第39 内酰胺类抗生素.docx

1、第39 内酰胺类抗生素第三十九章-内酰胺类抗生素【目的要求】1、掌握-内酰胺类抗生素青霉素G的抗菌作用、抗菌机制、应用、主要的不良反应及其防治。2、了解半合成青霉素类、头孢菌素类的作用特点。【教学内容】1、-内酰胺类抗生素分类。抗菌作用机制（作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌和细胞壁的合成）、耐药机制（产生水解酶、与药物结合、改变PBPs、改变菌膜通透性、增强药物外排、缺乏自溶酶）。2、青霉素类（1）窄谱青霉素类：青霉素G来源与化学、体内过程、抗菌作用及其特点、应用、耐药性、不良反应（变态反应过敏性休克）及防治措施。（2）耐酶青霉素类（苯唑西林、双氯西林）、广谱青霉素类（氨苄西林、阿莫西林）、抗铜

2、绿假单胞菌广谱青霉素类（羧苄西林）、抗革兰阴性杆菌青霉素类（美西林）的抗菌特点。3、头孢菌素类抗生素（第一、二、三、四代）的抗菌作用及不良反应的特点。【讲授方法】板书、Powerpoint。定义： 是指其化学结构中具有一个-内酰胺环的一类抗生素。 药物有 1.青霉素类：青霉素 2.头孢菌素类：头孢唑啉 3.其他: (1)非典型的-内酰胺类：头霉素类 (2)-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸 (3)单环-内酰胺类：氨曲南以青霉素为例：* 青霉素类的基本结构为两部分，即主核6-APA和侧链酰基结合而成，在6-APA中含有一个饱和的噻唑环（A）和-内酰胺环（B） * -内酰胺环与抗菌作用有关，此环一经打开，

3、则抗菌活性消失 * 侧链上的R可被一些基团取代，如为苄基，则为青霉素G；如被其他基团取代，则获得一系列半合成青霉素1 分类、抗菌作用机制和耐药机制一、药物分类 （一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为 1. 窄谱：青霉素G、青霉素V 2. 耐药：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3. 广谱：氨苄西林、阿莫西林 4. 广谱且抗铜绿假单胞菌：羧苄西林、哌拉西林 5. 用于G-菌：美西林、匹美西林（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为 1. 第一代：头孢拉定、头孢氨苄 2. 第二代：头孢呋辛、头孢克洛 3. 第三代：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟 4. 第四代：头孢匹罗（三）其他-内酰胺类：碳青霉烯类

4、、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类（四）-内酰胺酶抑制药：克拉维酸二、抗菌作用机制 1. 作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成 青霉素结合蛋白（PBPs）是 -内酰胺类药的作用靶点，存在于细菌胞浆膜上的蛋白，占膜蛋白的1% 据分子大小的不同，PBPs分为： （1）大分子量：具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成 （2）小分子量：具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关* PBPs是细菌细胞壁合成过程中的酶系 * 各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量不同，对-内酰胺类药的敏感性也不同 * 青霉素等与转肽酶结合，抑制了其活性，使粘肽不能交叉联结，从而抑制细菌胞壁的合成 -造成

5、细胞壁缺损，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解 说明：青霉素对细胞壁的干扰主要是抑制细胞壁粘肽合成的最后阶段，抑制转肽酶而阻止粘肽的交叉联结 青霉素分子中的内酰胺部分结构与肽链末端D-丙氨酰丙氨酸相似，当青霉素与转肽酶接触时， 内酰胺环的CO-N链裂开与转肽酶相结合，形成青霉噻唑酰酶，使转肽酶失活，这就阻止了转肽酶与丙氨酰丙氨酸结合，使粘肽的交叉连结无法完成，破坏了细菌细胞壁的合成。2. 激发细菌胞壁自溶酶活性，导致菌体细胞裂解而死亡 * 影响-内酰胺类抗菌作用的因素 1. 药物透过G+菌细胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易 -第一道穿透屏障 2. 对-内酰胺酶的稳定性 -第二道酶水解屏障 3. 对抗菌作

6、用靶位PBPs的亲和性4. 三、耐药机制 1. 产生水解酶 -内酰胺酶是耐内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。从1940年发现至今已达200多种，这是-内酰胺类抗生素不断更新换代的使用过程诱导细菌产生的。 2. 与药物结合 -内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留于胞膜外间隙中，不能进入靶位（PBPs）发挥抗菌作用 3. 改变PBPs 可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与药物结合减少，失去抗菌作用4. 改变菌膜的通透性 细菌细胞壁或外膜的通透性改变，抗生素不能进入菌体 如：敏感革兰阴性菌的耐药是改变跨膜通道蛋白结构性质

