合理应用喹诺酮类抗茵药物治疗下呼吸道感染专家共识.docx

1、合理应用喹诺酮类抗茵药物治疗下呼吸道感染专家共识合理应用喹诺酮类抗茵药物治疗下呼吸道感染专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组一、喹诺酮类抗菌药物的发展历程1-5喹诺酮类药物是一类完全由人工合成的抗菌药物。从1962年偶然发现第1个喹诺酮类药物萘啶酸距今已近50年，随着新品种的不断问世，喹诺酮类药物已经成为临床最为常用的抗感染药物之一，粗略估计，全球已有超过8亿人接受过喹诺酮类药物的治疗。早期合成的喹诺酮类药物以萘啶酸、吡哌酸为代表，抗菌谱仅限于革兰阴性肠道杆菌，对铜绿假单胞菌和革兰阳性球菌无抗菌活性，而且血药浓度低、组织穿透力差，因此，临床上仅限于尿路感染和肠道感染的治疗。20世纪70年代中

2、期，随着氟甲喹的问世，人们开始尝试通过修饰喹诺酮类药物的基本化学结构来改善这类药物的抗菌活性，喹诺酮类药物从此进入了一个新的发展时期。从20世纪70年代后期到90年代初，诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星及依诺沙星等氟喹诺酮品种相继问世。与萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品种相比，上述药物对革兰阴性杆菌的抗蔺活性进一步增强，部分品种对铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性，同时，由于血药浓度的提高和组织穿透力的明显改善，这些品种的临床适用范围也不再局限于尿路感染和肠道感染，也开始广泛应用于包括呼吸系统感染在内的自身各系统的感染。环丙沙星的成功合成和上市是这一时期喹诺酮类药物研发所获得

3、的最重要的研究成果，作为第1个可以经静脉滴注全身应用的喹诺酮类药物和具有最强抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物，环丙沙星目前在抗感染治疗中仍然具有非常重要的应用价值。20世纪90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床应用。在体外抗菌活性方面，虽然这些品种对革兰阴性杆菌的抗菌活性并不优于环丙沙星，但对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性却显著增强(左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱)，能够比较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原；在药代动力学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服

4、剂型的生物利用度更高。由于这些新的氟喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，因此常被统称为“呼吸喹诺酮类药物”6-7。近年来，喹诺酮类药物的研发进入了一个相对缓慢的时期，但是通过对喹诺酮母核的改变仍然发现了一些有临床应用价值的品种。研究结果表明，以加雷沙星为代表的6位去氟喹诺酮类药物(des-F6-quinolone)以及母核中含有顺式氟环丙胺基团的西他沙星(sitafloxaein)对革兰阳性球菌的抗菌活性均优于既往已经上市的氟喹诺酮类药物，对某些耐其他氟喹诺酮类的临床菌株也有良好的杀菌作用8,9。重要的喹诺酮类药物的上市时间见表1。表1 重要的喹

5、诺酮类药物的上市时间表上市时间品种名称说明1960-1970年萘啶酸第1个喹诺酮类药物于1962年发现，1964年首先在美国上市，1967年开始临床应用1970-1980年吡哌酸1974年发现，1975年上市氟甲喹第1个单氟喹诺酮类药物，于1976年发现，目前仅限用于畜牧养殖业希诺沙星1980年首先在美国上市1980-1990年诺氟沙星第1个可供临床使用的氟喹诺酮类药物，于1978年发现，1984年首先在日本上市氧氟沙星1985年首先在日本上市环丙沙星第1个可静脉给药的氟喹诺酮类药物，于1983年发现，1986年首先在菲律宾上市依诺沙星1986年首先在日本上市1990-2000年替马沙星199

6、2年在英国和美国上市，同年因溶血性贫血、肝肾损害、低血糖退市12-13司帕沙星1993年首先在日本上市，1995年因严重光毒性在法国被严格限制适应证13左氧氟沙星1994首先在日本上市格帕沙星1997年美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，1999年因心脏不良事件在美国退市10曲伐沙星1997年首先在美国上市，1999年因严重肝毒性被美国FDA严格限制使用，同年欧州药品局建议终止其上市授权12-13克林沙星1999年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请14-15加替沙星1999年首先在美国上市，2006年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件，百时美施贵宝公司主动终止相关市场活动，同时美国FDA宣

