1、遗传学遗传学一、 绪论1. 遗传病概述:经典概念:遗传病或遗传性疾病的发生需要有一定的遗传学基础,并通过这种遗传学基础、按一定的方式传于后代发育形成的疾病。2. 人类遗传病的分类:(1) 单基因病:AD、AR、XD、XR。(2) 多基因病:(3) 染色体病(4) 体细胞遗传病(5) 线粒体遗传病第二章 基因突变1. 基因突变的形式与分子机制静态突变:是生物各世代中基因突变的产生,总是以相对稳定的一定频率发生,并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替得以传递。 点突变:是DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。 A.碱基替换:是DNA分子多核苷酸链中原有某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置
2、换、替代的突变形式,从而使三联体密码子的编码意义发生改变。 可分为转换和颠换。转换:同类碱基之间的替换,即一种嘌呤碱或相应的嘌呤嘧啶碱基对被另外一种嘌呤碱或相应的嘌呤嘧啶碱基对所取代。颠换:不同类碱基之间的替换,即一种嘌呤碱或相应的嘌呤嘧啶 碱基对被另外一种嘧啶碱或相应的嘧啶嘌呤碱基对所取代。同义替换:碱基被替换之后,尽管产生了新的密码子,但新旧密码子同义,所编码的氨基酸种类保持不变的碱基替换形式。无义突变:由于碱基替换而使编码某一种氨基酸的三联体密码子变成终止密码子UAA、UAG或UGA。三联体终止密码突变:DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码,从而使多肽链的合成至此仍继续下去
3、,直至下一个终止密码为止,形成超长的异常多肽链。 错义突变:碱基替换使DNA中编码某一种氨基酸的三联体密码子变成编码另一种氨基酸的三联体密码子,从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。B.移码突变:是一种由于基因组DNA多核苷酸链中一对或几对碱基对的插入或缺失,以致自插入或缺失点之后部分的或所有的三联体密码子组合发生改变的基因突变形式。片段突变:是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。 动态突变:串联重复的三核苷酸序列可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应的基因突变形式。3. 光复活修复:在可见光的照射下,光复活酶被激活,从而能特异性识别嘧啶二聚体并与之结合,形成酶-D
4、NA复合物。利用可见光提供的能量,解开二聚体,此后光复活酶从复合物中解聚、释放出来,完成修复过程。4. 切除修复:也称为暗修复。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前,需要其它酶的参与。核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链,然后以另一条正常链为模板,按碱基互补原则补齐需切除部分的碱基序列,最后由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段,并由连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。5. 重组修复:是发生在DNA复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的修复方式。当DNA复制到损伤部位时,DNA子链中与损伤部位相对应的部位出现缺口。复制结束后,带有缺口的子链与另一个DNA分子中极性相
5、同的那条完整的母链发生片段的交换、重组,使缺口转移到该母链上:母链上的缺口由DNA聚合酶合成互补片段,再由DNA连接酶连接完整,从而使复制出来的DNA分子的结构恢复正常。未使DNA损伤得以根本消除,但多次复制后降低了受损DNA在生物体里的比例,即“稀释作用”6. 着色性干皮病:临床特征:皮肤肿瘤,光过敏,白内障,神经异常修复缺陷的类型:切除修复缺陷,解旋酶、核酸内切酶基因突变。Bloom综合征临床特征:身材矮小,慢性感染,免疫缺陷,光敏感性修复缺陷类型:ReqQ解旋酶家族基因突变。第四章 单基因疾病的遗传1.系谱:是从先证者或索引病例开始,追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病的发
6、病或某种形状的分布等资料,用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解。2. 先证者/索引病例:是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。3.常染色体显性遗传病的遗传(AD)(1)定义:如果一种遗传病的致病基因位于122号常染色体上,在杂合子的情况下可导致个体发病,即致病基因决定的是显性性状。(2)AD的遗传特征:由于致病基因位于常染色体上,因而致病基因的遗传与性别无关,即男女患病的机会均等;患者的双亲中必有一个为患者,但绝大多数为杂合子,患者的同胞和后代有1/2的发病可能;双亲无病时,子女一般不会患病(除非发生新的基因突变);系谱中存在连续传递的现象,即
