规划方案说明.docx

1、规划方案说明规划设计方案1.项目概述1.1项目名称及建设单位 项目名称：安徽省高端医药原料产业基地（服务平台）项目 建设单位：安徽悦康凯悦制药有限公司企业性质：有限责任公司 法人代表：于峰1.2企业概况悦康药业集团有限公司于1988年创立，2001年北京市经济技术开发区投资建厂，目前，公司已在京投资了四期医药产业项目，并在全国建立了以安徽大宗医药原料基地为支撑的北京、上海、广州、重庆四大医药制剂产业基地。成为中国制药工业百强（2012年第40名），研发十强企业；中关村“十百千”工程百亿元培育企业，北京G20规模企业；连续多年入选开发区纳税50强企业。2011年通过欧盟cGMP认证，成为中国制药

2、工业国际化先导企业。目前，公司生产剂型囊括小水针、冻干粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、膏剂、凝胶剂等，产品覆盖抗生素类、消化类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌素类、降糖类等多个治疗领域。其中，核心产品头孢粉针类和消化类微丸缓控释制剂产销量连续多年稳居全国前列，粉针剂头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠和奥美拉唑肠溶胶囊等单产品销量居全国第一。悦康产品不仅畅销全国，而且已有70多个品规的药品远销俄罗斯、东南亚、非洲和拉美等50多个国家和地区，以优良品质和合理价位赢得了海内外贸易商和代理商的一致好评。近年来，多次被美国福布斯杂志评为年度 “中国潜力企业”。现投资

3、项目安徽凯悦制药有限公司系一家专业从事医药原料药、化工中间体及其它特殊化学品的开发、生产和销售为一体的高新技术企业。公司具有一批丰富工作经验的制药专业人士、生产管理专家和市场运营人员组合而成。公司检测设备先进、质量管理严格，产公司注重人才的引进和培养，具有丰富的科研生产经验，产品质量达到国际领先水平。本公司将以“质量为本、诚信立业、创新求存”为信条，着力构建企业文化，塑造企业良好形象,积极挺进高新技术领域,引进了先进的管理理念，不断进行管理体系创新，促使公司拥有大批专业技术人才和先进的生产设备,实现公司发展新的跨越,致力开拓国际市场，扩大海外贸易。本项目由安徽悦康凯悦制药有限公司负责申报实施，

4、公司拥有多年中西药生产经验，具备一定的专业技术优势和生产管理经验，同时公司具有一批丰富工作经验的制药专业人士、生产管理专家和市场运营人员，具有丰富的科研生产经验，重大项目的策划和实施能力。企业总资产雄厚，银行信用等级AAA级。本项目预算投资10亿元，占企业现有资产比例和研发投入比例较小；本项目建设用地为新征地，位于太和县经济技术开发区，交通条件优越；本项目将新建水、电、汽等公用系统，以满足本项目的生产需要。同时还将新建办公生活区，形成一套完整的系统。安徽悦康凯悦制药有限公司依托企业技术中心，长期与科研单位及大专院校的密切合作，积极致力于科研成果的转化和国外先进技术国产化，技术力量雄厚。既有自主

5、开发的新产品，又有积极引进和吸收大专院校和科研院所开发的高新技术产品，在高新技术产品实现工业化生产方面积累了一定的经验，这些都为本项目的顺利实施创造了良好的条件。1.3 工程概况本项目为安徽悦康凯悦制药有限公司现目前，悦康药业集团自主开发品种达百余个，在研项目130多个，其中，一类新药报产1个、研发中7个，三类强仿药物70余项。包括抗生素类、胃肠类、抗肿瘤类、免疫调节类、心脑血管类、抗乙肝类、抗病毒类、抗菌类、降糖类等多个治疗领域，为集团下属药厂的后续品种作了充足的储备。一期工程主要新建头孢无菌类原料药中试车间、头孢非无菌类中试车间、普通类原料药中试车间、肿瘤类原料药中试车间、制剂中试车间、综

