骨肉瘤化疗方案优质参考.docx

1、骨肉瘤化疗方案优质参考骨肉瘤 AP方案-21天为一周期 骨肉瘤 25MG/M2 IV 第1-3天 顺铂 100MG/M2 IV（静滴24小时） 第2天 MAID方案-21天重复-骨髓抑制严重要加用G-CSF 美司那 1500MG/M2 CIV 第1-4天 阿霉素 20MG/M2 CIV 第1-3天 异环磷酰胺 2500MG/M2 CIV 第1-3天 氮烯咪胺 300MG/M2 CIV 第1-3天 HDMAP方案 甲氨喋呤 8G/M2 CIV6H 第1天 阿霉素 60MG/M2 CIV8H 第9天 顺铂 120MG/M2 CIV96H 第7-9天 28天重复一次-手术后辅助HDMAP方案 甲氨喋

2、呤 8G/M2 CIV（6H） 第21天 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 顺铂 120MG/M2 IV 第27天 术后如果瘤坏死组织大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，小于90%则下述化疗 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 异环磷酰胺 2G/M2 IV（1.5H） 第21-25天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（6H） 第42天 顺铂 120MG/M2 IV 第48天 足叶乙甙 120MG/M2 IV 第48天-50天 术后坏死小于90%，上述方案，每9周重复*3 IEM方案-复发及预后不良的骨肉瘤 异环磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小时持续）

3、 第1-3天 美思达 2.5G/M2 CIV（24小时持续） 第1-3天 足叶乙甙 150MG/M2 IV （4小时点滴） 第1-3天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（24小时持续） 第10-14天 醛氢叶酸 5-15MG PO MTX给药后6小时开始Q6H IE方案-对阿霉素/环磷酰胺耐药的肉瘤-28天重复 异环磷酰胺 2G/M2 CIV 第1-5天 美思达 2G/M2 CIV 第1-5天 足叶乙甙 120MG/M2 IV 第1-3天骨肉瘤化疗方案 以下方案为骨肉瘤的常用化疗方案，但不局限于骨肉瘤的化疗！在临床中根据骨与软组织肿瘤对化疗的敏感性可用于多种恶性肿瘤，如Ewings sarcoma

4、，PNET，MFH等A = 阿霉素 60mg/m2 (分两天给药)P = 顺铂 100mg/m2 可用卡铂400-600mg/m2M = 甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）I = IFO 2g/m2 (连续五天)具体方案如下：阿霉素化疗方案1、 10%葡萄糖 500ml iv DRIP50%葡萄糖 60ml iv DRIP辅酶A 100U iv DRIPATP 40mg iv DRIP2、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP肌苷 200mg iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIP枢复宁 8mg

5、 小壶3、 5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP阿霉素 60mg/m2(分两天给药) 小壶4、 5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP顺铂化疗方案记出入量3天（每天尿量需 2800ml）第一天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 10mg 小壶枢复宁 8mg 小壶2、 20%甘露醇 125ml 静点快滴3、 5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP顺铂 100mg/m2 iv DRIP4、 20%甘露醇 125ml 静点快滴5、 灭吐灵 10mg im冬眠灵 25mg im6、

6、5%葡萄糖 500ml iv DRIP肝泰乐 200mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP速尿 20mg 小壶7、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP8、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP第二天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20m

7、g 小壶地塞米松 5mg 小壶枢丹 8mg 小壶3、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 复方氨基酸 250ml iv DRIP 第三天：1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20mg 小壶 3、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 复方氨基酸 250ml iv DRIP 甲氨喋呤化

8、疗方案第一天：（水化碱化）1、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 2、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP长期医嘱：（从第一天起，共四天）1、 小苏打 1g tid Po别嘌呤醇 200mg tid Po2、 记出入量，测尿PH、尿比重3、 甲酰四氢叶酸钙 915mg Q6h im（从MTX滴完后68小时起）第二天：1、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 5mg 小壶枢复宁 8mg 小壶2、 5%NAH

9、CO3 200ml iv DRIP3、 5%葡萄糖氯化钠 250ml iv DRIP长春新碱 2mg 小壶生理盐水 10ml 小壶4、 5%葡萄糖 500ml iv DRIP甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2 iv DRIP（避光，46小时滴完）（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）5、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP6、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP7、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP 第三天：（水化碱化）1、 5%葡萄糖 1000ml iv DRIPVi

