确认与验证总计划讲解.docx

1、确认与验证总计划讲解 1. 目的：确认与验证总计划，是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。2. 范围：适用于本公司所有确认与验证工作。具体包括：2.1 厂房设施及公用系统的确认与验证。分为四类，分别为：2.1.1 厂房与设施确认；2.1.2 HVAC（空调净化系统）系统验证；2.1.3 纯化水系统验证；2.1.4 压缩空气系统验证。2.2 检验仪器确认（或校验）及检验方法验证。2.3 生产设备确认及主要生产设备验证。2.4 产品

2、生产工艺验证。2.5 主要生产设备清洁验证。3. 责任：验证委员会、验证小组、实施验证人员、验证方案的起草人、审核人及批准人对本计划负责。4. 内容：4.1 方针：确认与验证总计划方针是通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。4.2 术语和定义 4.2.1 验证总计划（VMP）：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证进度计划等内容。4

3、.2.2 确认：有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。4.2.3 验证：有文件证明任何操作规程、生产工艺或系统能达到预期效果的一系列活动。4.2.4验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调系统、制药用水系统、压缩空气系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划以及验证方案。验证计划依据验证总计划制订。4.2.5 验证方案（VP）：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划，包括验证项目、起草人、审核人、批准人、目的、范围、职责、验证合格标准、实施过程、取样计划、偏差和处理以及再验证周期和相关附件。4.2.6 验证报告（VR）：对验证方案及完成验证

4、试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。包括起草、审核、批准、目的、范围、职责、实施情况、各项目验证数据结果、数据分析、偏差分析处理、结论、建议与评价以及再验证周期和各相关记录、附表等。4.2.7 合格证明：常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。4.2.8 在线清洁（CIP）：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。4.2.9 空调净化系统（HVAC）：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。4.2.10 最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可

5、能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。4.2.11 校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物、或可追溯的标准相比在规定的限度内。4.3 简介 4.3.1 公司及其设施简介：厂区占地面积13356m2，总建筑面积7491.5m2。厂区布局合理，设有物流入口和人流入口，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有综合制剂车间、辅助生产车间和办公楼（三、四层为质量控制实验室）。综合制剂车间4730.m2，四周是绿化草坪，环绕物流通道，不会互相妨碍，其中：固体制剂车间1250 m2，前处理提取车间1550 m

6、2，仓库1290m2，辅助设施640m2；车间内人、物流通道分开，不同的生产线按工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，互不妨碍；固体制剂（包括片剂、胶囊剂、颗粒剂）车间为D级洁净区，前处理提取车间为一般生产区，其中灭菌间、浸膏干燥间、粉碎间等为D级洁净区。车间入口处均设有挡鼠板、杀虫灯，能有效防止老鼠及昆虫进入。办公楼1661m2，分四层，一、二层为办公室，面积为931m2，三、四层为中心检验室，面积为730m2。动力站包括锅炉房、机修、配电室，面积1008m2，危险品库（地下）等92.5m2。4.3.2 生产区域简介：公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生产、行政、生

7、活和辅助区已全部分开。对厂区的环境进行了绿化，种植了对环境、空气无污染的树木、花草，基本无露土。生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。4.3.3 厂房设施及公用系统说明：公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。公司主要公用设施、设备如下表：序号设施、设备名称型号数量生产厂家用途01纯化水反渗透装置BX系列1套江苏成城电器有限公司制水02空调净化系统ZK-351台南京五洲制冷博德公司净化03空调净化系统

8、ZK-201台南京五洲制冷博德公司净化04螺杆式空气压缩机HFOG-30A1台上海飞和实业有限公司净化05冷水机组LSBLG290I1台南京建贸制冷设备公司制冷06锅炉DZW4-1.251台四平锅炉厂供汽4.3.4 生产设备简介：按各产品生产工艺要求配备生产设备，设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于生产操作、和维护保养，能够防止差错和减少污染。主要生产设备如下表：序号设备名称型号数量生产厂家用途01振动筛ZDS-31台常熟市中药机械厂净选02洗药机XT-7201台南京飞龙制药机械设备厂洗药03润药机RY1000-11台常熟市中药机械厂润药04转盘式切药机ZQY380-

