INS激素、瘦素激素和促性腺激素）相互作用，共同影响患者体内卵泡的生长发育和排卵过程。卵源性因子调控主要包括生长化因子、胰岛素样生长因子系统和EGF激素对多囊卵巢

2、综合症患者卵泡发育障碍影响。明确内分泌调控机制对多囊卵巢综合症患者的作用，对临床预防和治疗多囊卵巢综合症疾病具有重要的指导意义。Abstract：endocrine regulation factors in patients with polycystic ovary syndrome include hormone regulation and egg derived factor regulation. Hormonal regulation to male hormones, hormones (gonadotropin hormone, INS, leptin hormone and

3、 gonadotropin) interaction, mutual influence growth and ovulation in patients with follicular. Egg derived factors including growth factor, insulin-like growth factor system obstacles and EGF hormone on follicle development in polycystic ovary syndrome. The role of clear endocrine regulation mechani

4、sm of polycystic ovarian syndrome patients, and has important guiding significance for clinical prevention and treatment of polycystic ovary syndrome disease.关键词：多囊卵巢综合症，卵泡，内分泌调控，生长化因子Keywords： PCOS, follicle, endocrine regulation, growth factor引言：PCOS（Polycystic ovary syndrome：多囊卵巢综合症）临床上是指同时合并生殖功能

5、障碍和糖代谢异常的内分泌紊乱综合征，是女性常见的妇科疾病之一。PCOS也是导致女性不孕的主要病因之一，相关文献报道1育龄女性的发病率为5%-10%，因为不存在排卵现象而导致不孕的妇女中，有90%以上的都是患有PCOS。该类疾病对女性健康危害很大，不仅会导致不孕，还有产生一些近期及远期的并发症，如：妊娠糖尿病、冠心病、妊娠高血压、血液流速低、代谢综合症、肿瘤等2。因此，研究PCOS患者卵泡发育障碍的内分泌调控机制，对于防治PCOS，保护女性的正常生育生理功能具有重要的意义。正文：1正常生理状态下卵泡发育的激素调控机制简述育龄女性在正常的生理状态下，其卵泡的生长发育会受到多种激素的调控，例如：雄性

6、激素、雌性激素、LH激素（Luteinizing Hormone:黄体生成素）和FSH激素（follicle-stimulating hormone：卵泡生成激素）等。其中，能够促使卵泡进行早期生长发育的是雄性激素；而FSH激素能够在窦卵泡期起到募集卵泡的作用；LH激素对促使卵泡膜细胞合成雄性激素发挥重要作用；雌性激素不但能够抑制早期的窦前卵泡和窦状卵泡细胞的凋亡，促进卵泡细胞分化，还能与FSH激素发挥协同作用，共同促进卵泡颗粒细胞分泌LH激素的受体，进而增加LH激素促进卵泡发育的功能。而在卵泡细胞发育的后期，LH激素会使卵泡继续成熟并促使排卵3。2PCOS患者卵泡发育调控机制简述2.1雄性激

7、素调控机制简述 PCOS患者体内以雄性激素为主，这种激素主要包括睾酮和雄烯二酮两种成分，相关文献研究发现4：PCOS患者体内卵泡中异常增大的雄性激素水平能显著性抑制卵泡的生长发育，最终使卵泡闭锁，卵子逐渐退化。根据对相关文献的查询5，笔者总结PCOS患者体内雄性激素异常增大的主要原因有以下几点：一是LH激素通过刺激卵泡膜细胞内P450酶的活性，使卵泡膜细胞分泌更多的雄性激素；二是INS激素（insulinum：胰岛素）会增加PCOS患者体内LH激素水平，间接促进肾上腺和卵巢分泌雄性激素；三是IGF（Insulin like growth factor：胰岛素样生长因子）能够明显促进促进肾上腺和

