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1、细胞增殖分化异常与疾病第八章 细胞增殖分化异常与疾病【学习要求】掌握细胞增殖异常、细胞分化异常、周期素、周期素依赖性激酶、 胞周期检查点、干细胞、去分化、差别基因表达、管家基因、组织专 性分化、诱导分化的概念。掌握肿瘤细胞周期调控异常与分化调控异常发生机制。熟悉细胞周期与细胞分化的正常调控的机制，来理解与疾病的关系。了解与细胞周期调控异常与分化调控异常相关疾病的防治原理。【复习题】 一、选择题 A型题 1从基因水平看，细胞增殖分化异常实际上是A 癌基因表达过度B 抑癌基因表达受抑C 细胞增殖分化基因的调控异常D 凋亡基因表达受抑E. 与分化有关的基因表达异常 2细胞增殖周期的顺序依次是A G1

2、MG2SB G1 SG2MC MG1G2 SDSG1MG2E. G 1G2 MS 3单纯属细胞过度增殖而无分化异常的疾病是A 恶性肿瘤B 银屑病C 白癜风D 家族性红细胞增多症E 高 IgM 血症4CDK的中文全称是A 周期素B 周期素依赖性激酶C 周期素依赖性激酶抑制因子D 泛素E. 细胞因子 5与细胞周期驱动力无直接关系的是A cyclinB CDKC CDID checkpointE. 以上都无关6肿瘤细胞恶性增殖主要是细胞内下列哪项因素增高所致 A cyclinB CDIC CDKD 泛素EP537Li-Fraumeni 癌症综合征患者遗传一个突变的基因是ARBBP16CP21DP53

3、EP518家族性红细胞增多症的发病机制是AEPO增多BEPG增多CG 蛋白异常D造血细胞 EPO受体突变导致磷酸酶不能发挥抑制功能E.骨髓造血微环境功能亢进9X-连锁- 球蛋白缺乏症（ Bruton 病）的发病机制是A造血细胞磷酸酶功能异常BBruton 酪氨酸激酶功能异常CBruton 丝氨酸 / 苏氨酸激酶功能异常DSrc 基因突变E.PKC 功能亢进10调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能的细胞是A角质形成细胞B上皮细胞C基底细胞D白细胞E成纤维细胞11属于多能干细胞是A骨髓造血干细胞B胚胎干细胞C红细胞系D精原细胞E卵母细胞12恶性肿瘤细胞不会发生A低分化B去分化C趋异性分化D高分化E.细

4、胞分化和增殖脱偶联13与儿童的视网膜母细胞瘤的发生密切相关的基因是AP53BMycCP16DRBE.Ras14银屑病中过度增生分化不全的细胞是A角质生成细胞B上皮细胞C基底细胞D 白细胞E. 成纤维细胞15局部外用维甲酸和 VitD 3衍生物治疗银屑病，是通过激活核受体作用，促使A角质生成细胞分化B角质生成细胞增殖C郎罕细胞增殖D表皮细胞抑制E.成纤维细胞抑制B型题A单向性B阶段性C检查点D细胞微环境EDNA复制和染色体分配质量1细胞周期检查点检查的是2细胞在某时相停滞，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期称为细胞周 期的3细胞只能沿 G1 S G2M方向推进而不能逆行称为细胞周期的4

5、细胞外信号、条件等构成了推进细胞周期的 5在各时相交叉处控制决定细胞下一步的增殖分化趋向的检查机制为A. 调节亚基B催化亚基C CDKD cyclinE增殖细胞核抗原（ PCNA）6CDK发挥作用是作为7Cyclin 发挥作用是作为8分为 G1期、 S期和 G2/M 期细胞三大类的是9CDI 抑制10不与 CDK结合的细胞周期相关蛋白是A 泛素B P53蛋白C 增殖细胞核抗原（ PCNA）D CDKECyclin11分子浓度在正常细胞周期各阶段稳定的是12分子浓度在细胞周期各阶段呈周期性波动的是13可作为 S 期标志物之一是14可降解 CDK的是15抑癌基因产物是A. 磷酸激酶BDNA复制检查

