版药品GMP指南水系统.docx

1、版药品GMP指南水系统水系统1、 概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料,用做药品的成份、 溶剂、稀释剂等。制药用 水作为制药原料,各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水,并要求定期检测。 水极易滋生微生物并助其生长, 微生物指标是其最重要的质量指标, 在水系统设计, 安 装,验证,运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。水是良好的溶剂、 尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水, 具有极强的溶解能力 和极少的杂质,广泛用于制药设备和系统的清洗。鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂, 各国药典对制药用水的质量标准, 用 途都有明确的定义和要求; 各个国家和组织的 GMP 将制药用

2、水的生产和储存分配系统视为 制药生产的关键系统,对其设计,安装,验证,运行和维护等提出明确要求。在指南第二章 将具体介绍我国和其他国家药典和 GMP 对制药用水的要求。我国幅员辽阔,各地水质不同,季节的变化也会导致水质的巨大变化,我国制药企业使 用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求, 需将其依次处理成饮用水, 纯化水, 注射 用水等制药用水,适合不同的工艺需求。在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术, 工艺和设备。制药生产中其它原料、 辅料、 包装材料是按批检验和释放的, 而作为原料的制药用水 (饮 用水, 纯化水或注射用水通常是通过管道连续流出的, 随时取用的, 其微生物属性等质量

3、 指标通常无法连续地实时检测到。 通常是先使用到产品中, 若干天后才能知道其微生物指 标是否合格, 为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的, 即水系统生产质量的稳 定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。 各国 GMP 对水系统的 设计和验证有严格要求,第四章将介绍水系统的设计和验证。在水系统的设计、验证和运行过程中,制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问 题和争议,我们参照国际组织尤其是 ISPE (国际制药工程协会的指南和工程实践,在第 五章对常见问题进行了讨论。第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。2. 定 义 、用途和法 规 要求2.

4、1 制 药 用水的定 义 、用途制 药 用水通常指制 药 工 艺过 程中用到的各 种质 量 标 准的水。对 制 药 用水的定 义 和用途,通常以 药 典 为 准。各国 药 典 对 制 药 用水通常有不同的定 义 、不同的用途 规 定。2.1.1 中国制 药 用水的定 义 、水 质 要求和 应 用范 围【法 规 要求】在 药 品生 产质 量管理 规 范 2010 修 订 版通 则 和附 录 中有如下要求: 药 品生 产质 量管理 规 范 2010 修 订 版:第九十六条 制 药 用水 应 适合其用途,并符合中 华 人民共和国 药 典的 质 量 标 准及相 关 要 求。制 药 用水至少 应 采用

5、饮 用水。第一百条 应对 制 药 用水及原水的水 质进 行定期 监测 ,并有相 应 的 记录 。附 录 1 第 四十九 条 无菌原料 药 的精制、无菌 药 品的配制、直接接触 药 品的包装材料和器具 等最 终 清洗、 A/B 级 区内消毒 剂 和清 洁剂 的配制用水 应 符合注射用水的 质 量 标 准。附 录 2:原料 药 第十一条 非无菌原料 药 精制工 艺 用水 应 至少符合 纯 化水的 质 量 标 准。 附 录 5:中 药 制 剂 第三十 一 条 中 药 材洗 涤 、浸 润 、提取用工 艺 用水的 质 量 标 准不得低于 饮 用水 标 准,无菌制 剂 的提取用工 艺 用水 应 采用 纯

6、化水。在中国 药 典 2010 版附 录 中,有以下几 种 制 药 用水的定 义 和 应 用范 围 :饮 用水:为 天然水 经净 化 处 理所得的水,其 质 量必 须 符合 现 行中 华 人民共和国国家 标 准 生活 饮 用水 卫 生 标 准。纯 化水:为饮 用水 经 蒸 馏 法、离子交 换 法、反 渗 透法或其他适宜的方法制得的制 药 用水。 不含仸何添加 剂 ,其 质 量 应 符合 纯 化水 项 下的 规 定。注射用水:为纯 化水 经 蒸 馏 所得的水。 应 符合 细 菌内毒素 试验 要求。注射用水必 须 在 防止 细 菌内毒素 产 生的 设计 条件下生 产 、 贮 藏及分装。其 质 量