7、布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申请16莫西沙星1999年首先在德国和美国上市2000年至今帕珠沙星2002年首先在日本上市吉米沙星2002年首先在韩国和新西兰上市加雷沙星2007年日本上市西他沙星2008年日本上市二、喹诺酮类药物的临床应用现状及存在的问题(一)喹诺酮类药物的临床应用现状早期研发的喹诺酮类药物因受抗菌谱、药代动力学及安全性方面的限制，临床应用范围非常局限，在抗感染药物中所占比例很小。随着环丙沙星、左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物的上市，其抗菌谱广、组织穿透性强、给药方便、过敏反应少(用药不需要皮试)等优势逐渐显现出来，在临床上被广泛用于治疗成人呼吸道感染、皮肤软组织感染、骨

8、关节感染、腹腔感染、鼻窦炎、泌尿生殖系感染及肠道感染等各系统感染性疾病，成为抗感染药物中增长最快的一类药物。目前。喹诺酮类药物已经成为全球销量仅次于B-内酰胺类抗生素的第2大类抗感染药物。在我国，喹诺酮类药物的销售额已经多年稳居抗感染药物的第2位10，且一直以年平均超过10的速率快速增长。环丙沙星曾经多年高居国内喹诺酮类药物用量的首位，但随着“呼吸喹诺酮类药物”的相继上市，其所占比例近年来呈逐渐下降趋势。与此相反，“呼吸喹诺酮类药物”的用量却快速上升，全国690家医院2006年第2季度的用药分析报告显示，有两种喹诺酮类药物进入了药品销售额的前20位，其中左氧氟沙星的销售额居所有药品的第6位和抗

9、感染药品的第3位，加替沙星的销售额居所有药品的第10位和抗感染药品的第4位，而环丙沙星已经退出药品销量的前20位11。(二)喹诺酮类药物临床应用中存在的问题1.由于毒性及不良反应和药物相互作用造成的药物安全性问题：喹诺酮母核的结构简单，比较容易通过改变其分子结构来获得新的品种，所以喹诺酮类药物一直是近年来发展最快的抗感染药物。粗略统计，自萘啶酸发现以来，正式注册的喹诺酮类化合物超过了1万种，但真正进入临床的品种却屈指可数，造成这种高淘汰率的一个重要原因就是毒性及不良反应。事实上，即使在进入临床研究阶段或已经上市的喹诺酮类药物中，也一直不断有因毒性及不良反应而终止临床研究或退出市场的品种(表1)

10、。目前仍在临床应用的品种中，严重的毒性及不良反应和药物相互作用也屡有报道。2.致病菌耐药性的快速发展问题：20世纪90年代初，环丙沙星刚刚在国内上市时，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率只有3左右，到2l世纪初，我围大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率已高达50，个别地区甚至超过了7017-19。近年来，世界其他地区大肠埃希菌对喹诺酮类药物的敏感度也呈下降趋势，根据TEST监测2004-2006年的调查结果，亚太和拉美地区大肠埃希菌对左氧氟沙星的敏感度已降至70以下，北美和欧洲地区大肠埃希菌对左氧氟沙星的敏感度也不到8020。大肠埃希菌等细菌对喹诺酮类药物存在显著的交叉耐药是此类药物的缺陷之一。2000

11、-2001年的全国性革兰阴性杆菌耐药性监测结果显示，尽管当时司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等药物尚未在国内投入临床应用，但大肠埃希菌对这些药物的敏感度均不到50，与已经在我国临床应用多年的环丙沙星相当18。3.临床工作中的不合理使用问题：已上市的喹诺酮类药物普遍具有过敏反应少、给药方法简便等特点，因此许多品种临床应用十分普遍，但不合理用药现象也比较突出：用药指征掌握不够严格，如外科手术中的预防性应用和急性上呼吸道感染治疗中的不当使用；忽视或不熟悉喹诺酮类药物品种间的差别，对品种的选择比较随意；疗程和用药剂量不当，不合理的长疗程用药现象比较普遍；对喹诺酮类药物的毒性及不良反应和药物相互作用缺乏警惕