7、使结合力降低，以及减少跨膜通道孔蛋白数量来实现5.增加药物外排 在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白 （1）转运子：负责将药物泵出 （2）外膜蛋白：药物泵出的通道 （3）附加蛋白：负责将药物由转运子传递至外膜蛋白 细菌可通过跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平的非特异性、多重性耐药，如大肠埃希菌 6. 缺乏自溶酶 2 青霉素类一、天然青霉素（窄谱） 青霉素G来源 青霉菌培养液中提取 青霉菌培养液中至少含有5种青霉素，其中以青霉素G性质较稳定，作用较强，产量亦高，毒性低，价格低廉，故目前仍是治疗敏感菌所致的各种感染的首选治疗药。优点：杀菌力强，毒性小 缺点：抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、

8、过敏反应多 性质： 1. 是不稳定有机酸，不溶于水，常用其钠、钾盐 2. 干燥粉末较稳定，水溶液极不稳定，易被水、醇、酸、碱、重金属、氧化剂、加热、青霉素酶等因素分解而失效 3. 水溶液如在室温放置24h，抗菌效能丧失大半，且易形成致敏的青霉烯酸 4. 使用注意：临配临用，即时用光【体内过程】 1. 吸收 口服易被胃酸破坏（不耐酸，故不能口服） 肌注吸收快而完全 2. 分布 * 广泛，主要分布于细胞外液（关节腔、淋巴液、肝、肾、肺、中耳）* 房水、脑脊液中含量较低，但炎症时血管扩张，较易进入，可达有效浓度 3. 排泄 90%以原形从肾小管分泌排泄，极快 丙磺舒可竞争，从而提高血浓度，抗菌活性增

9、强 4. 血浆半衰期（t1/2 ）： 0.51h * 1次注射80万单位，有效作用时间维持46h一般急性感染每日肌注2次即可显效 为延长青霉素G的作用时间，可使用长效青霉素制剂（1）普鲁卡因青霉素：溶解度小，起效缓慢，作用较持久， 一次给药有效血药浓度可维持24小时； 若肌内注射其油混悬剂，血中有效浓度可维持更长（2）苄星青霉素（长效西林）：溶解度更小，作用时间更久，一次给药有效血药浓度可维持数周 优点：作用时间持久，给药次数少 缺点：吸收慢，血药浓度不高 -故长效制剂仅用于轻度感染或预防感染【抗菌作用】 抗菌谱窄 1. 球菌 G+ ：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、 敏感金葡菌 G-

10、：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 2. 杆菌G+ ：破伤风、白喉、炭疽、产气荚膜杆菌 G- ：弱或无效 3. 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 4. 放线菌抗菌机制：同前 根据抗菌机制，可解释其作用特点: 1.对G+菌有效， G-菌杆菌敏感性低 * G+菌粘肽成分占细胞壁含量的6595%，且菌体内渗透压高（如金葡菌达2025个大气压），壁破损，大量水分进入菌体内，使细菌迅速死亡 * G-杆菌外面有一层外膜，使青霉素不易透入，且粘肽只占110%，且胞浆渗透压低，有的还能产生青霉素酶破坏青霉素，故青霉素对G-菌杆菌敏感性低 2. 对细菌生长期（繁殖期）有效，对静止期无效 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁，

11、而静止期细菌的细胞壁已经形成，故影响小 3. 哺乳动物和真菌无细胞壁，所以对人毒性小，对真菌无效【临床应用】 对敏感菌所致的各种感染，为首选药物 1. 溶血性链球菌感染：猩红热、咽炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、产褥热（首选）2. 草绿色链球菌感染：心内膜炎-首选 3. 敏感葡萄球菌感染：疖、痈、败血症 4. 肺炎球菌感染： 大叶性肺炎、中耳炎 5. 脑膜炎奈瑟菌感染：流行性脑膜炎（SD+青G 首选） 6. 白喉杆菌、破伤风杆菌感染： 青霉素 +抗毒素7. 螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体病 耐药性 * 一般细菌对青霉素不易产生耐药性，但金葡菌较易产生主要原因： 细菌能产生青霉素酶，使青G的 内酰胺环裂

