肺部结节管理策略研究进展.docx

1、肺部结节管理策略研究进展肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。在 2000 年至 2011 年的 11 年间，中国男性肺癌发病率和死亡率均位于所有癌症第一位。肺癌患者预后差，5 年生存率仅为 18%。肺癌高死亡率的主要原因是多数患者在诊断时已是晚期并伴有转移。在肺癌的临床治疗中，期患者 5 年存活率达 73%，而 期患者 5 年生存率仅 13%。因此，早期筛查诊断肺癌能使患者得到更及时的治疗干预，改善预后。目前在美国、中国、日本等国家已开始使用低剂量螺旋 CT（low-dose CT，LDCT）/多层螺旋 CT 进行肺癌筛查。肺部结节的性质与临床和影像表现密切相关，故肺部结节的诊断需要更规范的标

2、准和更完善的策略。现就肺部结节管理策略的进展作一综述。1 肺部结节的定义肺部结节是指被肺内组织包绕的3 cm 的高密度结节，可单发或多发，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液。单个、边界清晰的肺结节被称为孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN），若直径大于 3 cm 则称为肿块，而且常为恶性。肺结节可见于多种疾病，如结核瘤、炎性假瘤等良性病变或肺癌等恶性病变。在 CT 检查偶然发现和 LDCT 筛查肺癌的过程中，越来越多的肺部结节被发现，在高风险患者肺部结节预期检出率为 20%60%，而实际上肺部结节 96% 以上都是良性。因此，对这些性质不确定肺部结节的管理面临巨

3、大挑战，如何鉴别诊断成为肺癌筛查的重中之重。2 肺部结节的管理评估策略随着科学技术的进步，肺癌的诊断也在朝着更加精准、更加便捷的方向不断完善。20 世纪 70 至 80 年代曾进行 4 个大型的随机对照试验，以判断胸部 X 线（CXR）对于肺癌筛查的意义，结果提示 CXR 对肺癌没有显著的筛查价值。LDCT 的概念于 20 世纪 90 年代首次被提出。1999 年北美梅奥进行了 LDCT 肺癌筛查试验，结果发现 LDCT 可以早期检测出肺癌，但与梅奥诊所早期研究的 CXR 筛查的受试者相比，LDCT 对死亡率无显著影响。他们认为 LDCT 筛查导致早期癌症过度诊断，假阳性率高，没有价值。因此，

4、LDCT 筛查肺癌的意义一直未得到肯定。直到北美国家肺筛查试验（NLST）率先进行随机对照研究，比较 5574 岁的吸烟者和曾经吸烟者中 LDCT 筛查与 CXR 筛查的差异，并于 2011 年发表 LDCT 筛查组中肺癌特异性和全因死亡率下降 20% 的结论，LDCT 在肺癌早期筛查中的重要地位才得以确立。目前，肺部结节的诊断处理不断得到完善。2005 年，为了应对 CT 肺部结节检出日益增多的问题，Fleischner 协会首次发布了肺部结节的管理办法；2013 年，Fleischner 协会公布亚实性结节的处理策略；2017 年 2 月，Fleischner 协会发布 CT 检出肺部偶发

5、性结节的管理指南，提出实性及亚实性结节处理新策略；2015 年，我国发布肺部结节诊治中国专家共识，结合我国实际情况，分别讨论了肺部结节直径8 mm、直径8 mm 和不同密度结节（实性结节和非实性结节）的处理策略。因此，依据指南对肺结节的处理因肺结节的大小、形态、个体风险因素等的区别而存在不同的随访处理策略。2.1 肺部结节的临床风险评估肺癌主要发生于 50 岁以上的患者，尤其是在 6075 岁的患者常见。吸烟与肺癌密切相关。男性吸烟者发生肺癌的相对危险是非吸烟者的 10 倍。重度吸烟者发生肺癌的风险是非吸烟者的 1535 倍。其他已确定的危险因素包括暴露于石棉、铀和氡污染。一级亲属的肺癌病史也