12、性，导致用药风险增加。4.非医疗性滥用问题：我国畜牧业和水产养殖业中喹诺酮类药物的滥用情况比较严重，突出地表现为用量大、品种多、使用范围广，町能是导致我国细菌耐药性快速发展的主要原因之一。5.临床应用研究薄弱：我国喹诺酮类药物的临床应用研究水平与欧美发达闰家相比还有较大差距。以环丙沙星和左氧氟沙星为例，欧美多数国家近年来已经根据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论和相关的循证医学研究成果对其用药剂量和给药方案进行了修正(环丙沙星400mg，1次/8h，左氧氟沙星750mg，1次/d)21。因为对于新的用药剂量和给药方案的有效性和安全性缺乏基于我国人群的循证医学研究证据，我国目前仍在沿用传统

13、的用药剂量和给药方案。此外，某些因严重毒性及不良反应在国外已经被严格限制适应证或退出市场的品种，因多种原因目前仍然在我国广泛使用。三、喹诺酮类药物的抗菌机制和耐药机制22-26喹诺酮类药物通过与细菌的DNA解旋酶和拓扑异构酶结合，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用。一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革兰阳性球菌中，作用的首要靶位则是拓扑异构酶。但在新开发的喹诺酮类品种中也有一些例外，如司帕沙星和那地沙星在革兰阳性球菌中对DNA解旋酶的亲和力明显强于拓扑异构酶，而莫西沙星和克林沙星在革兰阳性球菌中对DNA解旋酶和拓扑异构酶均具有相似的亲和力。迄今为止，

14、由染色体突变所导致的作用靶位变异和药物摄入减少(细菌外膜通透性降低或药物主动外排增加)仍然是喹诺酮类药物耐药的主要原因。在临床分离到的喹诺酮类耐药菌株中，作用靶位变异和药物主动往往同时存在。事实上，在缺乏主动外排系统的大肠埃希菌中，单纯的作用靶位变异很少导致喹诺酮类药物MIC值的明显增加。近年来，质粒介导的喹诺酮类药物耐药开始在临床分离菌株中出现，使喹诺酮类药物的耐药形势变得更加严峻。尽管这种质粒介导的耐药机制单独存在时只会导致细菌对喹诺酮类药物产生低水平耐药，但当细菌同时存在作用靶位变异、外膜通透性下降或主动外排增加等其他喹诺酮类药物耐药机制时，这种质粒介导的耐药机制可进一步增强细菌对喹诺酮

15、类药物的耐药水平。四、喹诺酮类药物的药理学特点(一)喹诺酮类药物对呼吸道常见致病原的体外抗菌活性1革兰阴性杆菌4-7,17-19,27-28：喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌普遍具有较好的抗菌活性，临床中对喹诺酮类药物耐药的流感嗜血杆菌目前还非常少见。对肠杆菌科细菌而言，氟喹诺酮类药物的抗菌活性明显优于早期上市的非氟喹诺酮类药物，如萘啶酸等品种，但氟喹诺酮类药物的各品种之间对肠杆菌科细菌的抗菌活性并无实质性差异，新上市的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星对肠杆菌科细菌的体外抗菌活性并不优于早期开发的诺氟沙星和环丙沙星。大肠埃希菌对喹诺酮类药物的高耐药率是我国特有的现象。从20世纪90年代初至90年代末，

16、在不到l0年的时间里，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率从3左右升高到了50以上，个别地区甚至超过70，而且各种喹诺酮类药物(包括新一代氟喹诺酮类药物)之间的交叉耐药现象十分严重。在临床常用的喹诺酮类药物中，环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性最强，所以也被称为“抗假单胞菌喹诺酮”21。近年来新研发的氟喹诺酮类药物如加替沙星、吉米沙星、加雷沙星和莫西沙星等对铜绿假单胞菌感染均无临床应用价值。2革兰阳性球菌4-7,17-19,27：萘啶酸、希诺沙星等早期研发的非氟喹诺酮类药物对革兰阳性球菌没有抗菌活性。氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌、A族链球菌及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)等革兰阳

17、性球菌均有一定的抗菌活性。相比较而言，在目前临床常用的氟喹诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。3厌氧菌4,27-30：早期研发的萘啶酸等各种非氟喹诺酮类药物无抗厌氧菌活性。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱，后期研发的曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星、克林沙星、加雷沙星及西他沙星等氟喹诺酮类药物均有很强的广谱抗厌氧菌活性，其中以克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。但在这屿氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。4非典型致病原4-

