核辐射产生的体伤害从生物学角度分析.docx

1、核辐射产生的体伤害从生物学角度分析一、电离辐射对生物大分子作用的大体原理生物分子损伤是一切辐射生物效应的物质的基础。而生物分子损伤与自由基生成紧密相关。自由基（freeradical）是指一些独立存在的、带有一个或多个不成对电子的原子、分子、基团或离子。自由基是最大特性是化学不稳固性和高反映性，寿命很短，OH（氢氧自由基）的平均寿命为10-910-8s，生物分子自由基也多在10-610-4s之间。1生物分子自由基的生成：有两种方式：（1）直接作用：电离辐射直接引发靶分子电离和激发而发生物理化学转变，生成生物分子自由基，如：T为电离辐射作用的靶分子，T+和T*为电离产生的正离子自由基和激发形成的

2、激发态分子。正离子自由基分解生成生物分子、中性自由基T和离子；激发态分子解成两个自由基T和H。（2）间接作用：电离辐射作用于生物分子的周围介质（主如果水）生成水射解自由基，这些自由基再与生物分子发生物理化学转变生成生物分子自由基，称次级自由基。水辐射分解见图3-1。图31水辐射分解生成自由基简图水辐射分解生成的自由基与生物分子作用：2生物分子损伤与修复：生物分子自由基生成后迅速起化学反映，两个自由基不配对电子彼此配对，或是不配对电子转移给另一个分子，造成份子化学键的转变，引发生物分子破坏。自由基反映能不断地生成新自由基，继续与原反映物起反映，形成连锁反映，使生物分子损伤的数量不断扩大，直到出现

3、歧化反映（dismutation），生成两个稳固分子。被损伤的生物分子，能够通过各类方式进行修复。在自由基反映阶段（10-5s内）若介质中存在能供氢的分子，如含巯基化合物（谷胱甘肽G-SH等），则生物分子自由基可被修复，称化学修复。在有O2情形下，生物分子自由基被氧化成超氧自由基而难以修复。这可用以解释氧能增强辐射效应的原理。二、电离辐射对DNA的作用DNA是细胞增殖、遗传的物质基础，是引发细胞生化、生理改变的关键性物质。DNA是电离辐射作用的靶分子，在细胞辐射损伤中起重要作用。（一）DNA分子损伤1碱基转变（DNAbasechange）：有下列几种：（1）碱基环破坏；（2）碱基脱落丢失；（3

4、）碱基替代，即嘌呤碱被另一嘌呤碱替代，或嘌呤碱被嘧啶碱替代；（4）形成嘧啶二聚体等。4种碱基的辐射敏感性依次为TCAG。2DNA链断裂（DNAmolecularbreakage）：是辐射损伤的主要形式。磷酸二酯键断裂，脱氧核糖分子破坏，碱基破坏或脱落等都能够引发核苷酸链断裂。双链中一条链断裂称单链断裂，两条链在同一处或相邻外断裂称双链断裂（doublestrandbreaks）。双链断裂常并发氢键断裂。双链断裂难以修复，是细胞死亡的重要原因。3DNA交联（DNAcross-linkage）：DNA分子受损伤后，在碱基之间或碱基与蛋白质之间形成了共价键，而发生DNA-DNA交联和DNA-蛋白质交

5、联。嘧啶二聚体即是一种链内交联，还可发生链间交联。图3-2是DNA分子各类损伤的示用意。图3-2电离辐射对DNA分子的损伤（二）DNA合成抑制DNA合成抑制是一个超级敏感的辐射生物效应指标，受照射即可观察到抑制现象。小鼠受线全身照射3小时后，3H-TdR掺入脾脏DNA的量即明显下降，下降程度与照射剂量成正比。照射后DNA合成抑制与合成DNA所需的4种脱氧核苷酸形成障碍、酶活力受抑制、DNA模板损伤、启动和调控DNA合成的复制子减少，和能量供给障碍等都有关。（三）DNA分解增强在DNA合成抑制的同时，分解代谢明显增强。原因可能是辐射破坏了溶酶体和细胞核的膜结构，DNase释放直接与DNA接触，增