6、合实验楼及相关配套设施，二、三期工程主要建设生产线、头孢非无菌类生产线、普通类原料药生产线、肿瘤类原料药生产线、激素类原料药生产线、制剂生产线。该项目计划用地约420亩。项目总投资约10亿元，规划建设高端医药原料产业基地和制剂生产，在解决企业发展自身需求的同时，解决安徽省医药原料药的需求问题。建立检测中心、符合国内外GMP要求的中试车间和生产车间。预期建成后直接经济效益35亿元，但衍生的行业效益将达到百亿甚至千亿元。生产基地建设计划用3年左右时间建成，即自2014年1月-2017年1月为建设周期，建筑总面积约30万平方米。（1）公司战略1、第一阶段2014-2015年建设中试车间、抗肿瘤生产线

7、、化验室及辅助设施； 建设面积约80000平方米；2、第二阶段2015-2016年建设13个车间，每个车间为三层框架结构，建筑面积约90000平米。主要用于建设头孢地尼、头孢唑兰、盐酸头孢甲肟、比阿培南、多尼培南、奥美沙坦脂、福多斯坦、米力农等13个品种。3、第三阶段2016-2017年建设18个车间，每个车间为三层框架结构，建筑面积约110000平米。主要用于建设氟氧头孢、拉氧头孢钠、盐酸头孢替安、头孢替坦二钠、美洛培南、厄他培南、富马酸卢帕他定等25个品种。（2）产品方案与生产规模安徽悦康凯悦制药有限公司不断致力于中西药新产品研发，注重企业的持续发展。自主研发的头孢类和普通类西药合成方法，

8、生产工艺简单、收率高，产品质量稳定。拟定的产品生产规模是在广泛市场调研基础上确定的。安徽悦康凯悦制药有限公司原料药生产技术先进，企业自身技术优势强，生产所需的原辅料易得。通过建设生产车间及配套设施，企业有能力实现确定的生产规模，并可进一步降低产品成本，提高产品质量，市场前景将十分广阔。随着企业该产品新剂型的不断推出，满足市场对各个品种要求，将对该产品的市场开发有积极的推动作用。因此只要做好新产品宣传、销售工作，确定的生产规模待项目实施后能够做到供需平衡，生产规模是合适的。产品质量符合国家药典标准或美国药典标准，根据工艺要求建立企业标准。表1.1建设规模序号产品名称技术规格包装规格产量/a备注1

9、盐酸特比萘芬国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目2盐酸芦氟沙星国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目3加替沙星国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目4氯沙坦钾国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目5阿戈美拉汀国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目6环丝氨酸国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目7达沙替尼国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目8硫酸氢氯吡格雷国药准字5kg/桶、10kg/桶10t一期项目9头孢地尼国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药10替比陪南国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药11氟氧头孢国药准字5k

10、g/桶、10kg/桶20t头孢类药12拉氧头孢钠国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药13头孢地尼酸国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药14头孢拉宗国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药15头孢唑兰国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药16盐酸头孢甲肟国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药17盐酸头孢替安国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药18头孢替坦二钠国药准字5kg/桶、10kg/桶20t头孢类药19替莫西林国药准字2t头孢类药20多尼培南国药准字5kg/桶、10kg/桶20t21奥美沙坦酯国药准字5kg/桶、10kg/桶10t22福多司

11、坦国药准字5kg/桶、10kg/桶10t23硝呋太尔国药准字5kg/桶、10kg/桶10t24阿德福韦酯国药准字2t抗乙肝药物25米铂国药准字2t抗肿瘤药26富马酸卢帕他定国药准字5kg/桶、10kg/桶10t27阿托伐他汀钙国药准字5kg/桶、10kg/桶10t28左旋泮托拉唑钠国药准字5kg/桶、10kg/桶10t29比阿培南国药准字5kg/桶、10kg/桶20t30伊潘立酮国药准字5kg/桶、10kg/桶10t31阿加曲班国药准字2t注射剂32盐酸纳美芬国药准字2t注射剂33米力农国药准字2t注射剂34马来酸挂哌齐特国药准字2t注射剂35替加环素国药准字2t注射剂36罗库溴铵国药准字2t