18、7，27：20世纪90年代以后上市的喹诺酮类药物，如司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、加雷沙星以及西他沙星等普遍对嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等非典璎致病原具有很好的抗菌活性。在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。诺氟沙星和依诺沙星对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性较差。(二)喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征1-3，31-35喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC(血清药物浓度-时间)曲

19、线下面积0-24/MIC、Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。目前对于AUC0-24/MIC、Cmax/MIC两个指标中哪一个对喹诺酮类药物具有更好的疗效预测价值尚有争议。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于采用AUC0-24/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。就不同致病菌而言，喹诺酮类药物治疗肺炎链球菌感染时理想的AUC0-24/MIC应达到30-40，治疗革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染时理想的AUC0-24/MIC则应达到100以上11，13。就感染严重

20、程度而言，对于轻中度感染患者和(或)无免疫功能缺陷的感染患者，喹诺酮类药物对致病菌的AUC0-24/MIC至少应达到25；对于重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，对致病菌的AuC0-24/MIC则需要保持在100以上才能取得理想疗效4，14。喹诺酮类药物对呼吸道感染常见致病菌的总体AUC0-24/MIC见表2。必须指出的是，表2中所列AUC0-24/MIC的计算依据是国外的监测数据，考虑到我国大肠埃希菌对喹诺酮类药物的严重耐药现状，表2中喹诺酮类药物对大肠埃希菌的AUC0-24/MIC值町能并不适合我国的实际情况，仅供参考。表2 规剂量下喹诺酮类药物对呼吸道感染常见致病菌的AUC0-24

21、/MIC(mgh-1.L-l)AUC0-24/MIC(全药物)细菌S.pneumoniaeH.influenzaeE.coliP.aeruginosa100莫西沙星加替沙星吉米沙星加雷沙星除萘啶酸外的其他喹诺酮类药物除萘啶酸和诺氟沙星外的其他喹诺酮类药物表3 临床常用喹诺酮类药物的主要药代动力学参数药物名称治疗方法稳态Cmax（mg/l）AUC0-24(mgh-1.L-l)生物利用度(%)半衰期(h)蛋白结合率(%)清除途径依诺沙星a0.5g, 1次/12h口服1.519.0ND260肾诺氟沙星a0.4g, 1次/12h口服1.510.030-40315肝肾环丙沙星b0.75g, 1次/12h

22、口服3.631.670b420-40肝肾0.4g,1次/8h静脉滴注4.132.9氧氟沙星b0.4g,1次/12h口服4.661.0984-532肾左氧氟沙星b0.5g,1次/d口服5.747.5996-824-38肾0.75g,1次/d口服8.690.70.5g,1次/d静脉滴注6.454.60.75g,1次/d静脉滴注12.1108.0司帕沙星b0.2g,1次/d口服首剂加倍1.118.7922045肝肾莫西沙星b0.4g,1次/d口服健康青年4.548901230-50肝肾健康老年男性3.851.8健康老年女性4.654.6健康青年男性3.648.2健康青年女性4.249.30.4g,1

23、次/d静脉滴注健康青年男性4.238.0健康老年6.148.2加替沙星b0.4g,1次/d口服4.234.4967-1420肾0.4g,1次/d静脉滴注4.635.4吉米沙星b0.32g,1次/d口服1.69.971760-70肾及其它途径加雷沙星c0.4g,1次/d口服7.4100.7ND12.479肾及其它途径注：a数据来自Anderaeon MI，MacGowan APJ Antimicrob Chemother，2003，51：sl-sll; b数据来自美国食品药品监督管理局批准的相关药品说明书38-46；c数据来自Takagi H，Tanaka K，Tsuda H，et eL.Int

24、J Antimicrob Agents，2008，32：468-474；ND：没有计算；空白：没有数据(三)喹诺酮类药物的药代动力学参数4，8，36-44临床常用喹诺酮类药物的主要药代动力学参数见表3，血浆和肺组织中的浓度见表4。与早期上市的萘啶酸、依诺沙星、诺氟沙星等品种相比，近年来新上市的莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和加雷沙星等药物(吉米沙星除外)的血浆峰浓度更高、AUC更大，具有更为优秀的PK/PD特征，而且半衰期更长，适宜日剂量单次给药。环丙沙星的半衰期只有4h,明显短于上述4种新氟喹诺酮类药物,在采用每日0.4g的传统剂量时，血浆浓度很低，口服日剂量增大至1.5 g(0.75g,2

