新药研究与开发.docx

1、新药研究与开发新药研究与开发 立题与设计 洪铁部分药品注册管理办法一、选题一、选题原则（一） 科学性科学依据：一. 组方应以中医理论为依据例 清开灵注射液原方（安宫牛黄丸）治疗热邪内陷，传入心包而致身热烦躁，神昏谵语。改为：清开灵注射液（速效剂型）1身热烦躁，神昏言语，抽搐惊觉（证）2以清热解毒（法）3牛黄、水牛角（代替犀角）、珍珠贝壳（海珠母）黄芩、金银花、栀子和板蓝根。4清开灵号滴鼻液（芳香开窍、散风解热之功效）5郁金、麝香、冰片、薄荷、霍香总结 1中医理论为指导2合理组方3现代实验研究成果（有效成分）二、剂型工艺 三黄片代替三黄注射液 大黄、黄芩苷、黄连组成注射液。大黄蒽醌苷、黄芩苷和小

2、檗碱因相互结合形成大分子鳌合物，过滤，除去。而三黄片则能更好的发挥疗效。三、质量控制 现在未能确认有效成分的制剂中仍以 指标成分作为质量控制指标。不十分强调以主要有效成分为定量标准，而只对主药的某一成分进行合量测定，都因为限于现代研究水平合分析手段而已。四、临床验证 以中医理论为指导下，辨证治疗；在实验工作中，设计中药“证”的诊断项目及指标。（二）创新性组方要有特色，不应抄袭仿制或对现有方药加加减减低水平的重复。“六神丸”“速效救心丸”（三）可行性1.强调规范化 注册管理办法就是一种规范2.必须保证正结果（四）效益性二、选题方法（一）调查研究 1.查阅文献 2.计算机检索 3.市场调查（二）如

3、何选择课题1选择临床有苗头的方剂 （1）法定处方: 药典部颁标准收载的处方 改变剂型 增加适应证 （2）协定处方：医院的医师和根据临床需要相互协商所 制定的处方。在协定处方中选择疗效确切的方剂。 （3）单、验秘方：单方，验方和秘方有许多有效方，但需文献考证。2. 从常见病、多发病、疑难病着手。3. 从中成药中选题 （1）剂型改进 由于传统散剂、丸剂服用量大，已不适用用药，需要将传统剂型进行工艺革新，提取有效成分（或有效部位）缩小服用剂量，提高疗效。散、丸剂的改剂。改为新剂型，如胶囊、微丸。 安宫牛黄丸 清开灵注射液 六神丸 速效救心丸 六神丸：牛黄、蟾酥、珍珠丸、冰片、麝香、雄黄、白草霜七味药

4、组成。 （2）增加适应症 原来口服有效 处方用有效4. 从药理药效学试验方法中选题（三）确定课题（1）确定处方:根据“证”需要，协定处方，并与临床医师共商，初步确定处方。（2）拟定剂型与工艺，设计合理剂型工艺。（3）确定需要做到几点：（一）增强项目的预见性，减少风险性。 1.临床与市场需要什么 不宜感冒药急性咽炎宜糖尿病的并发症，如糖尿病所致的视网膜病变。 2.是否重复？ 受教育水平相当，思路相同。 3.研究水平： 合理测定项目数目及薄层项数 5年后的市场临床需要 工艺水平 提取上 提取有效成分或组分。中药、天然药物注册分类及申报资料要求 1本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用

5、物质及其制剂。2本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。（一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、仿制药。 （二）注册分类说明 注册分类16 的品种为新药，注册分类 7、8 按新药申请程序申报。1、“未在国内上市销售的从植物

6、、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。2、“新发现的药材及其制剂” 是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。4、“药材新的药用部位及其制剂” 是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 ” 是指国家药品标准

7、中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：6.1 中药复方制剂；6.2 天然药物复方制剂；6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方

8、制剂。7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9、“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。（三）申报资料项目 综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。 药学研究资料 7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草

9、案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，应包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究及文献资料，辅料来源及质量标准。13、化学成份研究的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、

10、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床试验报告。 中药制剂的研究工艺研究制剂研究的重要性（一）制剂是联结中医与中药的桥梁。（二）制剂研究是中药新制剂的基础和目的。（三）制剂是中成药行业效益的保证制剂筛选内容与程序 药味处方筛