7、通常连续几代都可以看到患者。(3)举例:4. 常染色体隐性遗传病的遗传(AR)(1)定义:一种遗传病的致病基因位于常染色体上,其遗传方式是隐性的,只有隐性基因的纯合子才会发病。(2)AR的遗传特征及再发风险率的计算:由于致病基因位于常染色体上,因而致病基因的遗传与性别无关,即男女患病的机会均等;患者的双亲表型往往正常,但都是致病基因的携带者,此时出生患儿的可能性约占1/4,患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者;患者的子女一般不发病,但肯定都是携带者;系谱中患者的分布往往是散发的,通常看不到连续传递现象,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者;近亲婚配时,后代的发病风险比随机婚配明显增高。这
8、是由于他们来自共同的祖先,往往具有某种共同的基因。(3)举例5.X连锁显性遗传病的遗传(XD)(1)定义:如果决定一种遗传病的致病基因在X染色体上,带有致病基因的女性杂合子即可发病。(2)XD的遗传特征及再发风险率的计算:人群中女性患者约为男性患者的两倍,前者病情通常较轻;患者的双亲中必有一方患病;如果双亲无病,则来源于新生突变; 由于交叉遗传,男性患者的女儿全部都为患者,儿子全部正常;女性杂合子患者的子女中各有50的可能性发病;系谱中常可看到连续传递现象。 (3)举例6. X连锁隐性遗传病的遗传(XR)(1)如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上,且为隐性基因,即带有致病基因的女性杂合子
9、不发病。(2)XL的遗传特征及再发风险率的计算:人群中男性患者远较女性患者多,系谱中往往只有男性患者;双亲无病时,儿子有1/2的可能发病,女儿则不会发病,表明致病基因是从母亲传来的;儿子如果发病,母亲肯定是携带者,女儿也有1/2的可能性为携带者;男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙、外祖父等也有可能是患者;系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性发病的现象;如果女性是一患者,其父亲一定也是患者,母亲一定是携带者。 (3)举例7. 对于X染色体连锁遗传病再发风险率的计算时,必须分男女作答,即使再发风险率相同!8. 一级亲属间的近婚系数就是 F=1/4舅甥女(或姑侄)婚配近婚系数 F=1/8
10、。三级亲属的近婚系数 F=1/16。五级亲属的近婚系数 F=1/64对X连锁基因来说,姨表兄妹婚配的近婚系数F为 (1/2)3+2(1/2)5=3/16。 对X连锁基因来说,舅表兄妹婚配的近婚系数F为 2(1/2)4=1/8。 对X连锁基因来说,姑表兄妹婚配的近婚系数 F=0。对X连锁基因来说,堂兄妹婚配的近婚系数 F=09. 影响多基因遗传病再发风险估计的因素(1)不完全显性遗传:在显性遗传性状或疾病中,杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间的遗传方式,即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。(2)共显性遗传:是指是一对等位基因之间,没有显性
11、和隐性的区别,在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。(3)不规则显性遗传外显率:是指在一定环境条件下,某一显性基因(在杂合状态下)或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。(4)表现度是指在不同遗传背景和环境因素的影响下,相同基因型的个体在形状或疾病的表现程度上产生的差异。(5)基因多效性:是指一个基因可以决定或影响多个性状。(6)遗传异质性:是指一种遗传性状可以由多个不同的基因改变所引起和控制。(7)遗传早现:是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中,发病年龄提前而且病情严重程度逐代增加的现象。分子机制:见动态突变(8)遗传印记:是指一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因
12、)因分别来自其父方或母方,而表现出功能上的差异,因此当它们其一发生改变时,所形成的表型也有不同的这种现象。(9)从性遗传:是指位于常染色体上的基因,由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。(10)限性遗传:是指位于常染色体上的基因,由于基因表达的性别限制,只在一种性别表现,而在另一种性别则完全不能表现。(11)拟表型/表型模拟:由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似,这种由环境因素引起的表型称为拟表型。第五章 多基因疾病的遗传1. 微效基因/累加基因/累加效应: 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因,而是几对基因,每
13、一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的,故称为微效基因。但是若干对基因作用积累之后,可以形成一个明显的表型效应,称为累加效应,所以这些基因也成为累加基因。2. 易感性:在多基因遗传病的发生中,由遗传因素决定一个个体患某种遗传病的可能性,仅代表个体所含有的遗传因素。3. 易患性:在多基因遗传病的发生中,由遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性。4. 发病阈值:当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为。5. 遗传率:是指在多基因疾病形成过程中,多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传率越大。表明遗传因素的贡献愈大。6.