25、次/d)或静脉滴注日剂量增大至1.2 g(0.4 g,1次/8h)才能接近上述4种药物的血浆峰浓度。就组织穿透性而言，呼吸喹诺酮类药物的肺泡上皮衬液浓度(吉米沙星除外)和肺泡巨噬细胞浓度均明显高于环丙沙星(表4)。表4 临床常用氟喹诺酮类药物在血浆和肺组织中的浓度6（mg/l）药物名称血浆浓度肺泡上皮衬液浓度肺泡巨噬细胞浓度环丙沙星a1.90.163.01.0513.393.53加替沙星b3.22(2.10-4.50)6.16(1.70-18.3)77.32(48.9-138.5)吉米沙星c1.400.442.691.9610777左氧氟沙星d4.110.927.7莫西沙星e3.220.756

26、。7注:数据来自Lode,Allewelt M.J Antimicrob Chemther,2002,50:151; a250mg，2次/d，连续4d，支气管镜检查时间平均为末次给药后288min；b单剂400mg，支气管镜检查时间为给后4h；c单剂320mg；d单剂500mg，支气管镜检查时间为给药后4h；e单剂400mg，支气管镜检查时间为给药后2.2h；括号内为浓度范围。(四)优化喹诺酮类药物给药方案的思考1-3，31-35根据喹诺酮类药物的PK/PD特征，从药代动力学角度考虑，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和Auc0-24。目前，新上市的喹诺酮类药物如莫西沙

27、星、加替沙星、吉米沙星大多采用该方案，左氧氟沙星每日剂量单次给药的方案在国外也得到了普遍接受。与这些新的氟喹诺酮类药物相比，较早上市的喹诺酮类品种如环丙沙星目前并未采用每日剂量单次给药方案，一方面是因为半衰期太短(4h)，单次给药无法保证获得理想的Auc0-24，而顾虑单次大剂量给药的毒性反应也是重要原因之一。就药物剂量而言，目前国内对环丙沙星和左氧氟沙星均采用0.4/d的剂量。按照PK/PD理论，这种剂鼍无论是对肺炎链球菌还是对革兰阴性杆菌均不可能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC,并且很容易将致病菌长时间置于耐药突变选择窗之内，进而导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行，所以近年来国外

28、已经提高了左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量，在ATS 2005年颁布的医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)和医疗卫生相关性肺炎(HCAP)诊治指南中，左氧氟沙星和环丙沙星的日推荐剂量分别达到了0.75g/d和1.2g/d。考虑到药物代谢的人种间差异，目前迫切需要对这种大剂量给药在我国人群中的安全性做出准确评价。(五)喹诺酮类药物的防耐药变异能力44-45耐药性的快速发展是喹诺酮类药物临床应用中面临的一个重要问题。近年来新发展起来的防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)理论为评价和预测喹诺酮类药物对耐药突变菌株的选择性富集能力提供

29、了新的思路。MPC是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能生长，因此MPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。按照MPC理论，抗菌药物对耐药突变菌株的选择能力主要取决于MPC与MIC间的浓度差范围(即耐药突变选择窗，MSW)和感染部位的抗菌药物浓度，只有抗菌药物浓度在病原菌的MSW之内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增。结合药物的耐药突变选择特点、现有推荐剂量、Cmax以及半衰期等药代动力学特征，呼吸喹诺酮类药物在治疗肺炎链球菌感染时，导致耐药突变株选择性增殖的风险按由大到小的顺序排列，依次为左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星。但MPC及MSW特性优异的药物是否确实不易产生耐药，还需长期的临床研究结果证实。五、喹诺酮类药物临床应用中的安全性问题1，10-13，46-50(一)喹诺酮类药物的不良反应(表5)表5 喹诺酮类药物的不良反应1，10-13，46-50不良反应药物名称不良反应发生率（%）高危人群生殖毒性所有药物无数据孕妇胃肠道反应氟罗沙星、司帕沙星、格帕沙星除上述药物以外的其他品种102-8皮肤反应