11、选 各药味间用量比例 日服剂量临床适应症剂型筛选 质量稳定性 生产可行性 经济有效性（成本低廉，销售量大，利润值高）工艺筛选工艺路线（根据所选剂型，处方各药味性质 及工厂的技术设备条件等因素选择） 粉碎药物 前处理 粉碎 粉碎程序 粉碎方法及工艺条件工艺条件 细分收率 提取 提取药物 提取方法 提取需要的溶媒种类用量分离杂质 方法 浓缩 设备 干燥 工艺条件制剂成型 质量标准 方法 辅料的种类，用量，用法 成型工艺条件包装选择 内包装容器的材料，结构，形状，规格。 标签设置 说明书拟订 稳定性试验，药理，药效毒理 及临床试验用药中试 考核修改工艺 配套设备 初步核算成本临床试验用药的制剂工艺生

12、产用制备方法处方筛选一.处方选择现状 汤剂：中医师根据临床上的辨证论治，针对每位单独病人的处方，总是要随证加减。 成药：适用范围广，必须更具有规律性和普通性。应该：1.注意对新药材品种的开发和利用。中药10000种以上，现在300种药材，如只对此300种进行研究，难于创新，尚未开发利用的产品是开发的着力点。银杏叶 绞股蓝 灵芝、红景天、沙棘、两面针、雷公藤2.注意对常用新药品种潜在功用的开发和利用。中药成分复杂，一味药有很多种功效，应该发现药材的潜在用途开发利用。如三七，一般功效，活血；止血和止痛作用。 新用途：补益增强。 葛根，一般功效，解表，生阳，生津等功效。 新用途：主治心脑血管疾病，颈

13、椎病。另外，菌花、桑寄生、淫羊藿、益母草、五味子。3.注意对古方的精简化裁。从多药方中优选良方研制新药。如苏合香丸 共15味中药组成。减去原方2/3药味，由苏合香、冰片、乳香、檀香及青木香 冠心苏合丸又减去乳香、檀香及木香 研制成为只有2味药的苏冰滴丸。4.注意根据不同证型，发挥中药同病异治特长与优势。同病异治：不同疾病，只要证型相同选用同一治法和方剂。如高血压、神经官能症、更年期综合症，均表现为肝炎内盛肝阳上亢，症状见眩晕，头痛，心烦，脉弦。龙胆泻肝丸 天麻钩藤 清肝平肝。同病异治，辨证。二.筛选内容（一）药味筛选1.配伍应严紧：药味多并不表示都符合中医理论君、臣、佐、使要明确 党参、炒白术

14、、茯苓、甘草组成的四君子汤 党参：甘温，补气益中。 白术：健脾燥湿。 茯苓：渗湿健脾。 甘草：和中。 主治脾胃气虚，胃肠功能虚弱。处方药味的多少并不与其疗效高低成正比。天花粉注射液：原为民间验筛选。原为8味药有天花粉和牙皂作用慢注射剂除去牙皂天花粉蛋白配制成注射液。药味过多 常常给制剂研究带来困难。药物之间的拮抗作用 a. 黄连与黄芩共煎，小檗碱与黄芩苷发生。 b. 成分多，干扰大，又难于排除，薄层鉴别效果差。 c. 有效成分损失多，含量低，含量测定难度增大。如方中即有当归又有川芎，测定阿魏酸时两味药皆有。 d. 药味多。组织原料难度大，常给投产带来困难。2.用药要准确。（二）剂量的筛选1剂量

15、的含义 剂量系指药物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用所用的成人一日平均量。 剂量是药性和药量的基础，如果少于这个剂量，一般就不能产生治疗效果，如果加大用量到某一程度，能引起中毒现象，“中毒量”，如果在加大“致死量”，“极量”就是指剂量的最大限度，已接近中毒量。2中药复方中各药的用量（1）重要性：a 产生协同作用以增强临床疗效，用药时充分利用 b 相互拮抗而抵消，削弱原来的功效 如寒药，过分苦寒，为防伤正气配以温热药以克之。 c 相互作用而能减轻或消除原有毒性或副作用，应用毒性药或剧烈药时必须考虑。 d 一些本来单用无害的药物却因相互作用而产生毒性或副作用，属于配伍禁忌，原则上不用。左心丸