6、加了DNA的降解。在必然剂量范围内，降解的程度决定于照射剂量。照射后DNA代谢产物尿中排出量明显增多。三、电离辐射对蛋白质和酶的作用（一）分子破坏蛋白质和酶分子在照射后可发生分子结构的破坏，包括肽键电离、肽键断裂、巯基氧化、二硫键还原、旁侧羟基被氧化等，从而致使质蛋白质发子功能的改变。（二）对合成的影响辐射对蛋白质生物合成的影响比较复杂，有的被激活，有的被抑制，有的呈双相交化，即先抑制而后增强。在血清蛋白方面，照射后血清白蛋白和球蛋白含量下降，而和球蛋白含量升高。虽然血清蛋白质成份有升有降，但蛋白质净合成是下降的。（三）分解代谢增强照射后蛋白质分解代谢增强是超级显著的，主如果许多蛋白质水解酶活

7、力增加。如照射后由于溶酶体被破坏，组织蛋白酶释放，活力明显增加，促使细胞内和细胞外蛋白质分解增强。同时，照射后机体摄取食物减少，加重了蛋白质分解代谢，释出大量游离氨基酸。一部份生糖氨基酸通过糖异生作用转化为葡萄糖，一部份代谢为尿素或其它非蛋白氮，整个机体处于负氮平衡状态。尿中氨基酸及其代谢产物如牛磺酸、肌酸、尿素等排出量增多。一、细胞的辐射敏感性机体各类细胞对辐射的敏感性不一致。Bergonie和Tribondeau提出细胞的辐射敏感性同细胞的分化的程度成反比，同细胞的增殖能力成正比。Casaret按辐射敏感性由高到低，将人类和哺乳动物细胞分为4类（表3-1）。从整体上说，不断生长、增殖、自我

8、更新的细胞群对辐射敏感，稳固状态的割裂后细胞对辐射有高度抗力。而多能性结缔组织，包括血管内皮细胞，血窦壁细胞，成纤维细胞和各类间胚叶细胞也较敏感，介于表3-1的、类之间。表3-1哺乳类细胞辐射敏感性分类细胞类型特性举例辐射敏感性增殖的割裂间期细胞（vegetativeintermitosiscells）受控割裂分化程度最低造血干细胞肠隐窝细胞表皮生长细胞高分化的割裂间期细胞（differentiatingintermitosiscells）受控割裂割裂中不断分化幼稚血细胞结缔组织细胞（Conectivetissuecells）可逆性割裂后细胞（revertingpostmitoticcells

9、）无受控割裂可变分化肝细胞稳固性割裂后细胞（fixedpostmitoticcells）不割裂高度分化神经细胞肌肉细胞低二、细胞周期的转变辐射可延长的细胞周期，但不同阶段的辐射敏感性不同（图3-3）。处于M期的细胞受照很敏感，可引发细胞即刻死亡或染色体畸变（断裂、粘连、碎片等）；可不立刻影响割裂进程，而使下一周期推延，或在下一次割裂时子代细胞夭折。C1期的初期对辐射不敏感，后期则较为敏感，RNA、蛋白质和酶合成抑制，延迟进入S期。S前期亦较为敏感，直接阻止DNA合成，而在S期的后期敏感性降低，是则于现在已完成DNA合成，即便DNA受损亦可修复之故。G2期是对辐射极敏感的阶段，割裂所需特异蛋白质

10、和RNA合成障碍，因此细胞在G2期停留下来，称“G2阻断”（G2block），是照射后即刻发生细胞割裂延迟主要原因。图3-3细胞周期各阶段的辐射敏感性三、染色体畸变细胞在割裂进程中染色体的数量和结构发生转变称为染色体畸变（chromosomeaberration）。畸变能够自然发生，称自发畸变(spontaneousaberration)。许多物理、化学因素和病毒感染可使畸变率增高。电离辐射是畸变诱发因素，其原因是电离粒子穿透染色体或其周围时，使染色体分子电离发生化学转变而断裂。（一）染色体数量转变照射时染色体发生粘着，在细胞割裂时可能产生染色体不分离现象，致使两个子细胞中染色体不是平均分派，