14、 影响多基因遗传病再发风险估计的因素 患病率与亲属级别有关; 患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关; 患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关; 多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时,亲属再发风险与性别有关。 若群体患病率qg在0.1%1%之间,遗传度在70%80%之间,则患者一级亲属的再患风险qr=第八章 人类染色体1.基本概念(1) 染色体:是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成,具有储存和传递遗传信息的作用。(2) 染色质:间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。(3) 染色体组:是指一个正常生殖细胞(配子)中所含的全套染色体。 (4)基因组:是指一个染色体组所含的全部基
15、因。2. 染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。 染色质通过螺旋化凝缩成为染色体(分裂期),染色体又解螺旋舒展成为染色质(分裂间期)。特征常染色质常染色质数量和分布一般占染色体的极大部分一般占染色体的少部分,位于着丝粒区、端粒、核仁形成区,染色体的中间、末端及整个染色体臂染色反应正常染色反应特有染色反应DNA 复制正常复制晚复制凝缩程度折叠疏松折叠紧密固缩行为间期解螺旋,分裂时形成螺旋,分裂中期达到高峰异固缩(正、负异固缩)组成特性含单一和重复序列,能进行转录结构异染色质含重复和非重复DNA,不能转录;功能异染色质含有活动基因,有转录活性化学性质无差别
16、无差别3. Lyon假说的要点:失活发生在胚胎发育早期(人类晚期囊胚期);X染色体的失活是随机的;失活是完全的:结构异常的X染色体优先失活失活是永久的和克隆式繁殖的。 X染色体平衡易位携带者个体中正常X染色体优先失活。4. X、Y染色体的数目与染色质的数目的关系 X染色体的数目=X染色质的数目+1 Y染色体的数目=Y染色质的数目5.人类性别是由细胞中的性染色体所决定的。6.(染色体)核型:一个体细胞中的全部染色体,按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型。7. 描述一特定带时需要写明以下4个内容:染色体序号、臂的符号、区的序号、带的序号。 例:1p34.32 短臂p 长臂q 增加或减少
17、+或- 末端ter 表示嵌合体/ 缺失del 重复dup 断裂: 断裂与重接: 倒位inv 易位t 着丝粒cen 费城染色体ph 等臂染色体i 环状染色体r第九章 染色体畸变1. 染色体数目异常的类型及其机制:整倍体改变的机制:三倍体的形成原因可为双雄受精、双雌受精,四倍体的形成原因可为核内复制、核内有丝分裂。非整倍体改变的机制(例:47,XX,+21): 在性细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中,发生了染色体不分离或染色体丢失1、 染色体不分离:受精卵的卵裂早期的有丝分裂不分离 减数分裂时发生染色体不分离 (亚二倍体、超二倍体)2、染色体丢失(亚二倍体) 嵌合体形成的机制:受精卵的卵裂早期的有丝分
18、裂不分离或丢失嵌合体:卵裂早期某一染色体的姐妹染色单体不分离,可导致产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体。嵌合体:一个个体内同时存在两种或两种以上的核型的细胞系,这种个体称为嵌合体,如46,XX/47,XXY;45,X/46,XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。3. 染色体结构畸变的类型及其机制缺失(末端缺失、中间缺失)重复 倒位(臂内倒位、臂间倒位)易位(相互易位、罗伯逊易位、插入易位)环状染色体 双着丝粒染色体等臂染色体插入 染色体结构畸变的产生机制:断裂及断裂片段的重接罗伯逊易位:是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在
19、着丝粒部位或者是着丝粒附近部位发生断裂后,二者的长臂在着丝粒处接合在一起,形成一条衍生染色体。两者的短臂则构成一个小染色体(往往在第二次分裂时丢失,可能是由于缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所致)。(由于丢失的小染色体几乎全是异染色质,而有两条长臂够成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因) 因此罗伯逊以为携带者虽然只有45条染色体,但表型一般正常,在形成配子的时候会出现异常,造成胚胎死亡而流产或生出先天畸形患儿。4. 染色体结构畸变的描述方法:简式:46,XY,重排类型(染色体号)(断裂点)详式:46,XY,重排类型(染色体号)(重排染色体组成)末端缺失:46, XX(XY),