7、应 符合注射用水 项 下的 规 定。 灭 菌注射用水:本品 为 注射用水照注射 剂 生 产 工 艺 制 备 所得。不含仸何添加 剂 。B 表 2-1 制 药 用水 应 用范 围 :类 别 应 用 范 围 C 制 药 工 艺 用水的 质 量 标 准在中国 药 典 2010 版中, 规 定 纯 化水 检查项 目包括酸碱度;硝酸 盐 ; 亚 硝酸 盐 ;氨; 电导 率; 总 有机碳;易氧化物;不 挥发 物;重金属;微生物限度,其中 总 有机碳和易氧化物 两 项 可 选 做一 项 。与 2005 版相比,增加了 电导 率和 总 有机碳的要求,取消了 氯 化物、硫酸 盐 与 钙盐 的 检验项 目。在中国

8、 药 典 2010 版中, 规 定注射用水 检查 pH 值 ;氨;硝酸 盐 与 亚 硝酸 盐 、 电导 率、 总 有机碳、不 挥发 物与重金属; 细 菌内毒素;微生物限度。与 2005 版相比,增加了 电导 率 和 总 有机碳的要求。在中国 药 典 2010 版中, 规 定 灭 菌注射用水 检查 pH 值 ; 氯 化物、硫酸 盐 与 钙盐 ;二 氧化碳;易氧化物;硝酸 盐 与 亚 硝酸 盐 、氨、 电导 率、不 挥发 物与重金属; 细 菌内毒素。表 2-2 中国 药 典 2010 版 纯 化水和注射用水 检验项 目 注:总 有机碳和易氧化物两 项 可 选 做一 项 。2.1.2 国外制 药 用

9、水的定 义 、水 质 要求和用途各国家、地区或 组织对 制 药 用水的定 义 、水 质 要求和用途的 规 定不尽相同。 A 表 2-3 为 欧盟 药 典 6.7 对 制 药 用水的一些要求 纯化水、注射用水温度 -电导率要求见表 2-4,表 2-5 表 2-4 纯 化水温度 -电导 率要求表 表 2-5 注射用水温度 -电导 率要求表 B 美国 药 典中,制 药 用水的 种类 比 较 多Drinking Water 饮 用水Purified Water 纯 化水Sterile Purified Water 灭 菌 纯 化水Water for Injection 注射用水Sterile Wate

10、r for Injection 灭 菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection 抑菌注射用水Sterile Water for Irrigation 灭 菌冲洗用水Sterile Water for Inhalation 灭 菌吸入用水Water for Hemodialysis 血液透析用水Water for Special Pharmaceutical Purposes 特殊制 药 用途水 USP32对纯化水和注射用水的要求见表 2-6,表 2-7表 2-6 USP32 对纯 化水和注射用水的要求 表 2-7 USP32 对纯 化水和注射用水的 电导 率

11、要求 表 2-8 纯 化水 检测 指 标 中外 药 典 对 比 简 表 备 注:1 琼 脂培 养 基 S 即R2A 培 养 基。2 USP 工 艺 用水的微生物限度是属于指 导 性的,非 强 制 标 准。 电导率:EP 和 ch.P2010对纯化水电导率要求一样, USP 的纯化水电导率要求和注射用水一样。 (1 CP2010 和 EP 的 电导 率 标 准表 2-9 CP2010 和 EP 的 电导 率 标 准 表 2-10 USP32 的 电导 率 标 准 表 2-10 注射用水 检测 指 标 各国 药 典 对 比 简 表 对 于水 质 的化 验 指 标 ,仍美国 药 典看,早在上世 纪