11、生成非整倍体（aneuploid）细胞。（二）染色体结构转变1染色体型畸变：当染色体在复制之前受照射（即细胞处于G1期或S期初期受照射），染色体发生畸变以后再进行复制，称染色体型畸变。断片、着丝粒环、双着丝粒体、彼此易位、倒位及缺失等畸变属于这一类（图3-4）。图3-4某些染色体畸变形成示用意（1）断片，（2）双着丝点（3）环2染色单体型畸变：当染色体复制以后受照射（即细胞处于S期后期或G2期受照射），在一个染色单体臂上发生断裂或裂隙，称为染色单体型畸变（chromatidaberration）。单体断片、单体互换等属这一类。电离辐射诱发的畸变以染色体型畸变成主，尤以断片，环和双着丝粒体等畸变

12、，在反映辐射效应的程度方面更成心义。四、细胞死亡（一）细胞死亡类型1间期死亡（intermitoticdeath）：细胞受照射后不经割裂，在几小时内就开始死亡，称间期死亡，又称即刻死亡。体内发生间期死亡的细胞分为二类：一类是不割裂或割裂能力有限的细胞，如淋巴细胞和胸腺细胞，受几百mGy照射后即发生死亡；另一类是不割裂和可逆性割裂的细胞，如成熟神经细胞、肌细胞和肝、肾细胞等，需要照射几十至几百Gy才发生死亡。细胞间期死亡发生率随照射剂量增加而增加，但达到必然峰值后，再增加照射剂量，死亡率也再也不增加。间期死亡的原因是核细胞的破坏，其机理主如果由于DNA分子损伤和核酸、蛋白质水解酶被活化，致使染色

13、质降解，组蛋白外溢，发生细胞核固缩、裂解。照射后膜结构的破坏、细胞能量代谢障碍，也是促成间期死亡的因素。2增殖死亡（reproductivedeath）：细胞受照射后通过1个或几个割裂周期以后，丧失了继续增殖的能力而死亡，称增殖死亡，也称延迟死亡。体内快速割裂的细胞，如骨髓细胞受数Gy射线照射后数小时至数天内即发生增殖死亡。割裂细胞在受到专门大剂量照射后也可发生间期死亡。增殖死亡的机理主如果由于DNA分子损伤后错误修复和染色体畸变等原因致使有丝割裂的障碍。（二）剂量存活曲线剂量存活曲线（dodesurvivalcurve）是反映照射剂量与细胞死亡率之间的关系，分析受照射细胞群体辐射效应的一种模

14、式。在培育皿上培育有增殖能力的哺乳类细胞，观察细胞集落形成率，以每一集落代表1个存活细胞。其集落形成率随照射剂量增加而减少。以集落形成率代表细胞存活率与照射剂量在半对数座标纸上作图即组成剂量存活曲线（图3-5）。图3-5哺乳类细胞典型剂量存活曲线剂量存活曲线的形状有两种，图中A线是简单的指数曲线，生物分子的灭活、原核细胞死亡，或高LET辐射哺乳类细胞，多符合如此的剂量存活曲线。B线是带“肩”的指数曲线，“肩”表示在低剂量区细胞存活率降低缓慢，“肩”的大小反映了细胞对亚致死损伤的耐受力或修复能力。大多数哺乳类细胞受低LET辐射照射符合带“肩”的剂量存活曲线。通常常利用D37、D0、Dq和n等参数

15、来表示剂量存活曲线的特征。D37是指存活曲线上存活率由1降至所需的剂量。D0称平均致死剂量（meanlethaldose），是指存活曲线指数部份，即直线部份存活率每降低至所需的剂量。D0是该直线斜率的倒数。D0的大小反映了细胞的辐射敏感性，哺乳类细胞的D0值多在12Gy之间。（图中e为自然对数的底，等于，1/e）。Dq称拟阈剂量（quasithresholddose），是在剂量存活曲线上存活率为1处划一横坐标的平行线，与B线直线部份延长线相交，其所对应的剂量即为Dq。在A线上Dq0，故D37D0。n称外推值（extrapolationnumber）是剂量存活曲线B的直线部份的延长线与纵座标的交