6、是危险因素之一，研究表明在调整吸烟和其他潜在混杂因素后，作为肺癌一级亲属的个人患肺癌的风险增加1.51倍。虽然遗传变异在肺癌病因学中的作用仍有待充分论证，在肺癌高危人群筛选中家族史评估仍然非常重要。此外，患者的年龄、性别、职业、慢性肺部疾病史等也可为鉴别诊断提供重要参考意见。2.2 肺部结节的放射学评价2.2.1图像形态胸部放射学检查可以提供肺部结节大小、形状、空洞、生长速率和钙化等信息，虽然这些放射学特征可以帮助确定病变是良性还是恶性，但这些特征都不是肺癌的特异性表现。如果肺部结节持续 2 年或更长时间处于稳定状态，结节良性的可能性大，当然也需要结合临床风险等因素决定随访策略；胸部 X 线片

7、或肺部 CT 显示钙化通常表明病变是良性的，良性病变钙化模式通常为弥漫性、中心性、层状、同心和爆米花状，而点状或偏心模式与恶性肿瘤相关。虽然大多数实性肺部结节边界平滑清晰提示是良性，但这些特征不是良性结节的特异性表现。研究表明 21% 的恶性结节具有明确的边界。由于原发性肺癌在肺上叶中更常见，故对于单个结节，出现在肺上叶位置的结节为恶性肿瘤的可能性增加。大约一半的错构瘤高分辨率 CT 影像中有脂肪和软骨显影，所以脂肪影像提示错构瘤或脂质性肉芽肿及脂肪瘤可能。附着于胸膜及血管的结节通常是良性的。小而不规则的胸膜下模糊影在老年患者肺部顶端区域极为常见，由瘢痕造成的可能性大。目前正电子发射计算机断层

8、显像（PET-CT）也广泛用于肺癌早期筛查影像诊断。PET-CT 使用放射性同位素标记的 D-葡萄糖类似物的 18 氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）定量细胞的葡萄糖代谢速率，从而检测代谢活跃的组织。恶性结节由高代谢细胞组成，这些细胞葡萄糖转运蛋白过度表达而具有较高的葡萄糖吸收率。放射性标记的葡萄糖类似物被磷酸化后不再进一步代谢，因此 FDG 被捕获并积累在这些细胞内。荟萃分析显示单用 18F-FDGPET 技术对恶性结节辨别的敏感性为 96.8%，特异性为 77.8%。CT 与 PET 整合后区分 SPN 恶性与良性的精确度提高，具有 97% 的敏感性和 85% 的特异性。另一方面，PET-CT

9、 的 SPN 假阴性结果可以发生在三个主要方面：结节过小、低肿瘤代谢活性和高血糖。由于 PET 的空间分辨率有限，对直径1 cm结节的分辨具有挑战性。一些高度分化的恶性肿瘤具有相对较低的代谢活性和低增殖率，导致 PET-CT 假阴性。18F-FDG PET 在约 50% 的支气管肺泡癌或原位腺癌患者中为假阴性。由于我国结核所致的肺部肉芽肿结节较西方国家明显增多，降低了 PET-CT 在肺部结节中筛查的阳性价值。2.2.2结节大小对于直径不到 1 cm 的肺部结节，恶性肿瘤总体发生率相对较低。7 个肺癌筛查试验发现结节直径20 mm 时发生率为 64%82%。2.2.3结节增长速度体积倍增时间（

10、DT）是结节体积加倍所需的时间。多数恶性肺部实性结节 DT 在 30400 d，直径增加约 26%。利用 DT 可以区分结节的良恶性。例如，DT 少于 2030 d 的结节通常是急性感染；DT450 d，生长缓慢的结节可能是良性的。研究发现 3 个月和 1 年随访期间肺部结节 DT400 d 是恶性肿瘤的强预测因子。过去认为胸部影像结节 2 年未发生改变可以确认为良性结节，然而这种基于生长测量的结节分类最近受到了挑战。Hasegawa 等报告了恶性 SPN 的 DT 特征：非实性（纯玻璃）结节的 DT 为（813375）d，部分实性结节 DT 为（457260）d，实性结节 DT 为（1491