12、注射剂总计408t（2）建设条件本项目建设用地为新征地，位于太和县经济技术开发区，紧邻集团现有安徽生物制药有限公司厂区，交通运输非常便捷；本项目的污水处理将充分利用安徽生物制药有限公司的污水处理设施，其它的办公、质检、仓储、等配套设施将综合考虑，统一部署建设，形成一套完整的系统；项目所需原辅料、包材等就近购买，供应有保障；厂址自然条件、地理位置、交通运输和当地施工协作条件对本项目建设都是有利的。（3）环境评价本项目建设用地位于太和县经济技术开发区；厂区周围环境较好，不会对厂区造成污染，本项目通过加强三废治理，注重防火、防爆、防腐、防噪声等措施，不会对厂区周围造成污染。（4）投资估算和经济效益本

13、项目总投资100033.7万元，铺底流动资金10745.7万元，资金全部由企业自筹。待项目建成投产后，预计年均营业收入439545万元，年均利润总额48188.8万元，企业将获得较好的经济效益。2.设计依据、设计原则及设计范围2.1设计依据2.1.1安徽悦康凯悦制药有限公司与合肥上华工程设计有限公司签定的设计协议书。2.1.2安徽省太和县经济技术开发区规划用地地形图。2.1.3安徽悦康凯悦制药有限公司提供的其它有关资料。2.2设计原则严格按照国家相关的标准、规范要求进行设计，同时安徽省太和县经济技术开发区的有关规定进行设计。项目建设在环保、消防、劳动安全与工业卫生等方面参照其它开发区的例行规定

14、进行设计。2.3设计范围本项目是新建项目，对安徽悦康凯悦制药有限公司在安徽省太和县经济技术开发区的新征土地进行全区性统筹设计。安徽悦康凯悦制药有限公司的新征土地区域位于安徽省太和县经济技术开发区，漯阜铁路的北面，工业大道的南面。征地面积约420亩。本项目主要设计专业包括：总图、给排水、电气、土建、消防、暖通、工艺、设备等。3 工艺技术方案3.1、工艺规划原则根据医药GMP生产要求，符合国际标准的现代化工业洁净厂房，体现先进性、实用性，选择自动化的生产组织方式。工艺设计和安排要满足规模化生产的要求又要体现国内同行一流，实现经济批量作必要的能力储备。以确保产品的内在质量为目标，以制药关键工序为重点

15、，选用国际一流的生产工艺及设备。工艺布局要考虑最佳工艺方案，保证工艺布局设计科学合理。3.2、工艺过程分析选择主要高端药物抗乙肝药物(阿德福韦酯)、抗肿瘤药米铂、头孢类药品(头孢地尼)和青霉素类抗生素替莫西林进行工艺过程分析3.2.1抗乙肝药物(阿德福韦酯) 乙睛 N-甲基吡咯烷酮三甲基溴硅烷 三乙胺 新戊酸氯甲酯乙酸异丙酯乙酸异丙酯 四氢呋喃图3-1 抗乙肝药物(阿德福韦酯)生产工艺流程 生产过程及条件（1）脱酯反应：PMEA的制备在反应釜中，加入 9-2-(O,O-二乙基膦酰甲氧)乙基腺嘌呤（乙酯物），乙腈，机械搅拌，加热回流(T内约为70)，滴加三甲基溴硅烷，回流反应至TLC检测无乙酯物