20、del(1)(q21) 46, XX(XY), del(1)(pterq21:) 中间缺失:46, XX(XY), del(1)(q21q31) 46, XX(XY), del(1)(pterq21:q31qter) 臂内倒位:46, XX(XY), inv(1)(p22p34) 46, XX(XY), inv(1)(pterp34:p22p34:p22qter) 臂间倒位:46, XX(XY), inv(4)(p15q21) 46, XX(XY), inv(4)(pterp15:q21p15:q21qter) 相互易位:46, XX(XY), t(2;5)(q21;q31)46, XX(XY
21、), t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter5q31:2q212qter) 罗伯逊易位:45, XX(XY), t(14;21)(p11;q11) 45, XX(XY), t(14;21)(14qter14p11:21q1121qter)第十章 单基因遗传病1. 分子病:是指由于遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。2.血红蛋白病 血红蛋白合成异常的疾病称为血红蛋白病。P1303.常见血红蛋白病(1)镰状细胞贫血症(AR)的遗传学与发病机制 发病机制: 患者基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG(AT),使
22、其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸,形成HbS。这种血红蛋白分子表面电荷改变,出现一个疏水区域,导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中,溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构,使红细胞变成镰刀状,通过毛细血管时不易变形,挤压易破裂,导致溶血性贫血。看懂书P133镰状细胞贫血的基因诊断(2)珠蛋白生成障碍性贫血/地中海贫血(不完全AD)的遗传学与发病机制 缺失型地中海贫血一条16号染色体上缺失一个基因+地贫,缺失两个基因0地贫Hb Barts胎儿水肿综合症(0/0):4个基因缺失珠蛋白缺失4/高氧亲和力组织严重缺氧血红蛋白H病(0/+):3个缺失高氧亲和力组织缺氧; H包
23、涵体溶血贫血 标准型(轻型)地中海贫血(0/A或+/+):静止型地中海贫血(+/A):(3)血友病A P136(4)肌营养不良症 P137(5)家族性高胆固醇血症 P1394.先天性代谢缺陷也称遗传性酶病,指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。发生在生殖细胞或受精卵中的基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍,引起某种代谢过程的中断或紊乱,传递给后代,从而使后代产生相应的疾病称为。5. 半乳糖血症:AR,(底物中间产物堆积致病)半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷,致病基因定位于9p13;葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病):X连锁不完全显
24、性,基因定位于Xq28,G6PD缺陷。6. 苯丙酮尿症(AR)的遗传学、发病机制、临床表现、诊断与治疗遗传学:苯丙氨酸羟化酶基因缺陷,疾病基因已定位于12q24.1。 发病机制:苯丙酮尿症患者的苯丙氨酸羟化酶基因突变使患者肝脏内PAH缺乏,苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积,并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。临床表现:精神发育迟缓,皮肤、毛发和虹膜色素减退,头发呈赤褐色,癫痫,湿疹,特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗,便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 诊断:临床表现、尿三氯化铁试验治疗:目前临床上常在婴儿出生后立即
25、进行PKU的筛查,一经肯定,立即给患儿停乳,喂给低苯丙氨酸水解蛋白,禁荤食、乳类、豆类和豆制品,可以达到临床痊愈。 7. 白化病(AR)的遗传学、发病机制、临床表现 遗传学:酪氨酸酶基因缺陷,致病基因定位于11q14-q21。 发病机制:患者体内酪氨酸酶缺乏,不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体,最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化。 临床表现:全身白化;视网膜无色素,畏光。8.尿黑酸尿症(AR)的遗传学、发病机制、临床表现 遗传学:尿黑酸氧化酶基因缺陷,致病基因定位于 3q21-q23。 发病机制:患者体内尿黑酸氧化酶缺乏,不能有效地催化尿黑酸转变为乙酰乙酸和CO2、H2O,最终导致尿黑酸大