11、25）d。这些数据表明非实性结节或以非实性为主的结节稳定 2 年并不完全提示结节为良性。NYU Langone 医学中心进行了历时 8 年（20032011 年）的磨玻璃结节回顾性研究，初步结果显示 23% 的结节进展（体积增大、磨玻璃影减少或二者皆有）的中位数时间为 14.8 个月，进展最短时间为 2.8 个月，最长为 61.4 个月（5 年）。该研究表明稳定的纯磨玻璃结节随访中位时间为 45.8 个月。2.3 生物标志物使用生物标志物非侵入性检查联合排除恶性肿瘤将是处理大量肺部结节的优化策略，并可能协助早期诊断肺癌。2.3.1传统血清肿瘤标志物目前肿瘤标志物广泛应用于肺癌的临床诊断，但对肺

12、癌的早期诊断预测价值不大。癌胚抗原（CEA）可用于肿瘤发展的监测、疗效判断和预后估计，在肺腺癌期以上的阳性率及特异性很高，但对于早期诊断并不敏感，不适于在肺癌早期筛查诊断中单独使用。细胞角蛋白片段 19（CYFRA21.1）对非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是肺鳞癌有较高诊断价值。鳞状细胞癌抗原（SCCA）浓度与鳞状细胞癌的分化程度有关。SCCA 在肺癌中特异性最高（83.3%），对肺鳞状细胞癌有诊断价值，但早期肺癌中 SCCA 很少升高，因此 SCCA 不适用于肺癌早期筛查诊断。促胃泌素释放肽（ProGRP）是神经内分泌起源肿瘤的高度敏感性标志物。小细胞肺癌（SCLC）中 ProGRP 水平

13、显著高于 NSCLC，许多研究发现 ProGRP 的敏感性优于神经特异性烯醇化酶（NSE）。ProGRP 与 NSE 联合检测有助于 SCLC 的诊断和疗效评估。2.3.2液态活检随着分子生物学研究进展，“液态活检”的概念应运而生，液态活检是指运用敏感的血液学检测方法，在血细胞中检测并分析潜在的肿瘤细胞，也就是通过血液检测代替肿瘤组织检测，这是目前探索肿瘤检测的热点。（1）Micro RNA（miRNA)。miRNA 是真核生物中一类长度约为 1922 个核苷酸的参与基因转录后水平调控的小分子非编码 RNA，与靶基因 3 端非编码区不完全配对，从而调控靶基因 mRNA 的翻译，在肺癌的发生发展

14、过程中 miRNA 表达会出现失调。miRNA 不仅可以在石蜡包埋组织和体液中保持稳定，而且在血清和血浆中也可以稳定存在，这一特性使循环 miRNA 有望成为一种新型分子标志物，为肺癌的早期分子诊断开辟新的领域。近年大量研究发现循环 miRNA 的降低或升高表达与肺癌病理类型密切相关。Nadal 等确定了可用于肺癌早期诊断的 4 种 miRNA：microRNA-193b、microRNA-301、microRNA-141 和 microRNA-200b。许文景等研究认为患者血清中 microRNA-Let-7a 表达水平较正常健康对照人群显著降低。然而这些肺癌患者血清 miRNA 的特性仍需

15、大量前瞻性研究进一步明确其在肺癌早期诊断中的价值。（2）循环 DNA 检测。 突变致癌基因及抑癌基因：基因测序表明肺癌是一种基因高突变型肿瘤。亚洲人表皮生长因子受体（EGFR）突变率达 30%，Kras 突变率近 10%，ALK 基因融合率约 2%7%。研究显示血清表皮生长因子（EGF）在肺癌中有较高的敏感性。有研究纳入 140 例患者，基于血清 EGF、sCD26、钙防卫蛋白（calprotectin）和 CEA 浓度建立模型，预测肺癌可达 97% 的敏感性和 47%的特异性，对期 NSCLC 的诊断敏感性达 94.7%。 循环肿瘤 DNA 甲基化（ctDNA)：DNA 甲基化改变常发生于肿

