已上市化学仿造药注射剂一致性评判技术要求征求意见稿.docx

1、已上市化学仿造药注射剂一致性评判技术要求征求意见稿附件：已上市化学仿造药（注射剂）一致性评判技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、平安性和有效性数据、上市后不良反映监测情形，评判和确认其临床价值。二、已上市注射剂属于具有完整和充分的平安性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原那么开展一致性评判研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。三、已上市注射剂不具有完整和充分的平安性、有效性数据的，开展药品再评判。药品上市许可持有人依照注射剂药品科学进步情形、批准上市时的研究情形、上市后持续研

2、究情形等进行综合分析，对其平安性、有效性和质量可控性进行再评判工作，具体方法另行发布。附件：已上市化学仿造药（注射剂）一致性评判技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、平安性和有效性数据、上市后不良反映监测情形，评判和确认其临床价值。二、已上市注射剂属于具有完整和充分的平安性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原那么开展一致性评判研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。三、已上市注射剂不具有完整和充分的平安性、有效性数据的，开展药品再评判。药品上市许可持有人依照注射剂药品科学进步情形

3、、批准上市时的研究情形、上市后持续研究情形等进行综合分析，对其平安性、有效性和质量可控性进行再评判工作，具体方法另行发布。四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的平安性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（关于多个国家/地域的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。若是原研药品在国外上市的处方不一致，申请人依照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。（二）在原研企业停止生产的情形下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。（三）对参比制剂选择有疑义的（专

4、利问题除外），可与总局一致性评判办公室讨论确信。五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿造药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿造药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人能够提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调剂剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同的地方，论述选择的理由，并研究证明上述不同不阻碍所申请产品的平安性和有效性。辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。（二）生产工艺一、工艺研究注射剂灭菌工艺的研究和选择应

5、参考总局药品审评中心公布的灭菌/无菌工艺验证指导原那么（征求意见稿）进行。按相关指导原那么开展工艺研究，确信生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题：（1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿造药的过量灌装宜与原研产品维持一致，如不一致需提供合理性论证。（2）注射剂生产中不建议利用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需增强对原辅包、生产设备等的操纵。（3）依照生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。依照溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。二、工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证关于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：药品终端灭菌工艺验证

6、；直接接触药品的内包材的除热原验证或供给商出具的相关证明资料；包装密封性验证，方式需经适当的验证；维持时刻（含化学和微生物）验证；关于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告： 除菌滤器的细菌截留验证；如不采纳过滤除菌而采纳其他方式灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证；直接接触产品内包材的除热原验证或供给商出具的相关证明资料；培育基灌装/模拟验证，并明确规定培育基灌装失败后需要采取的方法；包材密封性验证，方式需经适当的验证； 维持时刻（含化学和微生物）验证。（2）生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。特殊情形下，申请

7、人可就工艺验证相关问题与一致性评判办公室进行沟通。3、工艺操纵基于上述无菌产品相关的验证结果，明确无菌工艺操纵如灭菌参数（温度、时刻、装载方式）/ 除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器利历时刻、利用前后滤器完整性测试方式和接收标准等），生产关键步骤的时刻限度/维持时刻限度，并对采纳除菌过滤工艺的料液微生物负载（除菌过滤前）进行常规中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。4、批量注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批知足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）关于装量为2ml以上的，批量至少为50L，关于装量为2

8、ml及2ml以下的，批量至少为30L。对于同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。关于批量小于上述规定的，若是申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，那么能够免去上述要求；如要放大量量，申请人应依照重大变更进行研究申报。注册批批量比商业批量小的，要结合注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对照分析，对不一致的地方进行合理性论述。无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计，以确保商业批的生产不超出验证的范围。需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产

9、工艺描述。六、原辅包质量操纵技术要求（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，依照现有指导原那么和相关文件（含国家局2020年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方式，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以知足注射剂工艺和质量的操纵要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。制剂生产商需依照注射剂持续稳固生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供给链的稳固。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原那么进行研究和申报。（二）辅料辅料应符合注射用要求。除特殊情形外，应符合现行

10、中国药典要求。（三）直接接触药品的包装材料和容器注射剂利用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局公布的包材标准。不建议利用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。依照产品特点选择适合的包装材料，并依照阻碍因素实验、加速实验和长期实验研究结果确信所采纳的包装材料和容器的合理性。建议在稳固性考察进程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。依照化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原那么、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原那么（试行）等相关技术指导原那么开展包材相容性研究。注意依照产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。七、质量研究与操纵技术要求（一）建议依照产品特性和

11、相关技术指导原那么科学设计实验，提供充分的实验资料与文献资料。（二）依照目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、辨别、复溶时刻、分散时刻、粒径散布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量不同、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。一、有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或原料药与辅料和/或内包材的反映产物。原料药的工艺杂质一样不需要在制剂中进行监测或说明。依照产品的特点，