12、九十年代就 开 始使用 电导 率指 标 代 替几 种盐类 的化学 测试 、使用 TOC 代替易氧化物的 检测 ,此两 种 指 标 均可以 实现 在 线检测 , 可以提高生 产 效率和减少人 为 因素、 环 境因素的干 扰 ,欧盟 药 典 虽 不与美国 药 典完全一 样 , 但化学 测试项 目也在逐 步 减少,因此采用 TOC 、 电导 率 这样 的可在 线检测 的技 术应 当是 发 展的 趋势 , 我国 药 典 2010 版 关 于制 药 用水的 质 量 标 准和 检测 方法与国 际组织药 典 趋 于一致。 2.1.4 制 药 用水的 选择选择 适当品 质 的水用于制 药 用途是制 药 企 业

13、 的 责 仸。首先要根据 药 品 质 量的工 艺 要求 选择 制 药 用水的品 质 要求;同 时 要 满 足本国的有 关药 品 法律法 规 的要求和目 标 市 场 地区相 关 法律法 规 的要求。中国 药 典 关 于制 药 用水的用途在 纯 化水、注射用水、附 录 制 药 用水中都有提及。与 05 版相比, 用途也有 变 化, 如 规 定眼用制 剂 需用注射用水作 为 溶 剂 或稀 释剂 及容器的精洗。 在美国 药 典制 药 用途水中有 专门 的 论 述,并有一个 图 可供参考 USP32 1231 Fig. 2. Selection of water for pharmaceutical p

14、urposes.EMEA 的有一个指南 Guideline on Water for Pharmaceutical Use EMEA 关 于 药 用水的指 导 原 则 ,可供参考,参 见 延伸 阅读 。 . 图 2-1 制 药 用途水的 选择 (USP32饮用水是符合美国环保署、或欧盟、或日本饮用水标准,或 WHO 饮用水指南的水如所有工艺中无后续的灭菌步骤,无菌原料药制剂用水必须达到无菌要求当某些 USP 试验或含量测试不易采用纯化水时,参见 USP (R31相关内容仍保 证药 品本身 质 量的角度, ISPE 基准指南第四卷的制 药 用水决策 树 可供参考, 图 1.2 为 其大略示意 图

15、 。2.1.6制药工艺用蒸汽的选择蒸汽在制药领域主要应用于能量传递、加湿和工艺流程或消毒灭菌等方面。蒸汽通常包括:工业蒸汽和纯蒸汽。 其中工业蒸汽主要用于厂房、 水系统和工艺过程中能量 的传递及作为热动力。工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套; 也可用于某些热交换器加热过程; 经过适当过滤的工业 蒸汽可用于已灌装液体产品的最终灭菌。 纯蒸汽也称高质量蒸汽、 清洁蒸汽等,其冷凝水应符合对注射用水的要求。 另外, 整个 系统的正确运行也是至关重要的,如合理的设计、 安装、 蒸汽分配系统中空气排放、冷凝水 的排放等。 与注射剂产品直接接触的过滤器、 灌装机的部件, 如软管、 灌装头及中间药液样 品取样容器的灭

16、菌, 应用纯蒸汽。但工作服、 口罩等与注射剂产品不接触的装载物品, 则可 用工业蒸汽灭菌。有时, 为了简化操作, 这类物品可能都采用脉动真空灭菌器,以纯蒸汽灭 菌。 2.2 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求【法 规 要求】2.2.1 中国 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求 药 品生 产质 量管理 规 范 2010 修 订 版:第六 节 制 药 用水GMP 第九十六条 制 药 用水 应 适合其用途,并符合中 华 人民共和国 药 典的 质 量 标 准及 相 关 要求。制 药 用水至少 应 采用 饮 用水。GMP 第九十七条 水 处 理 设备 及其 输 送系 统 的 设计 、安装、运行和