9、11台常熟市中药机械厂切药05往复式切药机WQY240-11台常熟市中药机械厂切药06隧道烘箱DH-1.2-10A1台南京飞龙制药机械设备厂干燥07中成药灭菌柜DZG-1.81台张家港神农药械有限公司灭菌08高速万能粉碎机SF3201台常熟市中药机械厂粉碎09低温真空干燥箱ZDF-42台南京飞龙制药机械设备厂干燥10粉碎机组FZ-4001台天津市中药机械厂粉碎11双真空提取浓缩DNTH1台温州神华轻工机械有限公提取12球形浓缩罐QN1000-GF1台温州神华轻工机械有限公浓缩13提取罐T-QA1台温州神华轻工机械有限公提取14提取罐6T1台温州神华轻工机械有限公提取15单效浓缩罐SJN-11台

10、温州神华轻工机械有限公浓缩16喷雾干燥器PG-261台武汉制药机械厂干燥17酒精回收塔JH-300L1台温州神华轻工机械有限公回收18拼装式冷库LK（P）-201台南京飞龙制药机械设备厂冷藏19涡轮式粉碎机L-3501黑龙江北方特种机器分厂粉碎20湿法混合制粒机LSH-2501台黑龙江北方特种机器分厂混合21高效沸腾干燥机GFG-1201台黑龙江北方特种机器分厂干燥22多功能混合机HD-8001台黑龙江北方特种机器分厂混合23旋转式压片机ZP-10361台上海天祥健台制药机械公压片24高效包衣机BG-150D1台黑龙江北方特种机器分厂包衣25荸荠式糖衣机BQF-10001台锦州制药机械厂包衣2

11、6颗粒自动包装机DXDK80D1台北京泰德科宇新技术公司包装27自动胶囊充填机NJP-8001台上海天祥健台制药机械公充填28硬胶囊充填机NJP-12001台浙江富昌机械有限公司充填29瓶装线1套30泡罩式包装机DPP2501台上海天祥健台制药机械公铝塑31平板式包装机DPT2501台锦州市医药包装机厂铝塑32喷码机S7系列1台沈阳依码仕喷码33自动捆扎机SK-3A1台辽宁省大石桥捆扎机厂打包4.3.5 检验仪器、设备简介：按照各产品及原辅材料、包装材料的检验需要，配备了满足检验要求的检验仪器。主要检验仪器、设备如下表：序号设备名称型号精度生产厂家数量01硬度测试仪YD-1天津国铭医药设备有限

12、公司1台02智能崩解仪BJ-A天津市光学仪器厂1台03紫外分光光度计752PC上海光谱仪器有限公司1台04三用紫外分析仪ZF-2上海安亭电子仪器厂1台05电导率仪DDS-11C上海宇隆仪器有限公司1台06微量分析天平TG332A0.01mg湘仪天平仪器厂1台07分析天平DT-1000.1mg北京光学仪器厂1台08酸度计PHS-2C上海虹益仪器仪表有限公司1台09旋光仪WZZ-11C上海索光光电技术有限公司1台10水份快速测定仪SH10A上海精密科学仪器有限公司1台11脆碎度测试仪CS-3天津国铭医药设备有限公司1台12高效液相色普仪LC-10UV大连江申分离科学技术公司1台13紫外分光光度计5

13、3WB上海光学仪器厂1台14尘埃粒子计数器 CLJ-01D吴江华宇净化设备有限公司1台15薄层扫描仪KH-3000上海科哲生化科技有限公司1台4.3.6 生产工艺简介4.3.6.1 产品清单序号产品名称执行标准有效期贮存条件包装01前列回春胶囊部标36个月密封24粒/盒、30粒/盒、45粒/盒、48粒/盒、60粒/盒02维肝福泰片部标36个月/24个月密闭防潮25片/瓶、48片/盒、36片/盒03蛇莲胶囊局颁24个月密闭防潮48粒/盒04人参茎叶皂苷片局颁24个月密封48片/盒05护肝片中国药典36个月密封100片/盒06刺五加片中国药典36个月密封72片/盒07板蓝根颗粒中国药典36个月密封