12、解成青霉噻唑酸而失效* 已经产生的耐药菌株会传播和遗传，因此耐药性已成为临床的主要问题【不良反应】 本品毒性很低，主要为 1. 过敏反应（变态反应） 发生率110%，为各药过敏反应的首位 轻（常见）：荨麻疹、皮疹、药热、局部肿胀等 -停药后可消失 严重：过敏性休克 症状为：呼吸困难、血压下降、昏迷、最后出现惊厥，如不及时抢救，可迅速死亡 过敏性休克多发生在注射过程中或用药后数秒至20分钟，发生率0.4-1/万 ，死亡率0. 1/万 原因： 青霉素抗体（亲细胞性）全抗原青霉烯酸 体内 刺激机体青霉噻唑酸 Pr或多肽（半抗原） 作用于肥大细胞、嗜碱性白细胞 释放组胺、慢反应物质、缓激肽等过敏性休克

13、 过敏性休克与剂量无关，老小无关，但女多于男 过敏性休克的防治措施 （1） 问： 用药前详细询问病人有无青霉素过敏史，有者禁用 （2） 试： 皮试 a.皮试阳性（皮试部位出现红肿且肿块直径1cm或有伪足） -禁用 b.停药3天，中途更换批号-必须做皮试 c. 不在饥饿状态下做皮试 （3）观察：注射后应观察30分钟 （4）抢救： 需备好抢救药品。若一旦发生休克，及时就地抢救 a. 肌注0.1%肾上腺素（Adr） 0.51ml b. 配合糖皮质激素、抗组胺药、人工呼吸、给氧等 （5） 临时配制，当日用完（不宜放置过久）2. 赫氏反应 在治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象-治疗矛盾（全身不适、

14、寒战、发热、咽痛、心跳加快甚至危及生命） 一般发生于开始治疗后的68小时，于1224小时消失 原因：可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热源有关3. 局部刺激 钾盐钠盐 * 可引起局部肿块、疼痛、大量静注钾盐易引起 高血钾症 * 鞘内注射（蛛网膜下腔）剂量10万U，可产生头痛、恶心、呕吐、惊厥、甚至死亡二、半合成青霉素 青霉素G 优点： 对敏感菌杀菌力强 毒性小 价廉易得 缺点： 性质不稳定 不耐酸、不能口服 抗菌谱窄 易被青霉素酶破坏为了解决这些问题，利用化学方法或某些细菌的酰胺酶将天然青霉素裂解，得6-APA，再用化学方法向6-APA加上不同的侧链，获得一系列新青霉

15、素（半合成），它们具有耐酸、耐酶、广谱等优点。（一）耐酶青霉素类 化学结构中通过其空间位置障碍作用保护 内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解 特点：抗菌谱与青G相似 抗菌效力不如青G 与青G有交叉过敏 应用：耐青G的细菌感染 1. 甲氧西林：耐酶、不耐酸 -注射给药 2. 苯唑西林、氯唑西林：耐酶、耐酸 -注射、口服 （二）广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服 杀灭G+ 、 G-菌，疗效与青G相当 不耐酶（对耐药金葡菌无效） 1. 氨苄西林 主要用于伤寒、副伤寒、革兰氏阴性杆菌感染 2. 阿莫西林 （1）作用与氨苄西林相似，口服吸收好 （2）对肺炎双球菌、变形杆菌作用强于氨苄西林 3. 匹氨西林 口服

16、吸收好，在体内水解为氨苄西林而起效（三）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 应用：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染 1. 羧苄西林 （1）口服吸收差，需注射给药 （2）对绿脓、变形杆菌作用较强 （3）与庆大合用有协同作用，但不能放在同一容器中给药 2. 哌拉西林、替卡西林 抗铜绿假单胞菌作用较羧苄西林强 （四）抗G-菌的青霉素类 美西林、匹美西林 （1）对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 （2）对大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌有效，对G+菌作用甚微 （3）用于尿道感染 替莫西林（1） G- 杆菌：对大肠、肺炎、变形有效，对绿脓杆菌无效 G- 球菌：对淋球菌、脑膜炎球菌亦敏感 G+ 球菌：不敏感（2）主要用于敏感G