6、点CDNA损伤检查点DCDKE纺锤体组装检查点16在 G1/S 交界处检查的是17负责检查 DNA复制进度的是18检查有功能的纺锤体形成的是有多种，不是一种，包括诱导D是唯一答案吗？)cip1P21cip1 )19细胞周期检查点的效应器是 20可作为检查点传感器的是A 细胞周期的驱动力改变B 增殖抑制信号C增殖信号D肿瘤ECDK活性增高21大多数肽类生长因子属于22转化生长因子 ( TGF-)属于 (TGF- 对某些细胞有增殖促进作用) 23 cyclin 、CDK和 CDI表达过高或过低属于 24对细胞周期调控异常研究最为深入的疾病是 25肿瘤细胞恶性增殖主要是细胞内A 染色体易位B cyc

7、lin DC Bcl-1D 基因扩增E染色体倒位 26生长因子感受器是27 cyclin D l 又称为28 cyclin D 过量表达的主要机制是29人甲状旁腺肿瘤发生 inv(11)(p15:q13) 是30在 B 细胞淋巴瘤 Bcl-1 断裂点发生 t(11:14)(q13:q32) 是A CDK4B P21cip1C CDID P53EP27kip131介导 TGF- 增殖抑制的靶蛋白可能是32属于肿瘤抑制基因表达产物的是33 P53下游靶分子是34在人类肿瘤中突变发生很高的基因是( 35被认为是致死性基因突变的是A 凋亡B 高 IgM 血症C Li-Fraumeni 综合征D家族性红

8、细胞增多症E bax 基因36 P53过度表达可直接激活37 P53过度表达可诱导38遗传一個突变的 p53 基因可导致39 EPO受体羧基端特定部位的基因突变可导致40 CD40配体缺乏导致A. 细胞质决定子B细胞“决定”C管家基因D确定细胞表型 E为维持细胞生存所必需 41某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力称为 42干细胞所特有的细胞质组分称为 43编码核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶的基因是 44管家基因 45组织专一基因A 多向分化B 趋异性分化C去分化或反分化D低分化E差别基因表达 46不同种类细胞的基因选择活动的现象称为 47肿瘤细胞表现为形态

9、上的幼稚性是 48肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型是 49髓母细胞瘤分化出肌细胞成分是 50瘤细胞分化程度和分化方向的差异性是A再分化B胚胎性基因重现表达C转录因子 AP1 D特异性基因表达受到抑制E细胞周期调控 51肝癌细胞不合成白蛋白是因为 52结肠癌表达癌胚抗原是因为 53 jun 蛋白和 fos 蛋白的二聚体是 54在一些物质的作用下，恶性肿瘤细胞可以向正常细胞演变分化称为 55对细胞增殖、分化和凋亡进行调节的过程称为X 型题 1细胞周期素依赖性激酶抑制因子（ CDI）包括A Ink4B TGF-C泛素DKip2Cyclin D 是A 生长因子感受器BBcl-1C原癌基因产物

10、D肿瘤抑制基因产物 3肿瘤细胞周期调控异常的机制有A cyclin D 过表达B检查点功能障碍CCDI 表达不足DCDI 突变 4细胞分化的机制是A细胞核不受细胞质影响B“决定”先于分化C细胞间相互作用D细胞质决定子决定细胞基因的差别表达 5恶性肿瘤细胞异常分化的机制有A细胞的增殖和分化脱偶联B癌基因和抑癌基因的协同失衡 C基因表达时空上失调 D过度增强的正信号癌基因表达产物6肿瘤细胞的诱导分化是指 A诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达 B分化诱导剂处理后肿瘤细胞分布于 G0和 G1期的比例明显增加C能诱发瘤细胞凋亡D诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展，甚至成为终末分化的细胞二、名词解释