16、瘤形成过程，包括全基因组水平 DNA 低甲基化和 CpG 岛高甲基化。肿瘤组织中全基因组水平 DNA 低甲基化可以激活原来保持沉默的原癌基因表达，而高甲基化使 DNA-转录受到抑制，使经典抑癌基因、细胞周期调控基因和 DNA 错配修复基因不表达或低表达从而引发肿瘤。由于 DNA 甲基化发生在癌前病变和癌变早期，而且可以通过 PCR 扩增检测微量的 DNA，因此可能成为肺癌早期诊断的理想标志物。已有很多研究显示 ctDNA 甲基化在肺癌早期诊断中的作用，包括 SHOX2、RASSF1A、RARB2、LINE-1、P16、MGMT、DAPK、APC、DLEC1 等标志物，但目前尚未发现对肺癌敏感性

17、和特异性非常高的 DNA 甲基化标志物，可能联合基因检测有助于提高早期诊断的敏感性和特异性。 循环肿瘤细胞检测（CTCs）：肿瘤原发灶或者转移灶中具有转移倾向的一类肿瘤细胞迁移入血称之为 CTCs。研究表明 CTCs 与肿瘤分期密切相关，对肺癌诊断具有潜在的应用价值。上海肺科医院采用配体靶向 PCR 技术（LT-PCR）检测叶酸受体阳性的循环肿瘤细胞（FR+-CTCs），以 8.7 个 CTC 单位为阈值，FR+-CTC 诊断肺癌的敏感性为 77.7%，特异性为 89.5%，诊断效率明显高于 CEA、CYFRA21-1 和 NSE 等常用的标志物。2.4 支气管镜检查尽管影像学和生物标志物对肺

18、部结节的评估发挥了重要作用，但纤维支气管检查及活检仍是确定肺部结节是否恶性的重要手段。当结节直径2 cm 时，普通支气管镜活检敏感性仅为 10%20%。来自 NELSON 肺癌筛查试验的前瞻性数据表明，支气管镜检查对 CT 扫描可见结节的敏感性仅为 8.3%。近年来许多新技术与电子支气管镜结合，明显提高了支气管镜在肺癌中的诊断效能。而活检仍然是诊断肺癌的金标准，运用这些支气管镜新技术可以提高肺癌早期诊断的敏感性和特异性。2.4.1支气管镜超声（EBUS）大量外周 SPN 被发现，经支气管肺组织活检术（TBLB）可以帮助明确 SPN 的性质，而常规支气管镜仅能到达 45 级支气管。传统 TBLB

19、 对 SPN 的诊断率并不理想，可能低于 20%。一项关于 EBUS 引导 TBLB 的荟萃分析纳入了 16 个研究共 1 420 例患者，该技术诊断肺癌的敏感性为 73%，特异性为 100%。唐纯丽等纳入 105 例患者的研究显示，EBUS-TBLB 对肺癌的诊断率为 72%，远高于普通 TBLB 47% 的诊断率。2.4.2电磁导航支气管镜（ENB）ENB 以电磁定位技术为基础，结合计算机虚拟支气管镜与高分辨率螺旋 CT 的特点，可准确到达常规支气管镜无法到达的肺外周病灶或进行纵隔淋巴结定位，又可获取病变组织进行病理检查，对肺癌早期筛查的小结节活检具有明显优势。2.4.3光学相干断层扫描（

20、OCT）OCT 是一种高分辨率成像模式，可以将组织微结构数量级放大显示，并实时显示内镜下黏膜的病理变化，对早期肺癌的诊断具有重要意义。研究显示 OCT 对肺癌病变判断准确度为 82.6%，对腺癌的敏感性和特异性分别为 80.3% 和 88.6%，对鳞癌的敏感性和特异性分别为 83.3% 和 87.0%。虽然目前 OCT 无法代替肺癌组织学诊断，但 OCT 可以作为肺组织活检标本不足时诊断肺癌的有效补充。2.4.4窄带成像支气管镜（NBI）NBI 是一种图像增强技术，使用蓝色（415 nm）和绿色（540 nm）两种特定波长光线照射组织，由于血红蛋白的峰值光吸收发生在这些波长处，因此这种照明方法