14、10袋/ 盒、20袋/大袋、30袋/大袋4.3.6.2 生产工艺：4.3.6.2.1 前列回春胶囊：处方十九味，鹿茸粉碎成细粉；蜈蚣、穿山甲、地龙、茯苓、黄芪粉碎成粗粉；其余虎杖等13味加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14-1.16,加入蜈蚣等五味粗粉，混匀，80以下干燥，粉碎成细粉，再与鹿茸细粉配研、混匀、过筛，分装成1000粒，即得。4.3.6.2.2 维肝福泰片：取人参茎叶皂苷18g、五味子浸膏34g、树舌多糖70g、乌鸡浸膏34g，混合均匀，干燥，粉碎，制粒，压制成1000片，包糖衣，即得。其中：树舌多糖提取方法：取树舌10kg粉碎成粗

15、粉，加水煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至滤液浓缩至约5kg，加95%乙醇使乙醇含量达75%，静置得沉淀，用95%乙醇洗涤，滤干，干燥得棕黑色粗多糖180g3%。 五味子醇浸膏提取方法：取五味子5kg粉碎（核仁需粉碎）成粗粉，用95%已醇回流提取2次，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏约2kg3%。 乌鸡浸膏制法：取乌鸡10kg（去毛、爪、内脏），加水煎煮3次，每次4小时，滤过，浓缩成浸膏约2kg3%。4.3.6.2.3 蛇莲胶囊：处方十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白花蛇舌草、丹参二味加8倍量80%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤

16、过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50）的稠膏。鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等9味药合并（其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入）加10、10、8倍量水煎煮3次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50）的稠膏,与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀,制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。4.3.6.2.4 人参茎叶皂苷片：取处方人参茎叶皂苷粉，加淀粉，制粒，干燥，加硬脂酸镁，压制成1000片，包糖衣

17、，即得。4.3.6.2.5 护肝片：处方六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清夜，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清夜，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第2次小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清夜，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉、上述细粉和适量的辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得4.3.6.2.6 刺五加片：取刺五加浸膏150g，加辅

18、料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。4.3.6.2.7 板蓝根颗粒：取板蓝根1400g ，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50），加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。4.4 依据的法律法规4.4.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）中华人民共和国卫生部令第79号。4.4.2 药品GMP指南国家食品药品监督管理局认证管理中心编写。4.4.3 中国药典（2010年版）二部对检验方法验证的指南。4.5 确认与验证组织机构

19、及职责4.5.1 确认与验证委员会：4.5.1.1 公司成立确认与验证委员会，确认与验证委员会的成员主要由公司生产部、质量管理部、设备工程部、物料部、中心检验室、生产车间等部门构成。4.5.1.2 确认与验证委员会设主任一名，副主任二名，并设质量管理部为专职验证职能机构，负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 4.5.1.3 验证组织机构图： 确认与验证委员会质量管理部检验方法验证小组生产工艺验证小组设备清洁验证小组设备、仪器确认与验证小组厂房设施、公用系统确认与验证小组4.5.2 确认与验证组织机构组成部门及职责： 4.5.2.1 验证委员会组成：序号部门职务姓名验证委员会职

20、务01办公室生产厂长孙克新主任02办公室质量经理朱琳香副主任03质量管理部部长金宏刚副主任04办公室设备工程厂长蔡善富成员05生产部部长孙坚锋成员06设备工程部部长于守山成员07质量控制实验室主任李贞成员08生产车间主任王春丽成员09物料部部长赵永祥成员4.5.2.2 验证委员会职责： 4.5.2.2.1 负责公司验证的总体策划与协调管理；4.5.2.2.2 负责验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。4.5.2.3 验证委员会主任职责： 4.5.2.3.1 负责验证总计划编制。4.5.2.3.2 负责验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。4.5.2.4 验证委