16、：黄连6份，吴茱萸1份组成，清除肝炎，降逆止呕反左金丸：黄连1份，吴茱萸6份，温湿散寒，疏肝止痛作用“剂量是中医不传之谜”中国药典收载的保密品种中，如牛黄降压丸，定坤丹，国公酒，龟苓集，麝香保心丸。 （2）中医处方配伍用量的一般原则方中君臣佐使要用粮依次成规律性减少，一般君，臣，佐，使方中各国药用量相等方中主要用量小于其他药味的用量，多见于细贵药3日服量（1）确定有效剂量金银花20g 连翘20g 薄荷12g 荆芥惠8g 淡豆豉10g 牛芳工12g 桔梗12g 淡竹叶8g甘草10g 治疗发热头痛，咽喉疼痛；如将其改为丸剂，疗效不好。原方每次37g，丸剂9g。（2）确定安全剂量含马钱子药方：治疗量

17、与中毒剂量接近。510g时可中毒；30g可致死。（3）明确用途与剂量三 剂量的筛选方法目的：找出适应不同地区，不同人群使用的安全有效剂量。（一）影响中药复方制剂剂量的主要因素1.处方（1）针对病人（身体素质，疾病轻重以及性别年龄等）（2）季节与地域（3）学派观点2.药物（1）药材的质量 例 槐米中芦丁的含量。河南陕西产的最高23%，四川产10%。（2）炮制方法：如黄芩具有抗菌作用 冷水浸黄芩。 黄芩苷与酶存在于相异细胞中，当冷水浸泡是苷酶相遇。黄芩苷和汉黄芩被酶水解，产生葡萄糖醛酸和2种苷元。其中黄芩苷元是一种邻位三羟基黄酮，本身不稳定，容易被氧化而产绿。蒸煮时由于高温先杀酶，使苷不被水解，而

18、保留在饮中。（3）制剂加工 提取加工 成型加工（4）给药时间与方法 口服 静脉 昼夜 时辰（二）筛选方法1. 文献资料2. 化学方法：测定主要成分的方法3. 药理方法剂型筛选 一、剂型与药物疗效的关系（一）剂型对中药剂型稳定性的影响注射剂观察项目：鉴别澄明度，PH值，无菌，热源，溶血，刺激性，含量。片剂观察项目：鉴别硬度，崩解时限，含量测定。如由川芎、当归、黄芪、何首乌制成剂型与稳定性关系。制成 汤剂： 易破坏 口服剂： 黄芪和何首乌放置形成粘壁 的沉淀，含量降低。 散剂： 易吸潮发霉。 浸膏剂： 崩解太缓慢。 应制颗粒剂（二）剂型对有效成分的溶出及吸收的影响给药途径：经口，舌下，注射，皮肤，

19、结膜，眼，鼻腔，呼吸道，直肠，阴道，尿道。 1. 口服经肝首过效应 2. 起效时间，达峰时间，作用强度不同。静脉吸入肌肉皮下直肠或舌下口服皮肤二、剂型选择的原则和依据 （一）根据医疗防治的需要 如黄连上清口胶 功能主治清热通便，散风止痛。用于牙龈肿痛，口舌生疮。 口胶存在问题：牙痛 口胶不利 苦 口服不利 （二）根据药物及有效成分不宜做成口服液1难溶性的药物2含挥发油较多的方药3具特殊臭味的药物4苦味重的方药5含油脂较多的方药6有效成分在水中不稳定的方药（三）根据处方规定的日服剂量中药复方水煎液除杂工艺效果欠佳，收率较高。乙醇回流提取收膏率20% 30% 要做成胶囊或片剂，处方量一般不能超过3

20、0g，而处方口服量在60g左右易做成颗粒丸剂。（四）根据工厂技术水平和生产条件工艺路线的选择 一、 工艺路线选择的依据（一）药物性质如含附子药物，因附子甲乌药头碱，乌头碱双酯型生物碱为其有毒成分， 较长时间在水中加热使之降解，以消除毒性。如含黄芩苷，用水提黄芩时，沸水投料，将药材中的酶先灭活。若工艺路线为共同投料，在70以下温水中酶、苷相遇，黄芩苷被水解，黄芩苷含量减少。（二）剂型需要1颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂2口服液3注射液（三）生产可行性及成本核算的需要总结：实例补元膏处方药物 党参、生地、熟地、肉桂、火麻仁、沙参、黄精、大枣、阿胶、共2000g工艺路线的确定剂型： 煎膏剂应以水为溶