12、依照相关技术指导原那么和国内外药典的收载情形，科学合理的选择有关物质检查方式，并进行标准的方式学验证。结合相关技术指导原那么要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。二、异构体关于存在几何异构体和手性异构体等情形，依照产品特点和生产工艺等方面的研究，确信是不是订入标准。4、遗传毒性杂质依照有关文献、参比制剂的情形，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判定是不是可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，依照研究结果依照相关技术指导原那么进行操纵。五、元素杂质依照ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确信制剂中元素杂质的操纵策略，包括原辅包

13、、生产设备等可能引入的元素杂质。（三）自研产品应与参比制剂进行全面的质量对照（含杂质谱对照），保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原那么上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评判紧密相关的关键质量属性。八、稳固性研究技术要求注射剂稳固性研究内容包括影响因素实验、加速实验和长期实验，必要时应进行中间条件实验考察。对低温下可能不稳固的注射剂建议进行低温实验和冻融实验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳固性研究，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品）；假设在临床配伍进程中质量发生显著性转变，需与参比制剂进行有针对性的对照研究，证明其转变幅度与参比制剂等同。参照ICH Q1B要求进行光照稳

14、固性研究。注射剂稳固性研究的加速实验、长期实验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，依照CFDA发布的相关技术指导原那么并参考ICH Q1设计稳固性研究方案，考察在贮藏进程中易发生转变的，可能阻碍制剂质量、平安性和/或有效性的项目。假设注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳固性研究中还要考察这些辅料含量的转变情形。稳固性考察初期和末期进行无菌检查，其他时刻点可采纳容器密封性替代。容器的密封性可采纳物理完整测试方式（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方式学验证。依照稳固性研究结果，参考参比制剂信息确信贮藏条件，仿造药的稳固性应不低

15、于参比制剂。申请人需提交稳固性研究方案和许诺。稳固性研究方案至少包括样品批次、样品数量、实验地址、放置条件、取样时刻点、考察指标、分析方式及可同意限度。通常，许诺批次的稳固性实验方案与申报批次的方案相同，假设有转变，需提供科学合理的理由。申请人需许诺在产品取得批准后，继续对工艺验证批进行稳固性考察；商业化批量发生转变时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行加速实验与长期稳固性实验。九、特殊注射剂一致性评判的大体考虑特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评判在依照上述技术要求开展研究的同时，还需依照特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，

16、科学设计实验。建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原那么上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能阻碍注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能阻碍药物体内行为，需深切研究；关于采纳无菌工艺生产的特殊注射剂，需专门注意各生产步骤的无菌保证方法和验证。注册批和商业批的生产工艺及批量原那么上应维持一致。（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及散布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。原那么上应提供至少3批次参比制剂样品的质

17、量对照考察数据。（三）BE/临床实验的考虑应采纳商业批量的样品进行BE实验和/或临床实验。对于FDA或EMA已发布指导原那么的特定注射剂品种，建议参照FDA或EMA技术要求开展与参比制剂的对照研究。十、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评判的大体考虑（一）改规格注射剂改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确信同规格参比制剂的注射剂。第一应结合原研药品规格的上市情形，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其利用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情形下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一样不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量

18、。（二）改剂型注射剂改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确信同剂型参比制剂的注射剂。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势。（三）改盐基注射剂改盐基注射剂系指注射剂中活性成份的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改成游离形式等。需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性，改盐基注射剂应具有明显的临床优势。药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对如实验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与好坏进行评判。改盐

19、基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。十一、药品说明书的拟定申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情形，采纳最新版的参比制剂说明书拟定一致性评判药品的说明书。十二、关于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原那么上不纳入一致性评判范围，但其灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求。参考文献：1、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2020二、 ICH Steering Committee.

20、Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 20033、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 20214、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactiv

21、e (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017五、国家食物药品监督治理总局.化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（2016年第80号）六、化学药品注射剂大体技术要求（试行）(国食药监注20207号)7、国家食物药品监督治理总局药品审评中心.灭菌/无菌工艺验证指导原那么（征求意见稿）八、国家食物药品监督治理总局食物药品审核查验中心.除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）九、国家食物药品监督治理总局.化学药物（原料药和制剂）稳固性研究技术指导原那么（修订）10、国家食物药品

22、监督治理总局.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原那么（试行）（国食药监注2021267号）1一、国家食物药品监督治理总局.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原那么（试行）（2021年第40号）1二、国家食物药品监督治理总局药品审评中心.化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原那么（征求意见稿）13、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and

23、 Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 201714、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions Refuse-to-Receive Stand

24、ards. December, 20161五、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 20161六、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and

25、 Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 199417、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biolo

26、gics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 20211八、Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devic

27、es and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 202019、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation a

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32、ed/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm27、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017. 2八、European Medicines Agency, Committee for Proprietar