26、量沉积。 临床表现:病人的尿中含有尿黑酸,曝光后可变为黑色的物质,这种病症在婴儿期就可表现出来,到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外,使关节变性。一般无明显的临床表现,严重时可出现关节炎,并发心脏病。第十一章 多基因遗传病1. 多基因遗传病:P149第十三章 染色体病1. 种类:常染色体病、性染色体病、染色体异常2. 三联征 P1673. Down综合征(1)Down综合征的临床表型特点:是一种很明确的综合征; 多数情况下,都是新发生的、散在的病例; 同卵双生具有一致性; 男性患者没有生育力,而极少数女性患者可生育; 随母亲年龄增加该病的发生率也升高,尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高;
27、患者免疫功能缺陷 、易患先天性心脏病; 表型特征的表现度不同; 急性白血病死亡率增加了20倍。 (2)Down综合征的遗传分型:游离型:核型:47,XX或XY,+21 产生原因:生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离(母方的病例约占95,另5见于父方,且主要为第一次减数分裂不分离)。 易位型:核型:D/G易位最常见,核型为46,XX或XY,如-14,+t(14q21q),其次为G/G易位产生原因:增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位;如果是由亲代传递而来的,其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者。嵌合型:核型:47,XX(XY),+21/46,XX(XY) 产生原因
28、:生殖细胞减数分裂不分离,继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后,有丝分裂不分离。(3)Down综合征的诊断方法:临床筛查、染色体检查、血液学改变、酶的改变。 主要症状智力低下,其他:生长发育迟缓和一系列异常体征:如肌张力低下、特殊呆滞面容(伸舌样痴呆)、眼距过宽、外耳小和特殊皮纹等。预期寿命短,易患先天性心脏病和白血病,男性无生育能力,女性偶见生育能力,同卵双生具有一致性,发病率随母亲年龄增加而增加。4. Kilinefelter综合征5. Turn综合征染色体异常携带者:染色体异常携带者是指带有染色体结构异常,但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体,也
29、即表型正常的平衡的染色体结构重排者。第十六章 肿瘤1. Ph小体2. 癌基因3. 细胞癌基因按其功能不同可分为 生长因子受体:如 ERBB1癌基因的产物为表皮生长因子受体; 信号传递蛋白类细胞癌基因: 蛋白质酪氨酸激酶,如 src癌基因与膜相联系,其产物影响胚胎发育细胞骨架和细胞外形; 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶,位于细胞之内,可把ATP末端的磷酸基转移到其他蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上,改变其功能,影响细胞的生长和分化。例如,pim癌基因生长因子:刺激细胞增生,如sis癌基因的产物是血小板生长因子(PDGF)链,可促进间质细胞 的有丝分裂;核内转录因子类细胞癌基因:与细胞核结合,调节某些基因转
30、录和DNA的复制,促进细胞的增殖。 如,myc癌基因的产物与DNA结合后可引起DNA的复制。4.点突变:原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能,或使基因激活并出现功能变异。 如:膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC,使甘氨酸变为缬氨酸。 5.染色体易位:由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,并使其激活及具有恶性转化的功能。Ph染色体的这种易位可能是引起癌变的原因。 6.基因扩展:如在40的神经母细胞瘤细胞中,N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。7.病毒诱导与启动子插入:原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列LTR,也可被激活。8.二次突变假说 :二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时,已经携带了一个生殖细胞系的突变,此时若在体细胞(如视网膜细胞)内再发生一次体细胞突变,即产生肿瘤,这种事件较易发生,所以发病年龄较早;而散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的,发生率较低或不易发生,所以发病年龄一般较晚。4. 肿瘤多步骤发生和其图解第十七章 遗传病的诊断1. 遗传疾病诊断的主要内容2. 染色体检查适应证3. 产前诊断的对象4. 羊膜穿刺法5. 绒毛取样法6. 脐穿刺7. PGD技术
copyright@ 2008-2022 冰豆网网站版权所有
经营许可证编号:鄂ICP备2022015515号-1