17、- 菌所致的尿路和软组织感染 3 头孢菌素类 头孢菌素类是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。 特点： 1. 广谱、耐酶、耐酸（对G+，G-及抗药金葡萄有效） 2. 杀菌作用强、毒性小、过敏反应少（与青G有部分交叉过敏） 3. 抗菌机制与青G 相似一、第一代头孢菌素 -头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄 特点 1. 对G+菌（包括耐药金葡菌）作用强于第二、三 代头孢，对G-菌作用差 2. 对青霉素酶稳定 但仍可为许多G-菌的产生的-内酰胺酶所破坏 3. 对肾脏有一定毒性（可见肾小管坏死） 4. 可用于耐药金葡萄菌感染

18、及一些敏感G+菌、 G-菌的感染5. 二、第二代头孢菌素 -头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛特点 1. 对G+菌作用与第一代相似或略差，对多数G-菌作用明显增强 2. 部分对厌氧菌作用强，对绿脓杆菌无效 3. 对青霉素酶稳定，对肾毒性较第一代低 4. 主用于大肠杆菌等敏感菌引起的肺炎、肠道感染、尿路感染三、第三代头孢菌素-头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 特点 1. 对G+ 菌有效，但不及第一、二代 2. 对G- 菌（包括肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌）作用较强 3. 半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，对肾基本无毒性，对酶稳定 4. 主要用于尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎 头孢他定为目前临床抗绿

19、脓杆菌作用最强的药物四、第四代头孢菌素-头孢匹罗、头孢利定 特点 1. 对G+、G-菌均有高效 2. 对-内酰胺酶高度稳定 3. 用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染 4 其他-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类 -亚胺培南（亚胺硫霉素）1. 抗菌谱广、耐酶且稳定2. 2. 不耐酸、不能口服，作静滴给药 3. 用于G+、G-的需氧和厌氧菌所致尿路、皮肤软组织、呼吸道、妇科感染及败血症，骨髓炎，腹腔感染等 4. 大剂量可致肾损害，个别可引发癫痫发作二、头霉素类 -头孢西丁（常用） 1. 抗菌谱广，对G- 菌作用强，对厌氧菌有良效 2. 用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染三、氧头孢烯类

20、 -拉氧头孢 1. 抗菌谱广，抗G+、G-及厌氧菌作用强，维持时间长 2. 用于敏感菌所致尿路，呼吸道，妇科，胆道感染及脑膜炎，败血症等四、单环-内酰胺类抗生素 - 氨曲南 1. 人工合成品，对G-有强大的抗菌作用 2. 耐酶，低毒，与青霉素无交叉过敏性 3. 用于青霉素类过敏者 4. 常用于大肠杆菌、沙门氏菌、克氏杆菌和绿脓杆菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗5 -内酰胺酶抑制剂一、克拉维酸1抗菌谱广，毒性低 2. 主要与-内酰胺类抗生素合用于金葡萄，表皮葡萄球菌及肠球菌所致感染，以增强抗菌作用二、舒巴坦 1. 半合成-内酰胺酶抑制剂，抗菌作用略强于克拉维酸 2. 与-内

21、酰胺类抗生素合用可明显产生抗菌协同作用三、他唑巴坦 1. 是舒巴坦的衍生物，作用强于克拉维酸、舒巴坦 2.与哌拉西林组成复方用于大肠杆菌、肺炎杆菌所致腹腔感染，下呼吸道感染，软组织感染和菌血症回顾与概括1 分类、抗菌作用机制和耐药机制一、药物分类 （一）青霉素类 1. 窄谱：青霉素G、青霉素V 2. 耐药：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3. 广谱：氨苄西林、阿莫西林 4. 广谱且抗铜绿假单胞菌：羧苄西林、哌拉西林 5. 用于G-菌：美西林、匹美西林（二）头孢菌素类 1. 第一代：头孢拉定、头孢氨苄 2. 第二代：头孢呋辛、头孢克洛 3. 第三代：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟 4. 第四代：头孢

22、匹罗（三）其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类（四）-内酰胺酶抑制药：克拉维酸二、抗菌作用机制 1. 作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成 2. 激发细菌胞壁自溶酶活性，导致菌体细胞裂解而死亡三、耐药机制 1. 产生水解酶 2. 与药物结合 3. 改变PBPs 4. 改变菌膜的通透性 5.增加药物外排 6. 缺乏自溶酶 2 青霉素类一、天然青霉素（窄谱） 青霉素G 【抗菌作用】 抗菌谱窄 1. 球菌 G+ ：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、 敏感金葡菌 G- ：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 2. 杆菌G+ ：破伤风、白喉、炭疽、产气荚膜杆菌 G- ：弱或无效