16、(约2小时)，蒸去溶剂，加水使残留物刚好溶解，用1030%的NaOH溶液调至中性，析出大量固体，过滤，干燥，得白色固体。中间体控制方法： TLC：Rf=0.2处单点（异丙醇：氨水：水7:1:2）（2）酯化反应：阿德福韦酯粗品的制备反应釜中，加入PMEA（2）、 N-甲基吡咯烷酮、新戊酸氯甲酯和三乙胺，浴温5060(注：该步反应过程中温度的控制不得高于60,否则将有杂质（单酯）产生。)，机械搅拌48小时，加入乙酸异丙酯，搅拌1小时，过滤，滤液用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，水浴60-70减压蒸去溶剂，搅拌下加入无水乙醚，搅拌412小时，析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末。中

17、间体控制方法：同申报质量标准中有关物质检查方法。（3）精制、转晶取阿德福韦酯粗品，加乙酸异丙酯使溶解，滤液用盐水洗，分取有机层，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，48-50减压浓缩至干，加二氯甲烷使溶解，搅拌下加入无水乙醚，搅拌使析出白色固体，过滤，用适量无水乙醚洗涤，干燥，得白色粉末状固体。加入四氢呋喃中溶解，得无色澄清溶液，于552真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至室温，固化为白色固体，研磨，602真空干燥8小时，粉碎得类白色粉末状固体即阿德福韦酯成品。（4）包装、入库1）包装前应检查清场是否合格。2）内包装材料应符合药用要求，不得对药品产生不良影响。3）待包装半成品须经全检合格。4）用电子

18、秤称量，每袋1kg，精确到1g，装入双层塑料袋中，把袋口系牢。5）将装入药粉的塑料袋装入纸桶，放进装箱单和合格证，用铅封口。6）将印好批号、生产日期的标签规整的贴于纸桶上，把成品放暂存间暂存。7）包装结束后要按清场标准操作规程严格清场，并填写批包装记录。8）仓库管理员根据暂存单，填写请验单，交中心化验室，中心化验室指定专人取样，供检测、留样。9）车间统计员根据中心化验室的成品检验报告书和入库单，到仓库换回成品暂存单，办理成品入库。3.2.2抗肿瘤药米铂图3-2 抗肿瘤药米铂生产工艺流程图3-2 抗肿瘤药米铂生产工艺流程 抗肿瘤药米铂生产过程及条件（1）生产过程1）顺式-二氯(1R,2R)-1,

19、2-环己二胺合铂() 四氯铂酸钾和(1R,2R)-1,2-环己二胺溶于水中，室温搅拌反应，过滤得到顺式-二氯(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()固体。2）顺式-二硝基(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()将上述所得固体溶于水中，加入含有硝酸银的水溶液，避光搅拌。过滤，向滤液中加入碘化钾，搅拌1，加入活性炭脱色，搅拌后过滤，该顺式-二硝基(1R,2R)-1,2-环己二胺合铂()水溶液不用进行进一步处理，直接留作下步米铂合成的原料。3）抗肿瘤药米铂的合成向上述所得滤液中加入肉豆蔻酸，搅拌，过滤得米铂粗品，粗品用热水重结晶得米铂纯品。（2）生产条件1）第一步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。

20、2）第二步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。3）粗品的制备生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。4）米铂纯品的制备生产洁净区的洁净度要求：B级洁净区。3.2.3头孢类药品(头孢地尼)图3-3 头孢类药品(头孢地尼)生产工艺流程 头孢类药品（头孢地尼）生产过程及条件（1）GVNE生产工艺描述1）室温下，投入二氯甲烷，纯化水，搅拌10分钟。2）室温下，依次投入GCLE，碘化钠，三苯基磷，搅拌升温至28计时，2830保温90110分钟。3）90分钟开始取样，检测合格后降温至20。4）20依次投入丙酮，37%甲醛，料液自然升温至约23。5）控制温度在2226，快速搅拌下滴加NaOH纯化水溶液，用时约2