8、卵巢分泌雄性激素；四是当肾上腺功能亢进时，可能刺激产生较多量的脱氢表雄酮激素和脱氢表雄酮硫酸盐。2.2促性腺激素调控机制简述 促性腺激素主要包括FSH激素和LH激素，PCOS患者体内雄性激素水平的异常增高能够促使卵巢内的小卵泡分泌部分E2激素（是一类主要的女性荷尔蒙，包括雌酮、雌二醇等），与此同时，雄烯二酮向雌酮的转化量大大增加，促使PCOS患者体内的雌酮水平持续性升高，进而作用于垂体和下丘脑，对LH激素发挥正反馈的作用。LH水平的持续性增高又可促使卵泡膜的异常增生，又产生更多的雄性激素，抑制LH激素对E2激素的促进作用，这可能是PCOS患者卵子成熟障碍的主要原因。相关文献研究表明6：PCOS

9、患者体内的LH激素水平增加能够明显抑制FSH激素分泌，进而抑制颗粒细胞发挥正常生理功能，而Claudia Hoffmann,Aneke Schder,Jan Cula等的文献研究结论7也指出了：卵泡期内LH激素的异常增高能够明显抑制卵泡的生长发育，最终导致卵子的退化。2.3INS激素调控机制简述Knebel, Birgit,Janssen等的文献中8提到：INS激素能够对高雄血症的产生发挥着重要的促进作用。Cui,L.,Zhao,H.,Zhang,B.等在文献9中提到：INS激素主要通过以下途径促使卵泡膜细胞分泌雄性激素：一是通过增强17羟化酶的活性促使卵泡膜细胞分泌雄激素，二是通过增加LH激

10、素对受体的亲和力，间接促进雄激素分泌增大，三是通过抑制肝脏性激素结合球蛋白的分泌，从而提高游离的雄激素的水平，四是通过抑制IGF结合蛋白的分泌来加强血清IGF的活性，提高雄激素水平。过量的雄激素能够促使颗粒细胞黄素化，加速颗粒细胞的增殖，导致卵泡发育障碍。2.4瘦素激素调控机制简述 瘦素激素主要在脂肪组织中产生，近年来的报道10发现，该类激素对人体的生殖能力具有较强的控制能力，而且瘦素激素水平的异常与PCOS患者的发病密切相关。Li,W.,Ma,L.,Li,Q.等的文献11中对人体的卵巢颗粒细胞进行了体外培养实验，结果发现瘦素激素能显著性抑制颗粒细胞芳香化酶活性，抑制雄激素向雌激素的转变，引起

11、高雄激素血症，进而抑制卵泡的发育。2.5生长激素调控机制简述GH（生长激素）由腺垂体分泌，能显著性刺激生长发育并促进代谢，生长激素作用于卵巢时，能够促进卵泡发育并增加排卵数量。Schmidt J,Brannstrom M,Landin Wilhelmsen K等在文献中12对山羊的窦卵泡进行了体外培养实验，结果发现生长激素能够促使窦卵泡的生长和成熟，进而提高胚胎的获得率。也有研究表明13：生长激素水平的降低能够直接导致PCOS患者不排卵，主要原因是生长激素通过直接条件IGF-I基因的表达，抑制卵巢激素的合成。3卵源性激素在PCOS患者卵泡发育障碍的内分泌调控研究3.1生长化因子GDF-9（生长

12、化因子）是第一个被发现的卵源性激素，主要癌卵母细胞中产生，在子宫中被表达，生长化因子在卵泡发育的整个生理过程中都会被表达和分泌，相关文献14研究表明：正常女性体内的生长化因子能够在卵母细胞中稳定的表达，其在初级卵泡阶段能够明显促进卵母细胞正常的生长和发育，也能够对颗粒细胞的生长繁殖和卵泡膜的形成发挥巨大的促进作用。Dolfing JG,Stassen CM等的文献中15通过进行小鼠实验，结果发现：被删除GDF-9表达基因的小鼠，其卵泡膜细胞的表明没有出现分化的迹象（例如17-羟化酶等），进而抑制了卵泡膜细胞的分化，但是将外源性的生长化因子作用于卵泡膜细胞时，17-羟化酶等分化标志物含量增加，证