23、 3. 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 4. 放线菌 根据抗菌机制，可解释其作用特点: 1.对G+菌有效， G-菌杆菌敏感性低 2. 对细菌生长期（繁殖期）有效，对静止期无效 3. 哺乳动物和真菌无细胞壁，所以对人毒性小，对真菌无效【临床应用】 对敏感菌所致的各种感染，为首选药物 1. 溶血性链球菌感染：猩红热、咽炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、产褥热（首选）2. 草绿色链球菌感染：心内膜炎-首选 3. 敏感葡萄球菌感染：疖、痈、败血症 4. 肺炎球菌感染： 大叶性肺炎、中耳炎 5. 脑膜炎奈瑟菌感染：流行性脑膜炎（SD+青G 首选） 6. 白喉杆菌、破伤风杆菌感染： 青霉素 +抗毒素7. 螺旋体

24、感染：梅毒、钩端螺旋体病 【不良反应】 1. 过敏反应（变态反应） 严重：过敏性休克 过敏性休克的防治措施 （1） 问： 用药前详细询问病人有无青霉素过敏史，有者禁用 （2） 试： 皮试 a.皮试阳性（皮试部位出现红肿且肿块直径1cm或有伪足） -禁用 b.停药3天，中途更换批号-必须做皮试 c. 不在饥饿状态下做皮试 （3）观察：注射后应观察30分钟 （4）抢救： 需备好抢救药品。若一旦发生休克，及时就地抢救 a. 肌注0.1%肾上腺素（Adr） 0.51ml b. 配合糖皮质激素、抗组胺药、人工呼吸、给氧等 （5） 临时配制，当日用完（不宜放置过久）2. 赫氏反应 3. 局部刺激 二、半合

25、成青霉素 （一）耐酶青霉素类 应用：耐青G的细菌感染 1. 甲氧西林：耐酶、不耐酸 -注射给药 2. 苯唑西林、氯唑西林：耐酶、耐酸 -注射、口服（二）广谱青霉素类 1. 氨苄西林 主要用于伤寒、副伤寒、革兰氏阴性杆菌感染 2. 阿莫西林 （1）作用与氨苄西林相似，口服吸收好 （2）对肺炎双球菌、变形杆菌作用强于氨苄西林 （三）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 应用：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染 羧苄西林 （1）口服吸收差，需注射给药 （2）对绿脓、变形杆菌作用较强 （3）与庆大合用有协同作用，但不能放在同一容器中给药 （四）抗G-菌的青霉素类 美西林、匹美西林 （1）对G-菌产生的-内酰胺酶稳定

26、 （2）对大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌有效，对G+菌作用甚微 （3）用于尿道感染 3 头孢菌素类 一、第一代头孢菌素 -头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄 1. 对G+菌（包括耐药金葡菌）作用强于第二、三 代头孢，对G-菌作用差 2. 对青霉素酶稳定 3. 对肾脏有一定毒性（可见肾小管坏死） 4. 可用于耐药金葡萄菌感染及一些敏感G+菌、 G-菌的感染6. 二、第二代头孢菌素 -头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛 1. 对G+菌作用与第一代相似或略差，对多数G-菌作用明显增强 2. 部分对厌氧菌作用强，对绿脓杆菌无效 3. 对青霉素酶稳定，对肾毒性较第一代低 4. 主用于大肠杆菌等敏感菌引起的肺炎、肠道感染

27、、尿路感染三、第三代头孢菌素-头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 1. 对G+ 菌有效，但不及第一、二代 2. 对G- 菌（包括肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌）作用较强 3. 半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，对肾基本无毒性，对酶稳定 4. 主要用于尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎 头孢他定为目前临床抗绿脓杆菌作用最强的药物四、第四代头孢菌素-头孢匹罗、头孢利定 1. 对G+、G-菌均有高效 2. 对-内酰胺酶高度稳定 3. 用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染作业内容 1. 青霉素类、头孢菌素类药的抗菌机制。 2. 青霉素的抗菌作用谱。 3. 青霉素主要的不良反应及防治措施。 4. 抗伤寒和副伤寒杆菌、抗绿脓杆菌的常用药。 涉及的教材页码采用杨宝峰主编药理学（第6版）：P393-P407。