17、 维护应 硭保制 药 用水达 到 设 定的 质 量 标 准。水 处 理 设备 的运行不得超出其 设计 能力。GMP 第九十八条 纯 化水、注射用水 储 罐和 输 送管道所用材料 应 无毒、耐腐 蚀 ; 储 罐的通 气口 应 安装不脱落 纤维 的疏水性除菌 滤 器;管道的 设计 和安装 应 避免死角、盲管。GMP 第九十九条 纯 化水、注射用水的制 备 、 贮 存和分配 应 能防止微生物的滋生。 纯 化水 可采用循 环 ,注射用水可采用 70以上保温循 环 。水系 统 GMP 实 施指南 2 定 义 、用途和法 规 要求11GMP 第一百条 应对 制 药 用水及原水的水 质进 行定期 监测 ,并

18、有相 应 的 记录 。GMP 第一百零一条 应 按照操作 规 程 对纯 化水、注射用水管道 进 行清洗消毒,并有相 关记录 。 发现 制 药 用水微生物 污 染达到警戒限度、 纠 偏限度 时应 按操作 规 程 处 理。除上述之外,各附 录 中也有表述。GMP 附 录 1 无菌 药 品第五十一条 原水、制 药 用水及水 处 理 设 施的化学和微生物 污 染状况 应 定期 监测 ,必要 时还 应监测细 菌内毒素。 应 保存 监测结 果及所采取 纠 偏措施的相 关记录 。2.2.2 国外 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求欧盟 GMP 对 制 药 用水系 统 没有 专门 的章 节 提出要求,在

19、设备 一段的描述可以 认为 涵盖 了 对 制 药 用水系 统 的要求。另外它的无菌制 药 附件 对 制 药 用水系 统 有一条要求。在其附 录 中有一 处 是直接的要求。30 May 2003EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICEREVISION TO ANNEX 1Title: Manufacture of Sterile Medicinal Products35. Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained

20、 so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 7

21、0C35. 水 处 理 设 施及其分配系 统 的 设计 、安装和 维护应 能硭保供水达到适当的 质 量 标 准。 水系 统 的运行不 应 超越其 设计 能力。 注射用水的生 产 、 贮 存和分配方式 应 能防止微生物 生 长 ,例如,在 70以上保持循 环 。美国cGMP对制药用水系统的明确要求也不多, 通常认为GMP中关于设备部分 都是与制药用水系统有关的要求,除此之外, 美国FDA在1993年发布的制药高纯 水检查指南通常被认为是正式的要求。 需要说明的是:因为1993年发布的制药高纯 水检查指南通常被认为是正式的要求,FDA的检查实际已经超过了该指南的要求。3 制 药 用水及蒸汽系 统

22、技 术 要求3.1 纯 化水制 备 系 统3.1.1 概述我国地域 辽阔 , 水 资 源丰富 , 水 质 因地域的不同而差异很大。如果原水是井水 , 则 有机物 负 荷不会很大 ; 如果是地表水 (湖水、河水或水 库 水 , 可能含有 较 高水平的有机物 , 并且有机物 的组 成和数量可能受季 节变 化影响 ; 市政供水 (自来水 通常是 经过氯处 理的 , 在去除 氯 之前 , 其 中微生物的含量是比 较 低的 , 并且其生 长 通常是受到抑制。通常情况下 纯 化水制 备 系 统 的配置方式根据地域和水源的不同而不同 , 纯 化水制 备 系 统 应 根据不同的原水水 质 情况 进 行分析与

23、计 算 , 然后配置相 应 的 组 件来依次把各指 标处 理到允 许 的范 围 之内。目前在国内 纯 化水制 备 系 统 的主要配置方式如下 图 所示 , 但并不局限于只有 这 几 种 。图 3-1 纯 化水制 备 方法 这 里需要提及一点的是 , 原水水 质应 达到 饮 用水 标 准 , 方可作 为 制 药 用水或 纯 化水的起始 用水, 如果原水达不到 饮 用水 标 准 , 那 么 就要将原水首先 处 理到 饮 用水的 标 准 , 在 进 一 步处 理 成 为 符合 药 典要求的 纯 化水。 纯 化水系 统 需要定期的消毒和水 质 的 监测 来硭保所有使用点的 水符合 药 典 对纯 化水的