11、1. cell cycle2 cell proliferation disorder3.cell cycle checkpoint4.cyclin5.cyclin dependent kinase6.cyclin dependent kinase inhibitor7.CDK-activating kinase8.cell differentiation disorder9.inducing differentiation10.dedifferentiation11.stem cell12.differential gene express13.house keeping genes14.ti

12、ssue-specific genes15.divergent differentiation三、填空题1G0 期细胞在遭遇损伤或应激等刺激后可返回细胞周期， 进行细胞增殖， 称为2周期性细胞不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞，始终处于动态平衡中，这种 更新称为 。3永远脱离细胞周期丧失分裂能力的细胞，称为 。4机体是由 、 和 三类活细胞构成的总体。5哺乳动物细胞 cyclin 分为三大类，即 期、 期和 期细胞 cyclin 。6CDK是一组 蛋白激酶，含 亚基。7经泛素介导的 水解是一个普遍的生化过程，需多项酶促反应参与完成。8泛素有两条不同的蛋白水解途径： 途径和 途径9抑癌基因产物

13、 P53和 pRb 蛋白均作用于 期，阻止 期转化。10细胞周期检查点分为三种： ； 和 。11增殖信号如大多数肽类生长因子等可促使 期细胞进入细胞周期。抑制信号如转化生长因子 使细胞阻滞于 期。12TGF- 下调 和 等的表达，同时还诱导一些 产生13细胞周期的调控异常主要表现在二方面： 和14肿瘤的发生与 cyclin 主要是 和 过量表达有关。15肿瘤细胞 CDK过度表达主要见于 和 。16 CDI基因是 基因。17家族性红细胞增多症患者其 不能发挥抑制作用，使受体刺激后持续传递增殖信号，导致大量的红细胞的增生。18X-连锁 -球蛋白缺乏症又称为 病，其免疫球蛋白缺乏的机制是 的基因突变

14、造成 B 细胞前体增殖分化受抑所致。19机体有二种方式产生新的分化细胞：通过 和 产生。20细胞分化的基本特点是： 、 、 和 。21细胞分化的机制有： ； 和 。22细胞分化的调控涉及： 、 、 和 。23畸胎瘤是 发育的细胞分化调控异常的结果。24恶性肿瘤细胞的异常分化特点有 : ； 和 。 25分化诱导剂促使肿瘤细胞分化的关键是 或 。4.问答题1细胞周期有何特点？2. 细胞周期是如何进行自身调控的？3 叙述肿瘤细胞周期调控异常的发生机制。4试述细胞分化的调控。5.试述恶性肿瘤细胞异常分化的机制。 6为什么肿瘤可以用诱导分化的方法治疗？【参考答案】一、选择题 A型题1C2B3D4B5 D

15、 6 C7 D8D9. B10 A11A12D13D14. A 15. AB型题1E2 B3A4 D5 C6 B 7 A8D9C10 E11D12 E13C14A15 B16 C 17 B18 E19D20 A21C22 B23A24D25 E26 B 27C28 D29E30 A31A32 C33B34D35 E36 E 37A38 C39D40 B41B42 A43C44E45 D46 E 47 D 48C49 B 50A51D52 B53C54A55 EX型题1.AD 2.ABC 3.ABCD 4.BCD 5.ABCD 6.ABCD二、名词解释1. 细胞周期：或称细胞增殖周期，是指增殖细

16、胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所 经历的时期和顺序变化，分为四个连续阶段，即 G1期、 S期、 G2期和 M期。2. 细胞增殖异常： 是指细胞分裂和再生过程和状态的不正常， 其实质是细胞周期的调控 异常。3细胞周期检查点：是细胞内一套保证细胞周期中 DNA复制和染色体分配质量的检查机制，为一类负反馈调节机制。4. 周期素：是一组结构类似蛋白质，统称为 cyclin 家族，能结合并调节 CDK。5.周期素依赖性激酶 （CDK）：是一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶， 含催化亚基，需要 cyclin 提供调节亚基才有活性，故通常以 cyclin/CDK 复合物形式出现。6.周期素依赖性激酶抑制因子 （