16、点。Dq和n值都反映曲线“肩”部的大小，在放射生物学和放射医治学中常常利用D0、Dq和n等参数比较各类的细胞辐射敏感性和修复能力。五、细胞损使劲的修复（一）亚致死损伤修复亚致死损伤是指细胞同意辐射能量后所引发的损伤不足以使细胞致死，若是损伤积累起来，就可以够引发细胞死亡。但如果给予足够的时刻，则细胞有可能对这种损伤进行修复，称亚致死损伤修复（sublethaldamagerepair，SLDR）。所以将必然剂量进行分次照射，每次照射中间给予必然距离，细胞的死亡率比同样剂量一次照射明显减少。（二）潜在致死损伤修复潜在致死损伤是指照射后细胞暂未死亡，但如不进行干与，细胞将会发生死亡。假设改变受照射

17、细胞所处状态。例如置于无益于细胞割裂的环境中，则受损伤细胞可取得修复而免于死亡，称潜在致死损伤修复（potentiallylethaldamagerepair，PLDR）。第三节组织器官的辐射效应电离辐射对组织器官的作用是很普遍的，能够影响到全身所有组织系统。但在必然剂量水平上，由于组织细胞的辐射敏感性不同，各器官的反映程度也不一致。一、造血器官造血器官是辐射敏感组织，电离辐射主如果破坏或抑制造血细胞的增殖能力，所以损伤主要发生在有增殖能力的造血干细胞、祖细胞和幼稚血细胞。对成熟血细胞的直接杀伤效应并非十分明显。（一）造血干细胞损伤造血干细胞（hematopoieticstemcell），有很

18、高的辐射敏感性。常以脾结节生成单位（colonyformingunit-spleen，CFU-S）作为造血干细胞的代名词。按照测得的CFU-S的D0值可估算出照射后体内残余造血干细胞的数量。小鼠全身约有2106个造血干细胞，以D0值计，照射2Gy，体内残留的造血干细胞约为10-1，照射4Gy约为10-，照射6Gy则为10-3。一般以为，小鼠体内残留10-3CFU-S时，要恢复到原先的造血水平约需2周。在此期间动物可能死于感染或其它并发症。故把6Gy作为小鼠死亡的临界值。当受到8Gy照射后，则需要输入外源性造血干细胞以重建造血。（二）造血祖细胞损伤了解人的造血细胞损伤只能测定造血干细胞的后代造血

19、祖细胞（hematipoieticprogenitorcell），造血祖细胞是造血干细胞分化为形态上可识别的幼稚血细胞之前的中间阶段。照射后造血细胞随照射剂量增加而成指数下降。按照小鼠实验，CFU-S和CFU-GM的剂量存活曲线有专门好的一致性。故可用骨髓细胞体外培育法来估价其它动物乃致人类造血干细胞的损伤程度。不同种系动物所测得的CFU-GM的D0值不同，人、犬和小鼠CFU-GM（粒单系集落形成单位）的D0值别离为，和。这与它们辐射致死的敏感程度是一致的。（三）对造血调控的影响正常情形下，血细胞生成有赖于造血微环境和体液因子的支持和调控。照射后造血微环境受到明显的损伤。造血微环境（hemao

20、poieticmicroenvironment）由微血管系统、基质细胞和神经成份等组成。微血管系统对辐射比较敏感，照射后血管通透性增加，血流缓慢乃至完全中断，影响物质运输，产生活性代谢产物，加重造血损伤。血管系统的转变与造血细胞退变坏死几乎同步发生，且与照射剂量紧密相关。造血基质细胞是造血微环境的重要的组成成份，它包括纤维细胞、巨噬细胞、网状细胞、脂肪细胞和上皮样细胞。造血基质细胞通过释放体液因子和细胞间短距离调控参与血细胞生成，基质细胞的数量，类型和比例改变，都可影响造血进程。成纤维细胞被以为是基质细胞祖细胞（fibroblastcolonyformingunit，CFU-F），对辐射有较高

21、的敏感性。小鼠CFU-F的D0值为线，小鼠全身照射6Gy以后，股骨内CFU-F当即减少且难以恢复。造血微环境的破坏显然可加重造血损伤，延缓恢复，既无益于内源性干细胞的生长增殖，也无益于外源性造血干细胞的植入和生长。集落刺激因子（colonyformingstimulator，CFS）是调节血细胞增殖分化的一种体液因子。照射后血清CFS含量增加，可能是一种反馈调节。在有完善的造血干细胞和造血微环境下，CFS可增进造血的恢复。目前已将CFS试用于放射损伤的临床医治。二、胃肠道胃肠道也是辐射敏感器官之一，尤以小肠最敏感，胃和结肠次之。辐射对胃肠道的影响是多方面的，最显著的是照后初期恶心呕吐、腹泻，和