21、媒，对方中药物提取药物的性质： 火麻仁含30%脂肪油；肉桂含桂皮醛挥发油；阿胶为提取物；大枣根据传统用药取其泥，其余药物含糖类等水溶性成份，水煎。工艺条件的选择1工艺条件研究的原则2药材的净选与炮制一、工艺条件研究的原则（一）研究工作要有系统性 先工艺 药理 临床（二）试验用原料要保持一致性 1.基元品种 2.药用部位 3.产地 4.采收季节 5.加工 6.规格等级 7.主要有效成份 1、要按工艺路线确定的顺序，依先后次序进行。 2、对每个环节主要因素进行研究 3、每个因素进行三水平或更多水平的比较研究二、药材的净选与炮制（一）净洗（二）炮制加工对药物成分及疗效成分的影响1.炮制对药物理化性质

22、的影响(1)对含生物碱类药物的影响：常用醋、黄酒和白酒。如醋制延胡索 酒具稀醇性(2)含苷类药物的影响 常用炮、晒、炒(3)对含挥发油类药物的影响 少加热或不用火制法(4)对含鞣质类药物的影响 酒蒸大黄 具有缓和的泻下作用(5)对含有机酸 水制时，尽量少浸多润，防止有机酸流失(6)对含油脂类药物的影响 润肠致泻作用(7)对含树脂类药物的影响(8)对含蛋白质、氨基酸类药物的影响三 工艺条件的筛选（一）原料处理工艺条件的筛选1 粉碎粉碎方法 用三批样品考察出粉率粉碎度2 提取（1）溶媒选择 1）选择依据 被提取的主要成分及其性质 过去用药经验：生物碱 苷 水不溶 乙醇提取 黄酮 如临床疗效好 选择

23、水或稀醇 生产的可行性 可操作性：松萝酸用苯做溶媒提取物纯度及收率高；但苯有毒，易燃。 成本核算：有机溶剂价格昂贵，及设备税，设备折旧费用。2）常用溶媒的种类：水最廉价，无毒。适应性较差：调节PH，超声，超临界。乙醇：不同浓度提取有效成分，杂质少。95%乙醇可行性较差： 1）对药材的润湿力差 2）难于循环利用 3）挥发性强 流失大。 4）易燃烧，安全性差(2）提取方法的选择选择方法的依据：首先是药物有效成分的性质。芳香挥发性成分 选择蒸馏法热敏性成分 渗漉或温浸一般药物 煎煮或回流关于水煎法 水提醇沉法 醇水双提法 齐墩果酸 醇溶 易用醇提取如果水提则齐墩果酸提取率低(3）提取 工艺条件筛选筛

24、选因素的水平 寻找最适当影响因素 选择最佳工艺 A. 水平数 如果两水平 如果三水平 B. 水平的确定：a. 水平的起点确定重要（根据经验） b. 考虑水平间的距离，让实验结果有明显的差异60%， 65% ，70% 65%无意义2)筛选因素蒸馏提“油”表1 加水量对收油率的影响表2 浸泡时间对收油率的影响表3 蒸馏时间对收油率的影响渗漉煎煮注意问题 A 药材的粉碎度 一般切片提取 提取温度 9095 药材粉碎度视药材质地，提取设备及批量而定 B 浸泡时间与吸水率 一般不列入正式筛选项目中，而加56倍的水浸泡，每间隔一定时间观察一次浸润程度，观察全方药物浸透的时间，滤过，药渣称重。 吸水率（%）

25、= 药渣湿重药材干重 x100% 药材干重3）筛选方法全面试验法 只有一个变量，其条件固定不变，如只考察加水量。缺点：试验次数多优点：设计全面，数据可靠 A 只有因素水平较少时才采用 B 只能存一个变量正交试验法A 选择的因素需具有可比性B 分析结果C 验证均匀设计4）筛选试验中评价指标的选择1类5类药中药新药所用的提取物 有效成分或有效部位的评价指标6类药 大复方 成分多 用什么做评价呢？化学法 A 水浸出物B 有机溶剂浸出物C 大成分 总提取物作指标D 指标成分的含量生物学方法 A 微生物学方法 ：抑菌浓度B药理学方法有效浸出物 综合评价例：1 样品的制备2 根据功能主治：用药效学实验项目