21、可强化浅表毛细血管（蓝色）和深层黏膜下血管（绿色）。NBI 主要用于肺癌早期异常血管增生的检测。研究显示 NBI 在气道癌前病变评估的敏感性、特异性和诊断优势高于自动荧光支气管镜（AFB）。3 肺癌早期筛查的风险3.1 辐射风险CT 扫描技术的进步改善了对结节特征的鉴别能力，同时减少了辐射剂量，然而辐射风险仍然存在，需要平衡风险和利益。Rampinelli 等最新发表的一项研究旨在评估每年进行 LDCT 肺癌筛查的累积辐射剂量及其引起的终身癌症发病风险。肺癌筛查试验（COSMOS 研究）于 20042015 年在意大利米兰进行，二次分析于 20152016 年开展；研究参与者为年龄50 岁的无

22、症状、高风险烟民，吸烟或曾经吸烟（烟龄20 年），且过往 5 年无癌症病史。在经过 10 年的 LDCT 筛查后，参与者累积辐射剂量暴露中位数为男性 9.3 mSv，女性 13.0 mSv。正常人每年接受的环境基本辐射量为 3 mSv。本批参与者中，因 10 年期 LDCT 筛查诱发肺癌与常见癌症的病例数分别为 1.5 例/万人和 2.4 例/万人，相当于因 CT 筛查诱发常见癌症的额外风险为 0.05%（2.4/5 203）。但与肺癌筛查减少的死亡率相比，可以认为来自 LDCT 的辐射暴露和辐射诱发癌症即使不可忽视，其风险也是可接受的。3.2 过度诊断和假阳性过度诊断是指做出的诊断决策最终是

23、不必要的，因为该患者从未出现与疾病相关的症状或死亡，一般不会另外造成危害。可以通过在 LDCT 形态筛选中让过度诊断最小化，根据形态学特征用更保守的方法处理倾向惰性的癌症。假阳性是经过一系列筛查后确定为良性病变，因此可能导致身体和心理的伤害。最近的英国胸科协会（BTS）指南支持体积评估，对潜在的惰性或良性病变采用更保守的管理，从而降低过度诊断和假阳性。此外，筛查者的心理负担仍然存在，对于个人来说，很大程度上取决于筛查结果的严重程度和心理社会特征。因此，必须注意个体沟通，以便尽量减少对筛查的不良心理反应和对未来健康行为的任何负面影响。4 肺癌危险因素的预防戒烟教育吸烟是肺癌的最大危险因素之一。男

24、性吸烟者发生肺癌的相对危险是非吸烟者的 10 倍。世界上约三分之一的烟草是在中国生产和消费的。中国有 3.5 亿吸烟者和 7.4 亿被动吸烟者。2015 年的一项调查显示 15 岁及以上成人吸烟率为 27.7%，男性为 52.1%，女性为 2.7%。现吸烟者中仅 17.6%有戒烟意愿，吸烟者由于各种原因戒烟非常困难。因此，在进行肺部结节管理的计划中，临床工作人员应该对吸烟者进行戒烟的心理教育，帮助吸烟者制定合理戒烟计划，并可辅助戒烟药过渡戒烟。5 结语肺癌是中国癌症相关死亡的主要原因，预后极差，但是通过肺癌筛查可使肺癌的死亡率降低 20%，其效果远远优于当今的任何治疗手段。因此，肺部结节管理对于早期肺癌诊断、维护患者健康、减轻患者痛苦、减少社会负担具有非常重要的意义。作为肺部结节管理中的重要组成部分，LDCT 在肺癌早期诊断中的有效性已得到充分证实。但是肺部结节的临床多样性和复杂性又要求 LDCT 筛查应该结合临床评估和生物标志物检测等，以有组织的、规范的方式实施，让 LDCT 筛查利益最大化。虽然目前 LDCT 肺癌筛查仍有不足，有许多问题需要进一步研究解决，例如如何更合理评估高风险患者纳入筛查，什么才是更加规范的结节处理方案，如何制定筛查频率和持续时间，如何减少风险等。但毫无疑问，肺部结节管理将在肺癌的早期防治中发挥越来越大的作用。