22、小肠粘膜上皮的损伤。辐射对胃肠道的运动、吸收、分泌功能也有影响，如胃排空延迟，胃酸分泌减少；初期小肠收缩和张力增高，分泌亢进，肠激酶活力增强，但吸收功能降低。后期运动、分泌功能都降低。（一）初期恶心呕吐和腹泻全身照射或腹部照射都可在照后初期出现恶心呕吐，照射1Gy左右即可发生，持续数小时之久。其出现的快慢、呕吐次数和持续时刻长短，都与照射剂量有关。在较大剂量（45Gy）照射后，初期还可出现腹泻，大于10Gy照射可发生多次或频繁腹泻。可能是继发于小肠运动功能紊乱，也可能是照射后体内释放的某些体液因子如乙酰胆碱、5-羟色胺、组织胺等作用的结果。（二）小肠粘膜上皮损伤小肠粘膜绒毛表面覆盖着完整的上皮

23、细胞，是维持小肠正常分泌吸收和屏障功能的基础。绒毛表面的上皮细胞是一种持续更新的细胞系统，肠上皮干细胞位于隐窝底部，不断增殖分化向绒毛表面移动。小肠上皮干细胞的辐射敏感性很高，D0值约。照射后专门快可见隐窝细胞割裂停止，细胞破坏、减少。其破坏程度与照射剂量有关。照射剂量小者，隐窝细胞数轻度减少，且专门快修复，对绒毛表面细胞影响不大。照射剂量大时，隐窝破坏，隐窝数减少。更大剂量（10Gy）照射时，可使大部以至全数隐窝被破坏，绒毛被覆上皮剥脱，失去屏障功能。三、神经内分泌系统就形态而言，神经细胞对辐射不敏感，需专门大剂量才能引发间期死亡。但就性能改变而言，就可出现转变。在亚致死量或致死量照射后，高

24、级神经活动出现时相性转变，先兴奋而后抑制，最后恢复。各时相时刻长短与剂量有关，较小剂量时，兴奋相较长，或不出现抑制相。剂量较大时，则兴奋相短，较快转入抑制相。植物神经系统也有类似现象，照后初期丘脑下部生物电增强，兴奋性增高，神经分泌核的分泌亦增强。内分泌腺除性腺外，形态上对辐射亦不甚敏感，在致死剂量照射后垂体、肾上腺、甲状腺等功能都出现时相性转变，初期功能增强，分泌增多，随后功能降低。损伤的极期肾上腺功能可再次升高。低剂量率慢性照射时，肾上腺皮质功能常降低，血浆皮质醇含量和尿中17-羟类固醇排出量减少。性腺是辐射敏感器官，睾丸的敏感性高于卵巢。睾丸受照射即可见精子数量减少，照射25Gy可暂时不

25、育，56Gy以上可永久不育。睾丸以精原干细胞最敏感，D0值为；第二为精母细胞，精细胞和成熟精子则有较高的耐受力。低剂量率慢性照射者，常出现性功能障碍。卵巢是没有干细胞、不增殖的衰减细胞群，成年卵巢含有必然数量的不同发育阶段的卵泡。照射破坏部份卵泡可暂时不育，若全数卵10Gy。卵泡被破坏的同时，可引发明显的内分泌失调，出现月经周期紊乱，暂时闭经或永久性停经。四、心血管系统心脏对辐射的敏感性较低，10Gy以下照射所见主要为造血损伤引发的出血和感染。10Gy以上照射可引发心肌的转变，包括心肌纤维肿胀，变性坏死乃至肌纤维断裂等。血管方面以小血管较为敏感，尤其是毛细血管敏感性最高。照射后初期即有毛细血管