21、0分钟滴完。6）2226下保温反应1小时开始取样。7）检测合格后，加入纯化水，浓盐酸。8）2226搅拌5分钟，静置10分钟分层。9）水相中加入二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟分层。水相取样。10）合并有机相，24减压蒸馏至净重。11）升温至2830，快速搅拌下加入甲醇，2835慢速搅拌养晶90分钟。12）在32下减压蒸馏至净重。13）在2532下，快速搅拌加入纯化水，用时约10分钟。搅拌20分钟。14）料液降温至26，26保温慢搅1小时，母液取样。15）离心，甩干。用甲醇纯化水的混合液分两次洗涤。16）甩干，卸料。4045烘干，6小时取样。水分合格后卸料分装。（2）中间控制指标及方法1）取

22、样0.5ml，50ml乙腈溶解，用水定容至100ml。GCLE0.5%。2）滴完碱后，pH约在10.5左右。3）取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。膦盐0.5%。4）加完盐酸后pH约在2.1左右。5）水相取样1ml，用纯化水定容至100ml。GVNE0.5g/l。6）母液取样1ml，50ml乙腈溶解，纯化水定容至100ml。GVNE1g/l。7）水分0.5%。（3）AVNA生产工艺描述1）4850干燥洁净的反应罐中依次投入苯酚，GVNE，体系自动降温。2）4546保温搅拌10小时，取样检测。3）检测合格后，依次加入丁酯，纯化水。4）在2930下，加入碳酸氢钠纯化水溶液，用时1

23、0分钟，取样检测pH值。5）2930下，保温慢速搅拌1小时，静置分层。6）有机相中加入碳酸氢钠氯化钠纯化水溶液搅拌10分钟，静置30分钟分层。7）合并5、6步水相，加入丁酯搅拌15分钟，静置30分钟分层。水相取样检测。8）水相中加入活性炭，脱色20分钟，过滤。用水洗涤活性炭。9）合并滤液，升温至2832。10）2832下，加入酶，滴加碳酸钠纯化水溶液，用时约1小时。11）加完后，2832搅拌约1小时，取样检测。12）检测合格后，过滤酶，用纯化水洗涤酶，合并滤液。13）室温下，用18%硫酸调节pH值，待大量析晶后，养晶20分钟。14）继续用18%硫酸调节pH值至4.0，用时约4060分钟。15）

24、pH调到后搅拌半小时，取样检测。16）待母液合格后离心，先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤，甩干。17）4045烘干3小时取样。待水分合格后卸料分装。（4）中间控制指标及方法1）取样0.5ml，用50ml乙腈溶解，再用纯化水定容至200ml。GVNE0.5%。2）加完碳酸氢钠溶液后，pH值应在6.97.1之间。3）取1ml，用纯化水定容至100ml。苯酚0.5%。4）加完碳酸钠溶液后，pH值约在7.8左右。5）静置取1ml，用纯化水定容至100ml。KWIX0.5%。6）此时pH值约在6.0左右，上升较快。7）取母液1ml，用纯化水定容至100ml。AVNA0.5g/l。8）水分0.5%。3.2.4

25、青霉素类抗生素替莫西林图3-4 青霉素类抗生素替莫西林生产工艺流程 青霉素类抗生素替莫西林生产过程及条件（1）生产过程1）（2S,5R,6S）-6-3-(对硝基苄氧基)-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰氨基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体一）室温下，将替卡西林钠和蒸馏水依次加入反应瓶中，搅拌使溶解为无色透明溶液后，依次将乙酸乙酯、对硝基溴苄和少量四丁基溴化铵加入反应瓶中，升温 ，剧烈搅拌反应，分出有机层，用蒸馏水洗涤 ，洗毕，减压浓缩得到白色固体。2）（2S,5R,6S）-6-3-(对硝基苄氧基)-3-氧代-2-噻吩-3-基丙酰氨基