26、。结果。C 组分正丁醇浸出物药效最好。3 分析C 成分，人参皂苷有效成分，建立人参二醇的含量测定3 除杂工艺条件的筛选（1）目的与要求1）提高浓度从中草药 制剂第一步：在制作饮片时，将原料上泥沙和非药用部位除去。第二步：提取时又将构材物质（药渣）出去第三步：提取液除杂。第三步比较难2）缩小体积3）稳定质量（2）除杂方法的选择1）固定杂质沉淀法重力沉降法 离心沉降法滤过法普通滤过法 膜滤2）可溶性杂质乙醇沉淀法有关问题：a 醇沉法的确定缺点：沉淀面广，专属性差，多糖、蛋白质为有效成分也可除去，影响疗效，成本高。b 醇沉工艺条件筛选树脂除杂a 提高中药制剂的质量 b 产品不吸潮c缩短生产周期 d

27、去除重金属污染应用树脂除杂必须考虑以下几个问题a了解大孔树脂结构，性质大孔吸附树脂规格标准b 筛选树脂型号与用量型号选择用量 组合c 筛选工艺条件上柱吸附洗脱分离d 树脂的处理4 浓缩与干燥温度、真空度（二）成型工艺研究 内容：辅料选择 成型工艺条件的筛选辅料的选择 第一类 ：赋性剂第二类 ：附加剂（1）辅料在制剂加工中作用1）提供成型条件1.溶媒，分散媒 2.增溶剂：表面活性剂3.助溶剂：（络合物）苯甲酸4.乳化剂 卵磷脂 豆磷脂5.助悬剂 （甘油，阿拉伯胶，西黄蓍胶）6.稀释剂：淀粉，糊精7.粘合剂润湿剂（水，乙醇，白酒，糖浆，淀粉）8.基质，动物脂植物油 凡士林9.成膜材料，制微囊，明胶

28、10.骨架材料：聚乙醇，醋酸聚乙烯11.润滑剂、助溶剂：硬脂酸及其钙镁滑石粉，微粉硅胶12.增塑剂：醋酸丁酯13.抛射剂：氟里昂14.包衣材料A药物衣：朱砂、雄黄 B保护衣：a 糖衣：糖浆 b薄膜衣：甲基纤维素 C肠溶衣：虫胶2）稳定产品质量（ 附加剂）：1.防腐剂：又叫抑菌剂（杀菌剂、抑菌剂）含糖量低于60%糖浆剂、眼用制剂、软胶囊剂、软膏、栓剂、注射剂，可能很污染，或含水量高，营养成份多。防腐剂有：苯甲酸及钠盐、对羧甲基苯甲酸甲脂、甘油、乙醇2.抗氧剂：具有强还原性的物质，首先作用 抗氧剂有：焦亚硫酸钠。有铜、铁、锌存在，对氧化反应有催化作用，加少量金属络合剂将其络合而成络合物。EDTA

29、高纯度惰性气体N2、CO23.PH调节剂：是酸碱缓冲对盐酸、醋酸、枸橼酸4.表面活性剂：吐温5.软化剂：增加半固体状药物的柔软性和可塑性。凡士林、羊毛脂、液体石蜡3）满足临床要求：1.崩解剂：崩解剂 淀粉、微晶纤维素2.阻滞剂 蜂蜡、合成脂3.止痛剂 1%2%苯甲酸4.等渗调节剂：NaCl5.保湿剂：甘油、丙二醇6.穿透促进剂：二甲基亚砜、氮酮7.矫味剂：a 甜味剂b芳香剂c胶浆剂d泡膜剂8.着色剂 a天然染料：焦糖、叶绿素 b 合成染料2. 日剂量，装量，规格的确定(1)制剂处方的形成 原方4000g材料，得挥发 油5ml，浸膏粉200g (药物) 浸膏粉 200g 挥发油 5ml -环糊精 45g 羧甲基淀粉钠 30g 硬脂酸镁 10g 共制1000片(2)片重，服量，与装量的确定 片重：各物共重290g 压1000片，每片重290/1000=0.29g/片加羧甲基淀粉钠重40g，300g/1000片=0.3g(4g生药) 日服量：48/4g=12片若日服三片，每次12/3=4（片）