26、扩张，短暂的血流加速后，即出现血流缓慢。临床可见皮肤充血、红斑。红斑出现快慢与照射剂量有关，10Gy照射后数小时即可出现，照射1Gy则数往后才出现。可见血管内皮肿胀，空泡形成，基底膜剥离，以后内皮增生突向血管腔，血管壁血浆蛋白浸润，继而胶原沉着，致使管腔狭小乃至堵塞。小血管的这些病变是受损伤器官晚期萎缩，功能降低的原因。由于小血管内皮细胞损伤，血管周围结缔组织中透明质酸解聚增强，加上照射后释放的组织胺，缓激肽和细菌毒素等的作用，小血管的脆性和通透性增加。五、免疫系统（一）非特异性免疫的转变1皮肤粘膜的屏障功能减弱：照射后皮肤粘膜通透性增加，皮肤粘膜分泌酶和酸的抑菌、杀菌能力减弱。2细胞吞噬功能

27、减弱：由于造血损伤，嗜中性粒细胞和单核细胞急剧减少，残余细胞的吞噬功能和消化异物的功能都降低。3非特异性体液因子杀菌活力降低：照射后血清和体液中溶菌酶、备解素和补体系统的含量减少，杀菌效价降低。照射剂量愈大，下降愈甚，恢复愈慢。（二）特异性免疫的转变无论是中枢免疫器官（骨髓、胸腺、类囊器官）或外周免疫器官（淋巴结、脾脏等）都是辐射敏感器官，所以照射后对体液免疫和细胞都有影响。但体液免疫较细胞免疫敏感性高。浆细胞具有很高的辐射抗性，有人以为即便受数十Gy照射，亦不影响其分泌抗体。细胞免疫的辐射敏感性低于体液免疫。文献资料以为机体受到小于LD50/30的射线照射，则细胞免疫转变不大。大于LD50/

28、30照射时，则细胞免疫和体液免疫都同时受抑制。在免疫活性细胞中，B淋巴细胞的辐射敏感性高于T淋巴细胞。人外周血中B细胞的D0值约，T细胞约。在免疫活性细胞中还有一类天然细胞毒性淋巴细胞（NK细胞），对射线不敏感。能杀伤肿瘤细胞的NK细胞线照射的D0值为。（三）某些调节免疫功能的细胞因子的转变小鼠全身照射后，脾脏生成白细胞介素2（IL-2）和干扰素（IFN）的功能受抑，抑制的程度都随照射剂量增加而加深，它们受抑的D0值别离为和。第四节辐射生物学效应分类和影响因素一、辐射生物学效应分类机体受辐射作历时，按照照射剂量、照射方式和效应表现的情形，在实际工作中常将生物效应分类表述。（一）依照射方式分1外

29、照射与内照射（externalandinternalirradiation）：辐射源由体外照射人体称外照射。线、中子、X线等穿透力强的射线，外照射的生物学效应强。放射性物质通过各类途径进入机体，以其辐射能产生生物学效应者称内照射。内照射的作用主要发生在放射性物质通过途径和沉积部位的组织器官，但其效应可波及全身。内照射的效应以射程短、电离强的、射线作用为主。2局部照射和全身照射（localandtotalbodyirradiation）当外照射的射线照射身体某一部位，引发局部细胞的反映者称局部照射。局部照射时身体各部位的辐射敏感性依次为腹部胸部头部四肢。当全身均匀地或非均匀地受到照射而产生全身效

30、应时称全身照射。如照射剂量较小者为小剂量效应，如照射剂量较大者（1Gy）则进展为急性放射病。大面积的胸腹部局部照射也可发生全身效应，乃至急性放射病。按照照射剂量大小和不同敏感组织的反映程度，辐射所致全身损伤分为骨髓型（bonemarrowtype）、肠型(gastro-intestinaltype)和脑型(centralnervoussystemtype)三种类型。（二）依照射剂量率分1急性效应（acuteradiationeffect）：高剂量率照射，短时刻内达到较大剂量，效应迅速表现。2慢性效应(chronicradiationeffect)：低剂量率长期照射，随着照射剂量增加，效应逐渐积累，经历较长时刻表现出来。（三）按效应出现时刻分1初期效应(earlyeffect)：照射后当即或数小时后出现的转变。2远期效应(lateeffect)：亦称远后效应。照射后经历一段时刻距离（一般6个月以上）表现出的转变。（四）按效应表现的个体分1躯体效应(somaticeffect)：受照射个体本身所发生的各类效应。2遗传