24、要求。3.1.2 主要 组 件 简 介A .多介 质过滤 器一般称 为 多机械 过滤 器或砂 滤 , 过滤 介 质为 不同直径的石英砂分 层 填装 , 较 大直径的介 质 通常位于 过滤 器 顶 端 , 水流自上而下通 过 逐 渐 精 细 的介 质层 , 通常情况下介 质 床的孔隙率 应 允许 去除微粒的尺寸最小 为 1040m, 介 质 床主要用于 过滤 除去原水中的大 颗 粒 , 县 浮物 , 胶 体及泥沙等以降低原水 浊 度 对 膜系 统 的影响 , 同 时 降低 SDI(污 染指数 值 , 出水 浊 度 1,SDI5,达到反 渗 透系 统进 水要求。 根据原水水 质 的情况 , 有 时

25、 要通 过 在 进 水管道投加絮凝 剂 , 采用直流 凝聚方式 , 使水中大部分 悬 浮物和胶体 变 成微絮体在多介 质滤层 中截留而去除。根据 压 差的升高以及 时间 推移 , 可通 过 反向冲洗操作来去除沉 积 的微粒 , 同 时 反向冲洗也 可以降低 过滤 器的 压 力。一般情况下反向冲洗液可以采用清 洁 的原水 , 通常以 310 倍 设计 流速冲洗 约 30 分 钟 , 反向冲洗后 , 再以操作流方向 进 行短 暂 正向冲洗 , 使介 质 床 复 位。 通常情 况下反洗 泵 多采用立式多 级泵 。B .活性炭 过滤 器主要用于去除水中的游离 氯 、色度、微生物、有机物以及部份重金属等

26、有害物 质 , 以防 止它 们对 反 渗 透膜系 统 造成影响。 过滤 介 质 通常由 颗 粒活性炭 (如椰壳、 褐煤或无烟煤 极成 的固定 层 。 经过处 理后的出水余 氯应 0.1ppm。微生物的生 长 是一个 关键 的考 虑 因素 , 出 现这种 情况的原因是 过滤 器内部的表面面 积 大 以及相 对 低的流速 , 同 时过滤 介 质还 是一个 细 菌滋生的温床。由于活性炭 过滤 器会截留住大 部分的有机物和 杂质 等 , 使其吸附在表面 , 因此, 可以采用定期的巴氏消毒来保 证 活性炭的吸 附作用。其反洗和正洗可参照多介 质过滤 器。C . 软 化器软 化器通常由盛装 树 脂的容器、

27、 树 脂、 阀 或 调节 器以及控制系 统组 成。介 质为树 脂 , 目 前主要是用 钠 型阳离子 树 脂中有可交 换 的 Na+阳离子来交 换 出原水中的 钙 , 镁 离子而降低水 的硬度 , 以防止 钙 , 镁 等离子在 RO 膜表面 结 垢 , 使原水 变 成 软 化水后出水硬度能达到1.5ppm。软 化器通常的配 备 是两个 , 当一个 进 行再生 时 , 另一个可以 继续 运行 , 硭保生 产 的 连续 性。 容器的筒体部分通常由玻璃 钢 或碳 钢 内部 衬 胶制成。通常使用 PVC 或 PP/ABS 或不 锈钢 材 质 的管材和多接口 阀门对过滤 器 进 行 连 接。通 过 PLC