26、-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸对硝基苄酯（中间体二）室温下将上步化合物加入反应瓶中，搅拌下用混合溶剂四氢呋喃-二甲基甲酰胺 （1：3）溶解后，降温，继续搅拌; 将预冷的甲醇锂/甲醇溶液缓缓加入反应瓶中，搅拌，然后将次氯酸叔丁酯快速加入反应瓶中并快速搅拌 ,加毕降温搅拌反应，依次加入冰醋酸和连二亚硫酸钠，搅拌 然后将反应液倒入冰水中析出白色固体，滤出固体，用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷将固体溶解，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得类白色固体。3）（2S,5R,6S）-6-（2-羧基-2-噻吩-3-基乙酰）氨基-6-甲氧基-3，3-二甲基-7-氧

27、代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-羧酸二钠盐（替莫西林）室温下，将上步化合物加入反应瓶中，搅拌下溶于无水甲醇中，然后加入Pd/C，通入氢气搅拌反应，反应完毕滤去Pd/C，减压蒸去除去大部分甲醇后，加入异丙醚析出固体，将固体滤出后溶于醋酸甲酯/DMF的混合溶剂中，加入异辛酸钠析出沉淀，滤出后干燥得替莫西林二钠盐。（2）青霉素类抗生素药物（替莫西林）的生产条件1）第一步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。2）第二步生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。3）粗品的制备生产洁净区的洁净度要求：一般生产区。4）纯品的制备生产洁净区的洁净度要求：B级洁净区。3、制药车间卫生环境制药项目对车间

28、的生产洁净度要求较高，需符合国家医药GMP卫生要求，按规划要求将生产区域分为：一般生产区、D级洁净区、C级洁净区、B级洁净区和A级洁净区。涉及药品生产的关键工序均要求达到洁净度B级和洁净度A级的标准要求。制药车间严格规范生产场地的人流、物流、空气流、垃圾流及水流平面布置，并制造了相关的消毒、个人卫生、劳动保护的设施及记录方法。发放相应的劳保用品和安装相应的电气，机械保护装置及消防设施。常用配备专职的清洁工定时清洁门窗以及公共通道。3.3、生产设备规划3.3.1 设备选用原则 选择最优的制药工艺装备，即选择技术上先进、经济上合理、工艺上适用最优设备。该项目生产所需工艺设备要达到先进性和适用性的统

29、一，也就要综合考量多方面的因素如：生产工艺、控制技术、设备技术、操作技术、管理科学等。3.3.2 设备选型主要设备有搪瓷反应釜、高速离心机、双锥干燥器、粉碎机、板框过滤器、发酵罐、贮罐、压力蒸汽灭菌柜、高效滤器、热风循环烘箱等。生产设备投资约2亿元，研发及实验室仪器设备投资约5000万元，合计设备投资约2.5亿元。3.4动力消耗定额表3.2-1 项目动力消耗情况一览表序号名称规格单位年使用量备注1新鲜水m3/a418342电kW.h7563480装机容量5000kw3天燃气m3/h12620934 总平面规划设计4.1概述4.1.1地理位置安徽悦康凯悦制药有限公司选定的生产基地，位于安徽省太和经济开发区。具体详见安徽悦康凯悦制药有限公司项目规划区现状图。太和县位于安徽省西北部，隶属于阜阳市，地处黄淮平原腹地，位于阜阳、亳州两市之间。太和县辖31个乡镇，1个省级经济开发区，国土面积1822平方公里，耕地172万亩，总人口171.2万。是全国书画艺术之乡、全国民间文化艺术之乡、全国粮食生产先进县、全国绿化模范县、全国著名医药集散中心、全国最大的发制品原料、桔梗生产加工基地。本项目拟建于安徽省太和经济开发区。安徽太和经济开发区是经省政府批准设立的省级开发区，成立于1987年7月，原是经中共中央农村政策研究室与安徽省委、省政府正式批准的农村综合改革试验