17、CDI）：是 CDK的抑制物， 参与细胞周期检查点机制， CDI 分子量较小，哺乳类细胞的 CDI主要包括 Ink4 和 Kip 等。7CDK活化激酶（ CAK）：通过磷酸化 CDK分子中活化部位的氨基酸残基来参与调控 CDK的活性。8. 细胞分化异常：是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的 的过程和状态不正常，其实质是细胞发生基因差别表达异常。9诱导分化：在一些物质的作用下，恶性肿瘤细胞可以向正常细胞演变分化，甚至完 全转变为正常细胞的现象。10.去分化：亦称反分化，指组织细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型的过程。11.干细胞：是一类增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞

18、，具有定向分化的潜能，存在 于各种组织的特定部位上。人体干细胞分为：全能干细胞、多能干细胞和定向干细胞三 类。12.差别基因表达：不同种类细胞的基因选择活动的现象称为差别基因表达。 13管家基因：编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋白的基因，为维持细胞 生存所必需，在各类细胞都处于活动状态，如核糖体蛋白，线粒体蛋白，糖酵解酶编码 的基因。14. 组织专一基因：编码细胞特异性蛋白的基因，如专一选择性表达红细胞血红蛋白、 皮肤角蛋白，这类基因表达对细胞生存并无直接影响，但对细胞分化（细胞表型确定） 起重要作用。15. 趋异性分化：指肿瘤细胞多向分化过程中，分化出正常起源组织不会产生的生物成

19、分，如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分，后 者即为趋异性分化。三、填空题1条件性更新2稳态更新3终端分化细胞4周期性细胞， G0 期细胞，终端分化细胞5G1，S，G2/M6丝氨酸 / 苏氨酸，催化亚基7蛋白质8 CDC34，后期促进复合体9 G1 ， G1S10 DNA损伤检查点， DNA复制检查点，纺锤体组装检查点11 G0， G112 Cyclin ， CDK， CDI13细胞周期的驱动力改变 （cyclin 、CDK和 CDI 表达过高或过低 ） ，检查机制障碍14 CyclinD ， CyclinE15 CDK4，CDK616肿瘤抑制17造血细胞磷酸酶

20、18 Bruton ， Bruton 酪氨酸激酶（ Btk） 19已分化细胞的简单倍增，未分化的干细胞 20稳定性，全能性，选择性，细胞分化的条件可逆性 21“决定”先于分化，细胞质在决定细胞差别中的作用，细胞间相互作用 22基因水平调控，转录和转录后水平调控，翻译与翻译后水平调控，细胞外因素调控 23胚胎24低分化，去分化或反分化，趋异性分化 25抑制癌基因表达；提高抑癌基因表达四、问答题1细胞周期的特点：呈单向性：即细胞只能沿 G1SG2M 方向推进而不能逆行；呈阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期；存在

21、检查点：控制各时相交叉处存在着检查点决定细胞下一步的增殖分化趋向；受细胞微环境影 响：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。2.细胞周期的运行是由 Cyclin 和 CDK的结合和解聚驱动。 在细胞周期中， Cyclin 与 CDK 形成复合体，激活 CDK，通过 CDK有序地磷酸化和去磷酸化来调节，推动细胞周期 行进；当 CDI 介入，形成 Cyclin/CDK/CDI 复合体或 Cyclin 减少时， CDK活性受到 抑制，就终止细胞周期行进，这种“开”与“关”似的调控，根据实际需要有序进 行，使细胞周期运行与环境和发育相一致。最后， CDK又受 Rb和 P53、myc 等基因