10、t B6 100mg iv DRIP2、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 3、 5%NAHCO3 200ml iv DRIP异环磷酰胺化疗方案 1、 5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP枢复宁 8mg 小壶(给IFO前15分钟)地塞米松 5mg 小壶(给IFO前15分钟)IFO 2g/m2(连续五天) iv DRIP2、 10%葡萄糖 1000ml iv DRIP3、 5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIPVit C 2g iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、 美斯钠 400600mg 小壶（每天第0、4

11、、8小时） 骨肉瘤的化疗历史和现状骨肉瘤恶性程度高，截肢等破坏性手术后，生存机会从未超过20%的事实1，促使了众多的学者寻找有效的抗骨肉瘤药物，试图通过化疗以期改善骨肉瘤患者的预后。1961年Evans2报道17例期骨肉瘤(Enneking骨肉瘤分期系统)患者使用丝裂霉素C后，其中4例获得了反应；1963年Sullivan3报道左旋苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效；随后相继有关于环磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)等烷化剂治疗骨肉瘤的零星报道，但总体情况是烷化剂治疗骨肉瘤的疗效是不稳定和缺乏临床使用价值的。Friedman和Carter4复习文献后得出的结论是烷化剂对骨肉瘤的有效率

12、在15%左右。1972年Cortes等5报道阿霉素(Adriamycin,ADM)治疗13例期骨肉瘤，其中4例获得了较好的反应；1972年Jaffe等6受Djerassi用大剂量氨甲喋呤和四氢叶酸解救(High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,MTX+CFR)方案治疗进展性白血病和肺癌的启发，使用HDMTX+CFR治疗10例期骨肉瘤病例，其中4例获得了明显反应。随后1974年Rosen等7报道使用HDMTX+CFR和ADM的序贯疗法治疗13例期骨肉瘤，7例取得了明显效果。基于HDMTX+CFR和ADM对骨肉瘤的确切疗效和骨肉

13、瘤截肢术后80%以上患者均会出现肺转移的事实，Rosen等8和Jaffe等9相继将这些药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规的辅助治疗，从而明显改善了骨肉瘤患者的预后，谱写了骨肉瘤治疗的新篇章。2辅助化疗Rosen等7在应用HDMTX+CFR治疗期骨肉瘤实践中发现，用药后转移灶水肿减轻，疼痛缓解，异常升高的碱性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase,SAP)也下降至正常范围。但是在临床观察中注意到部分病例下降至正常的SAP会在给药后23周内反跳，且单纯使用HDMTX+CFR可出现耐药现象，缺乏进一步取得疗效的证据。根据这一临床现象，Rosen等将HDMTX+CFR和ADM联合应

14、用治疗骨肉瘤，每月2次，分别给予MTX或ADM，先后共治疗15例期骨肉瘤患者，结果将期骨肉瘤的平均生存期从对照组的3个月延长至15个月。又因骨肉瘤的转移和复发多发生在术后910个月，总疗程需1年左右，若按此方案计算，ADM的总量会超过900mg/m2，对心脏产生不可逆的损害，因而在MTX和ADM间各插入1次CY，以减少ADM的用量，具体方法是：(1)VCR 1.5mg/m2，MTX 200mg/kg。(2)CY 4060mg/kg。(3)ADM 45mg/m2。3者交替使用，间隔2周，持续1年，这就是最早的骨肉瘤化疗方案，RosenT4方案1。随后相继有若干骨肉瘤辅助化疗方案应用的报道10。随

15、着临床研究的深入，发现顺铂(Cisplatinum,CDP)，足叶已甙(Etoposide,VP16)，异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)以及博来霉素(Bleomycin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)和放线菌素-D(Dactiomycin)BCD等。单独应用对骨肉瘤的有效率达到26%80%，联合应用则更有效11。因此一系列的多药联合应用方案相应而生，如Rosen等T712，T1013，T1214，Jaffe等15和Bacci等11骨肉瘤化疗方案。其主要依据是将不同作用机制，不同毒性，对骨肉瘤有确切效果的药物按照一定的规律联合应用以提高化疗效果11。但是在制定和实施化疗

16、方案时，不仅要注意所选择的药物优劣，更主要的是应理解和重视药物剂量强度(Dose Intensity)这一概念。100%的剂量强度是指患者在接受某一化疗方案时，在规定时间内准确地获得预定剂量的药物治疗，任何因素造成的剂量减少或给药延迟均会影响最终化疗效果11。Bramwell等16将98例骨肉瘤随机分为2组，一组接受ADM(25mg/m2连续3d)和CDP(100mg/m2一次给予)，共6个疗程，而另一组接受HDMTX 8d后再用ADM和CDP，2组的单次ADM和CDP剂量相等，总的化疗时间亦相同，由于第2组使用了HDMTX仅进行了4个疗程化疗，使ADM和CDP剂量强度下降了44.4%，而且给