28、 控制系 统 来 对软 化器 进 行控制。系 统 提供一个 盐 水 储 罐和耐腐 蚀 的 泵 , 用于 树 脂的再生。D .膜技 术 :微 滤 、超 滤 、 纳 米 过滤 和反 渗 透(1微 滤微 滤 是用于去除 细 微粒和微生物的膜工 艺 。在微 滤 工 艺 中没有 废 水流 产 生。如果 滤 芯的 尺寸相同 , 微孔 过滤 器的壳体是可以通用的 , 只不 过 是 滤 芯的材料和孔径不同。 在最 终过滤 的 过滤 器中 , 孔径的大小通常是 0.040.45m 。微 滤应 用的范 围 很广 , 包括不 进 行最 终灭 菌 药 液的无菌 过滤 。微孔 过滤 器一般 应 用于 纯 水系 统 中一

29、些 组 件后的微生物的截留 , 那里可能存在微生物的增 长 , 微孔 过滤 器在 这 个区域内的效果非常明 显 , 但是必 须 要采取适当的操作 步骤 来保 证 在 安装和更 换 膜的 过 程中 过滤 器的完整性 , 仍而来硭保其固有的性能。微孔 过滤 器最适合 应 用于 纯 化水制 备 系 统 的中 间过 程 , 而不适用于循 环 分配系 统 。 过滤 器在系 统 中不 应 是唯一的微生 物控制 单 元 , 它 们应 当是全面微生物控制措施当中的一部分。减少微孔 过滤 器位置及数量会 使 维护 更容易些。微 滤 在减少微生物方面的效率和超 滤 一 样 , 但不会 产 生 废 水。然而微 滤

30、不能像超 滤 来降 低溶解有机物的水平 , 由于孔径大小不一 样 , 微 滤 不能去除超 滤 所能去除的更小的微粒。 如果 选择 合适的材料 , 微孔 过滤 器可以耐受加 热 和化学消毒。(2 超 滤超 滤 系 统 可作 为 反 渗 透的前 处 理 , 用于去除水中的有机物、 细 菌 , 以及病毒和 热 源等 , 硭保 反 渗 透 进 水品 质 。超 滤 与反 渗 透采用相似的 错 流工 艺 , 进 水通 过 加 压 平行流向多孔的膜 过滤 表面 , 通 过压 差使水流 过 膜 , 微粒、有机物、微生物、 热 原和其它的 污 染物不能通 过 膜 , 进 入 浓缩 水流中 (通常是 给 水的 5

31、10% 排掉 , 这 使 过滤 器可以 进 行自清 洁 , 并减少更 换过滤 器的 频 率。和反 渗 透一 样 , 超 滤 不能抑制低分子量的离子 污 染。超 滤 系 统 的 设备 主要包括原水箱、原水 泵 、 盘 式 过滤 器、超 滤 装置、超 滤产 水箱、反洗 泵 、氧化 剂 加 药 装置等。膜的材 质 是聚合体或陶瓷物 质 。聚合膜元件可以是卷式和中空 纤维 的 结 极。陶瓷的模 块 可以是 单 通道或多通道 结 极。超 滤 膜可以用很多 种 方式消毒。大多数聚合膜能承受多 种 化学 药剂 清洗 , 如次 氯 酸 盐 、 过 氧化 氢 、高酸、 氢 氧化 钠 及其它 药剂 , 有些聚合膜

32、能用 热 水消毒 , 有些甚至能用蒸汽消毒。 陶瓷超 滤 材料能承受所有普通的化学消毒 剂 、 热 水、蒸汽消毒或除菌工 艺 中的臭氧消毒。 超 滤 不能完全去除水中的 污 染物。离子和有机物的去除随着不同的膜材料 , 结 极和孔隙 率的不同而不同, 对 于 许 多不同的有机物分子的去除非常有效。超 滤 不能阻隔溶解的气体。 大多数超 滤 通 过连续 的 废 水流来除去 污 染物 , 通常情况下 废 水流是 变 化的 , 通常是 2 到 10 个百分点的 变 化。有些超 滤 系 统 运行可能 导 致堵塞 , 要及 时 地 进 行 处 理。超 滤 流通量和清 洁频 率根据 进 水的水 质 和 预处 理的不同而 变 化。很多超 滤 膜是耐 氯 的 , 不