22、的控制使之与细胞分化和细胞死亡相协调，完成细胞增殖。3肿瘤细胞周期调控异常发生机制有：（ 1 ）细胞周期蛋白的异常： cyclin （主要是 cyclinD 、 E）过量表达。 Cyclin D 是生长因子感受器。 cyclin D l （Bcl-1 ）是原癌基因产物。因基因扩增、染色体倒位、 染色体易位引起 cyclin D l 过表达。（2） CDK的异常：主要见于 CDK4和 CDK6的过度表达。 CDK与 Cyclin 结合形成 Cyclin/CDK 复合体就被激活，活化增殖信号通路。高浓度的 CDK4还可对抗 P15 的作用并能抑制细胞分化的进行。（ 3） CDI表达不足和突变： C

23、DI基因是肿瘤抑制基因， CDI是 CDK的抑制物。肿瘤 细胞呈现 CDI 表达不足或突变。有 InK4 失活和 Kip 含量减少。（4）检查点功能障碍：此时，就不能确保细胞周期精确和有序地进行，会发生细 胞分裂和染色体的忠实性减少， 有丝分裂时染色体分离异常，遗传的不稳定性又导致染 色体数目和 DNA倍数改变。如失去 G2/M 检查点的阻滞作用，引起染色体端粒附近 DNA序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。肿瘤细胞恶性增殖就可持续进行。4细胞分化的调控涉及：（ 1）基因水平调控：细胞分化调控本质上是基因调控。细胞基因在特定时间和空 间选择性表达或被阻遏， 不同种类细胞呈现差别基因表达，使各种

24、分化细胞表型的多样 性。组织专一基因对细胞分化（细胞表型确定）起重要作用。（2）转录和转录后水平调控： 细胞分化的关键是转录调控，细胞外信号调节基因转录激活物决定相关基因是启动还是阻遏；其次是转录加工翻译及其修饰， 前体 mRNA和 mRNA转录后有加工，而产生出不同的 mRNA和蛋白质。（3）翻译与翻译后水平调控：翻译水平调控是指 mRNA选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产物进行不同加工。（4）细胞外因素调控：涉及众多的细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等， 本质是影响核转录因子活性的细胞信号转导的进行 , 最终引起基因表达的改变。还可通 过影响起始因子、延伸因子和核糖体蛋白的磷酸化而在

25、翻译水平上调节基因表达。总之， 细胞分化不仅有细胞核和基因的主导作用， 而且有细胞质和环境因素对分化 的重要调控作用。5. 恶性肿瘤细胞异常分化的机制包括：（1） 细胞的增殖和分化脱偶联：恶性肿瘤细胞出现细胞增殖和分化间偶联失衡倾 向，细胞增殖增强，分化异常如低分化、去分化或反分化、趋异性分化。（2） 基因表达时空上失调： 特异性基因表达受到抑制， 如肝癌细胞不合成白蛋白；胚胎性基因重现表达，如有些肝癌患者血中出现高浓度甲胎蛋白。（3） 癌基因和抑癌基因的协同失衡： 有癌基因数目增多、 活性超常或者抑癌基因缺 失、失活、突变所致。作为细胞增殖分化信号转导系统中信号物质，正信号癌基因产物 （src 、ras 、sis 等）过度增强；负信号抑癌基因（ Rb、P53 等）表达产物减弱，则不 能对抗过度增强的正信号，调节细胞分化和增殖障碍，如视网膜母细胞瘤发生。6应用诱导分化的方法治疗肿瘤是因为：细胞癌变存在细胞分化异常，包括细胞分 化和增殖的脱偶联、基因表达失调、癌基因和抑癌基因的协同失平衡；恢复肿瘤细胞 对增殖和分化的正常调控，肿瘤细胞即可逆转；将肿瘤细胞诱导分化为终末分化的细 胞，并能诱发它们凋亡；可通过调节肿瘤细胞增殖周期提高常规化疗和放疗的疗效。（ 董子明 ）