21、员会副主任职责：4.5.2.4.1 负责验证总计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。4.5.2.4.2 负责日常验证组织与管理工作。4.5.2.5 验证委员职责：4.5.2.5.1 执行验证总计划、年度验证计划和阶段性验证计划，组织并参与各项验证工作的实施，协调验证过程；4.5.2.5.2 参与起草、审核、评估和批准有关部分的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。4.5.2.6 验证专职管理机构质量管理部职责：4.5.2.6.1 有关验证管理及操作规程的制订及修订；4.5.2.6.2 变更计划的审核；4.5.2.6.3 参与验证总计划、年度验证计划编制，参与验证方案的制订

22、与审核和监督实施；4.5.2.6.4 验证报告的审核；4.5.2.6.5 日常验证活动组织及协调；4.5.2.6.6 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；4.5.2.6.7 验证文件的管理工作。4.5.3 确认与验证小组组成及职责：4.5.3.1 验证小组组成：4.5.3.1.1 各确认与验证小组设组长一名、由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量管理、质量控制、生产、物料、车间等部门）组成一个确认与验证小组。 4.5.3.1.2 每一个确认与验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。4.5.3.1.3 确认与验证小组成

23、员如下表：序号确认与验证小组名称组长成员成员成员成员01厂房设施公用系统确认与验证小组蔡善富于守山金宏刚钱永民02仪器、设备确认与验证小组蔡善富于守山牟宗华李贞马振海03生产工艺验证小组孙坚锋王春丽金宏刚张永霞刘淑琴04设备清洁孙坚锋王春丽牟宗华张永霞刘淑琴05检验方法李贞金宏刚白杨赵晨如 4.5.3.2 确认与验证小组职责：负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。4.5.3.3 确认与验证小组组长职责:4.5.3.3.1 根据公司验证计划安排，对本组验证范围内整个验证负责。4.5.3.3.2 负责验证立项提出，组织验证小组人员起草验证

24、方案，并按方案要求实施验证。4.5.3.3.3 各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告。4.5.3.4 验证小组成员职责:4.5.3.4.1 在组长的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审。4.5.3.4.2 负责职责范围内验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。4.6 支持性文件序号文件名称文件编号01确认与验证管理规程QY-SMP-001-0002确认与验证总计划QY-SMP-002-00 03文件编制管理规程WJ-SMP-001-00 04文件分类编号及编写格式管理规程WJ-SMP-002-0005员工培训考核管理规程JR-SMP-003-0006厂房

25、设计、施工和验收管理规程CS-SMP-001-00 07洁净生产区厂房标准CS-TES/002-00 08设备、仪器安装、调试、校准管理规程 SB-SMP-005-0009计量器具管理规程SB-SMP-018-0010计量器具校验管理规程SB-SMP-021-0011洁净区环境卫生管理规程SC-SMP-038-0012验证组织和验证方案管理规程 QY-SMP-003-0013产量和物料平衡检查管理规程SC-SMP-022-0014洁净区环境监测管理规程ZL-SMP-QA-034-00 15偏差处理管理规程ZL-SMP-QA-017-00 16含量测定误差限度管理规程ZL-SMP-QC-014-

26、00 17取样管理规程ZL-SMP-QC-009-004.7 验证分类及适用条件：按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。4.7.1 前验证:4.7.1.1 前验证定义：是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。4.7.1.2 前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，要有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。4.7

27、.1.3 适用条件：4.7.1.3.1 一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。4.7.1.3.2 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应进行前验证。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。4.7.2 同步验证：4.7.2.1 同步验证定义：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。4.7.2.2 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，在此既可

28、获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。4.7.2.3 适用条件：4.7.2.3.1 已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；4.7.2.3.2 检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；4.7.2.3.3 对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。4.7.2.3.4 由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；4.7.3 回顾性验证：4.7.3.1 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。4.7.3.2 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。