17、药亦相对延迟，结果发现5年生存率分别是64%和51%，反映了药物剂量强度与化疗效果间的密切关系。Uchida等17经过67例骨肉瘤患者5年的随访发现药物剂量强度对骨肉瘤预后的影响比加入新药的影响要大。总之在不减少单位时间内单一药物剂量前提下，不同自限毒性和作用机制的药物联合应用有利于克服肿瘤细胞的异质性，减少耐药的产生，提高化疗效果11。3新辅助化疗Jaffe等18于1977年报道使用每周1次的HDMTX治疗13例骨肉瘤(B期4例，期9例)，其中1例肱骨上端骨肉瘤术前接受4周的HDMTX治疗之后，ADM动脉内灌注持续6h。并结合局部放疗，发现肿瘤明显缩小，血管造影见新生血管减少，瘤染消失。肿瘤

18、切除后行人工关节移植，术后标本与化疗前活检标本对比肿瘤细胞坏死明显，瘤灶周围有纤维膜形成，重建的肩关节功能接近正常。Rosen等12利用骨肉瘤患者在等待制作特殊假体的间隙，将T4方案由单纯的术后化疗改为术前开始应用，取得了明显效果，使部分患者的肢体得以保留，逐渐形成了新辅助化疗概念13。新辅助化疗是术前即开始应用化疗，并根据肿瘤原发灶对化疗药物反应程度指导术后化疗方案的修正，具体的理由和优点有：(1)肿瘤的生物学研究表明，微小转移灶对化疗的敏感性比相对较大的转移灶为高，而术前化疗可使患者避免因手术输血等降低机体免疫力促进肿瘤快速生长及时间的耽搁，在第一时间内发挥对转移灶的杀灭作用；(2)尽最大

19、可能地杀灭肿瘤原发灶，使其缩小，有利于保肢手术的进行；(3)根据化疗过程中原发灶的反应情况及时调整个体化疗方案；(4)筛选出高危病例在肿瘤可能复发或转移前接受强化治疗；(5)判断预后，术前化疗效果好，肿瘤细胞坏死率高者，术后继续接受化疗，无瘤生存的机会相对较高13。最早的新辅助化疗方案由Rosen等12于1979年应用于骨肉瘤的治疗，它由HDMTX，ADM和BCD组成(T7方案)，取得了70%的生存率，而且经过较长时间的随访，结果表明原发灶对术前化疗反应良好，肿瘤细胞坏死率大于90%者预后要比小于90%者好得多，其生存率分别是91%和38%。类似的如Bramwell等16和Provisor等1

20、9的研究均证实了术前肿瘤对化疗反应程度与预后之间的相关性。根据肿瘤原发灶对化疗药物反应情况调整术后化疗方案是人们感兴趣的研究内容之一，Rosen等131982年制定T10方案又首先进行了这方面的尝试。术前按照T7方案化疗，术后肿瘤细胞坏死率大于90%者继续用T7方案化疗，肿瘤细胞坏死率小于90%者，方案中的HDMTX由CDP所替代，平均随访45个月，无瘤生存率分别是75%和76%，二者间无明显差别。在随后的T12方案14中以BCD替换T10中毒性较大的ADM和CDP，若术前化疗效果不佳者，术后应用较长时间的ADM和CDP，经过5年的随访，结果表明T10与T12总疗效相同，而且术前反应良好者和差

21、者结果亦无区别。但是Meyers等20和Provisor等19均未能发现调整术后化疗方案会明显提高对术前化疗不敏感者的生存率。而Bacci等直到1991，1993年在术后化疗中加入新药如VP16和IFO之后才取得与Rosen等类似的结果。4术前给药途径术前肿瘤滋养动脉内给药，可使原发灶获得比静脉给药高1.54倍的药物浓度，增强局部化疗效果，利于保肢术的进行，而全身血药浓度与静脉内给药相同不影响伴随的全身化疗效果21。Jaffe等151985年报道随机比较动脉给MTX和CDP疗效结果，发现CDP组反应良好，肿瘤细胞坏死率大于90%者为27%，而CDP组则达60%。Picci等22对79例骨肉瘤进