13、明了生长化因子参与卵泡膜细胞的分化过程。3.2胰岛素样生长因子系统胰岛素样生长因子系统是由IGF（胰岛素生长因子）、IGF受体以及IGF结合蛋白组成。在正常的生理状态下，IGF结合蛋白1会与FSH激素发挥协同作用，增加卵泡颗粒细胞的增值能力，同时将内膜细胞转运过量的雄性激素转化为雌性激素，促使卵泡的发育。 PCOS患者体内的IGF结合蛋白1水平显著性下降，阻碍卵巢正常的生长发育，Unfer,V.,Carlomagno,G.,Dante,G.等的16文献研究证实了IGF结合蛋白1对卵泡膜细胞和颗粒细胞的作用是相互的，能够促进优势卵泡细胞的形成。3.3EGF激素EGF激素（Epidermal gr

14、owth factor：表皮生长因子）由卵泡膜细胞产生，在促进孕酮激素分泌的同时，也能够间接促进LH激素与FSH激素的分泌。PCOS患者体内卵泡液中的EGF激素水平明显增高，会通过促进FSH激素和LH激素的分泌，抑制卵泡的正常生长发育，而LH激素的增多又反过来刺激EGF激素的分泌，形成反馈调节机制。相关文献研究17表明：PCOS患者在使用外源性的FSH激素后，其体内的EGF受体表达能力会明显减低，EGF能够与其受体结合抑制芳香化酶的活性，进而抑制睾酮向E2转化，间接促使雄性激素水平异常增加，促进细胞凋亡。结 论PCOS导致不孕，最主要原因是该疾病造成的月经失调和排卵障碍，女性出现排卵障碍一般指

15、不排卵、排卵稀少、卵泡过小、卵泡过大黄素化等状况。患有多囊性卵巢综合症患者的一般年龄段在2040岁，且发病年龄出现年轻化趋势，年龄在25岁以下的患者已占到70%，其中最小的患者仅17岁。多囊卵巢综合征多见于2040岁的女性，且多囊性卵巢综合症的症状多见月经稀少或闭经、多毛、肥胖、双侧卵巢呈囊性增大、不孕等症状。此病确切的病因目前还尚未清楚，PCOS准确来说只是一个综合性的症状，是由于女性内分泌系统失调导致,人体卵泡系统的发育是一个在多种激素参与下的复杂调控体系，诸多影响卵泡发育的激素（包括卵源性因子）并不是单独发挥各自的生理效应，二是相互协调、相互制约，共同影响和控制卵泡的正常发育和闭锁。在P

16、COS患者体内，如果窦卵泡数量过多，对卵泡细胞的募集功能会处于亢进状态，不会发生闭锁现象，这进一步说明了影响PCOS患者的并不是单一因子的表达异常，而是整个激素调控体系紊乱的表现。PCOS患者可能会出现的临床结局有以下几种：一是少排卵或者不排卵，二是高胰岛素血症，三是高雄性激素血症，四是高LH激素、FSH激素血症，这些病理状态又会反过来促进患者体内相关激素的异常表达，形成恶性的反馈调节机制。目前很多关于PCOS患者内分泌调控机制的动物实验研究全面展开，但是这仅仅证实了某些内分泌因子的调控作用，而且各种激素、卵源性因子和内分泌调控机制的相互影响并不明了，各种影响因子在人体内对卵泡发育的机制还有待

17、于进一步开展研究。但是有一点是确定的：明确内分泌调控机制对PCOS患者的作用，对临床预防和治疗PCOS疾病具有重要的指导意义。致谢：参考文献: 1 Krentz,A.J.,VonMhlen,D.,Barrett-Connor,E. et al.Adipocytokine profiles in a putative novel postmenopausal polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotype parallel those in premenopausal PCOS: The Rancho Bernardo StudyJ.Metabolism:

18、Clinical and Experimental,2012,61(9):1238-1241.2 Ketel IJ,Stehouwer CD,Henry RM et al.Greater arterial stiffness in polycystic ovary syndrome (PCOS) is an obesity-but not a PCOS-associated phenomenon.J.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2010,95(10):4566-45753 Eriksen,M.B.,Brusgaard

19、,K.,Andersen,M. et al.Association of polycystic ovary syndrome susceptibility single nucleotide polymorphism rs2479106 and PCOS in Caucasian patients with PCOS or hirsutism as referral diagnosisJ.European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology,2012,163(1):39-42.4 Ibrahim Alanbay,

20、Cihangir Mutlu Ercan,Mehmet Sakinci et al.A macrophage activation marker chitotriosidase in women with PCOS: does low-grade chronic inflammation in PCOS relate to PCOS itself or obesity?J.Archives of gynecology and obstetrics,2012,286(4):1065-1071. 5 Krentz,A.J.,VonMhlen,D.,Barrett-Connor,E. et al.A

21、dipocytokine profiles in a putative novel postmenopausal polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotype parallel those in premenopausal PCOS: The Rancho Bernardo StudyJ.Metabolism: Clinical and Experimental,2012,61(9):1238-1241. 6 Eriksen,M.B.,Brusgaard,K.,Andersen,M. et al.Association of polycystic ova

22、ry syndrome susceptibility single nucleotide polymorphism rs2479106 and PCOS in Caucasian patients with PCOS or hirsutism as referral diagnosisJ.European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology,2012,163(1):39-42. 7 Claudia Hoffmann,Aneke Schder,Jan Cula et al.Effekte eines struktu

23、rierten Schulungs-programmes bei Patientinnen mit Polyzystischem Ovar-Syndrom (PCOS)J.Ernahrungs-Umschau,2012,59(5):276-281. 8 Knebel, Birgit,Janssen, Onno E.,Hahn, Susanne et al.Genetic variations in SREBP-1 and LXR alpha are not directly associated to PCOS but contribute to the physiological speci

24、fics of the syndromeJ.Molecular Biology Reports,2012,39(6):6835-6842. 9 Cui,L.,Zhao,H.,Zhang,B. et al.Genotype-phenotype correlations of PCOS susceptibility SNPs identified by GWAS in a large cohort of Han Chinese womenJ.Human Reproduction,2013,28(2):538-544. 10 Shreeve,N.,Cagampang,F.,Sadek,K. et a

25、l.Poor sleep in PCOS; Is melatonin the culprit?J.Human Reproduction,2013,28(5):1348-1353. 11 Li,W.,Ma,L.,Li,Q. et al.Insulin resistance but not impaired -cell function: A key feature in Chinese normal-weight PCOS women with normal glucose regulationJ.Gynecological endocrinology,2012,28(8):598-601. 1

26、2 Schmidt J,Brannstrom M,Landin Wilhelmsen K et al.Reproductive hormone levels and anthropometry in postmenopausal women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a 21-year follow-up study of women diagnosed with PCOS around 50 years ago and their age-matched controls.J.The Journal of Clinical Endocrin

27、ology and Metabolism,2011,96(7):2178-2185. 13 Mohiyiddeen,L.,Salim,S.,Mulugeta,B. et al.PCOS and peripheral AMH levels in relation to FSH receptor gene single nucleotide polymorphismsJ.Gynecological endocrinology,2012,28(5):375-377. 14 Diamanti-Kandarakis,E.,Christakou,C.,Marinakis,E. et al.Phenotyp

28、es and enviromental factors: Their influence in PCOSJ.Current pharmaceutical design,2012,18(3):270-282. 15 Dolfing JG,Stassen CM,van Haard PM et al.Comparison of MRI-assessed body fat content between lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and matched controls: less visceral fat with PCOS.J

29、.Human Reproduction,2011,26(6):1495-1500. 16 Unfer,V.,Carlomagno,G.,Dante,G. et al.Effects of myo-inositol in women with PCOS: A systematic review of randomized controlled trialsJ.Gynecological endocrinology,2012,28(7):509-515. 17 The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus work shop group Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome PCOSJ.Human Reproduction,2004,19(01):41-47.