22、行动静脉化疗的比较研究，患者相继接受CDP，HDMTX和ADM化疗，只不过一组CDP动脉内给药，而另一组3种药物均静脉内给予，单次药物剂量相同，结果表明动脉内CDP组反应良好者为78%，而另一组仅56%。Bacci等21对127例骨肉瘤进行术前包括2个疗程的静脉内HDMTX和一次动脉内持续72h的CDP灌注化疗，术前化疗效果良好者，术后除继续使用术前化疗药物外加用ADM，而术前化疗不敏感者，则加用ADM和BCD，63例(49%)生存6年以上，56例行保肢术，而局部复发率并不增高。66例(52%)肿瘤细胞坏死率大于90%者远期生存率达67%，明显高于肿瘤坏死率小于90%者的36%。Uchida等

23、17对67例实施新辅助化疗的骨肉瘤病例超过4年以上的随访发现在术前化疗中加入一次动脉内给CDP组的生存率明显高于仅静脉内给MTX和ADM组，分别是69.5%和40.6%。上述结果说明动脉内给药可获得较高肿瘤细胞坏死率的同时，仍旧保留了肿瘤细胞坏死程度与骨肉瘤预后之间的相关性，而CDP是适宜动脉内给药的首选药物。高温隔离肢体灌注化疗(Hyperthermic Isolated Limb Perfusion,HILP)，可使肿瘤局部获得更高的药物浓度，并可结合高温发挥对原发灶的最大杀灭作用，而全身毒副作用较小。Guchelaar等23报道HILP时局部的CDP浓度比全身血浆CDP浓度高1020倍，

24、比单纯动脉给药高5倍，且在HILP过程中始终维持较高浓度。笔者等24于1991年开始利用HILP治疗肢体骨肉瘤，获得了较高的肿瘤细胞坏死率，并通过血铂浓度的监测发现局部浓度比全身化疗时高5倍左右，而且可以通过调整灌注结束时含药弃剩液的多少，能使血管再通之后，全身血铂浓度接近全身普通CDP化疗时的血药浓度，同时兼顾全身化疗作用。但是HILP时局部的化疗条件远优于全身化疗时的条件，因此高的坏死率是否意味着高的生存率还有待于进一步的观察25。5目前存在的问题和展望综上所述，合理，积极地进行化疗，80%左右的骨肉瘤患者的肢体能得到保留，治愈率亦由单纯手术的不足20%到现在的50%80%。然而无论采取何

25、种积极的治疗，总有40%左右的患者在就诊时或治疗过程中发生肺部转移，最终导致治疗失败。在目前免疫治疗和各种生物治疗未取得重大突破之前，基于化疗能使大部分病例治愈的事实，决定了怎么样增强化疗的效果，进一步提高骨肉瘤的治愈率是当务之急。积极发现新药和加大药物强度是提高化疗效果的一个方面，更主要的是如何提高骨肉瘤细胞对化疗的敏感性，部分病例产生耐药，最终治疗失败的主要原因可能与肿瘤细胞的多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)有关。详细的MDR发生机理还不十分清楚，但是经研究证实与mdrl基因及产物P-170蛋白的过度表达有关26。P-170蛋白本质是一种能量依赖型外排泵，由A

26、TP供能，能将特定的分子(包括化疗药物)从细胞内转运到细胞外27。尽管目前对MDR与肿瘤耐药之间的关系尚有争论，但已经发现耐药骨肉瘤细胞中确实存在高水平的mdrl基因和P-170蛋白的高度表达。幸而P-170蛋白对化疗药物的外排泵作用是特异性的，能被其它一类被称为MDR调节剂的非细胞毒性药物所竞争抑制。随着体外细胞实验中对MDR表型逆转的成功，临床上使用MDR调节剂以提高化疗的效果为期不远。我国成年人的体表面积可以按下式计算： A=0.00659H+0.0126W-0.1603 A:体表面积（m2） H：身高（cm） W：体重（kg） Kleiber从实际应用出发，曾提出基础代谢率的正常值若以每小时表示，则为3体重/0.75，若以每24h表示，则为70体重/0.75。这一标准可以应用于任何身材大小的动物。还有人认为代谢率与代谢活跃的组织关系密切，提出基础代谢率应以“去脂体重”表示。但由于“去脂体重”的测量和计算方法现时尚未广泛普及，所以采用者不多。 人体体表面积计算法 计算我国人的体表面积，一般认为许文生氏公式（中国生理学杂志12:327,1937）尚较适用，即： 体表面积（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128体重(kg)-0.1529