药剂学整理笔记复习重点.docx

1、药剂学整理笔记复习重点药剂学学习方向： 剂型分类；质量要求；辅料、基质的分类、特点、性状、要求；制备方法；质量评价主线：概念、特点、材料、制法、质量要求、影响因素重点：液体药剂、片剂、注射剂 ； 剂型或制剂的概念或特点材料（附加剂，辅料，基质）名称：片剂中辅料的名称、缩写词（PVP，PEG，CAP）、性能；用途；1.关于制药机械：机理，适用范围，成品特点是重点，压片机。2.关于质量标准：成熟剂型质量标准重点；记忆分层次记忆：项目+标准；记忆特殊检查项目。3.关于计算公式：（两类公式：因素分析型公式，计算型公式，记忆型公式）计算题：HLB值（表面活性剂），冰点降低数据法（输液：渗透压的调节与计算

2、），置换价（栓剂），有效期（药物制剂稳定性：有效期：t0.9=0.1054/k），半衰期（t1/2=0.693/k），表观分布容积（药物动力学），清除率（第十八章 药动学）等。4.关于新剂型与新技术：机理、材料是重点；质量检查了解第一章绪论一、概念：药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性技术科学。原料药名+剂型 = 制剂制剂：剂型中的任何一个具体品种。剂型： 药物的临床给药形式，适用于诊断、治疗、预防，与一定的给药途径相适应。药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。PS即：处方设计要成熟、制备工艺要规范、质量标准要可行且制剂要

3、稳定，以达到确切疗效。二、药剂学的分支学科： 物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。 生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。 药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。 重要性：1、剂型可改变药物的作用性质 （硫酸镁口服泻下，注射镇静） 2、剂型能调节药物的作用速度（注射与口服、缓释、控释） 3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 （缓释、控释） 4、某些剂型有靶向作用 （脂质体对肝脏脾脏的靶向作用） 5、剂型可直接影响药效（生物利用度差异）四、国家药品标准中国药典，至今10版，2015年版分四

4、部，第四部收载通则和药用辅料。将附录更名为通则，通则包括：制剂通则、检定方法、标准物质、试剂、指导原则。五、凡例中常用词凉：20；冷：2-10；暗：避光第二章药物制剂的基础理论第一节药物溶解度和溶解速度一、影响溶解度因素： 1、药物的极性和晶格引力 (相似相溶) 2、溶剂的极性 （溶剂化、氢键缔合） 3、温度（T，D扩散系数） 4、药物的晶形 （溶解度：稳定型亚稳定型） 5、粒子大小 （粒径S）粒径越小越好。 增加了药物与溶出介质接触的表面积S。6、加入第三种物质二、增加药物溶解度的方法：1、制成可溶性盐（如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。）2、引入亲水基团1烃基：药物分子中引入烃基，可

5、改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。2卤素：卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。3羟基和巯基：引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。4醚和硫醚：醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。5磺酸、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。6酰胺：在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形

6、成氢键，增强与受体的结合能力。 3、加入助溶剂：形成可溶性络合物 助溶机理：药助溶剂复盐或络合物（溶解度大且不稳定）释放药物。例如难溶于水的碘（1：2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达5%；咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。4、使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 增加难溶性药物的溶解度潜溶剂：混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值

7、，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。5、加入增溶剂：表面活性剂：（在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。）增溶剂种类： C链长、分子量小增溶好；先加增溶剂后加水，易平衡。(1)同系物C链长，增溶大 ；(2)分子量大，增溶小 (3)加入顺序：药+增溶剂加水形成溶液，易达到增溶平衡 药+水药物溶液+增溶剂不易平衡(4)用量、配比：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。第二节 流变学简介流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶

8、液，在一定温度下，牛顿液体的粘度是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值 3、胀性流动：曲线通过原点 4、触变流动：触变性，有滞后现象第三节 粉体学 一、粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。PS：粉体学（mlcromeritics）是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固体制剂的生产中需要对原辅料进行粉碎、混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固体制剂中占有较为重要的地位。粉体的基本性质：

9、粒子的大小、粒度分布与形状、粉体的比表面积、密度、孔隙率、流动性、湿润性等。粒子的大小影响溶解性、可压性、密度、流动性影响药物的溶出吸收二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法（定方向径） 2、筛分法（筛分径） 3、库尔特计数法（体积等价径） 4、沉降法（有效径） 5、比表面积法粒子径表示方法：几何学粒子径、筛分径、有效径、表面积等价径（气体吸附法）。定方向径：即在显微镜下按同一方向测得的粒子径。光学显微镜可以测定0.5100m级粒径，一般需测定200500个粒子。等价径：即粒子的外接圆的直径。体积等价径：即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉

10、末药物等的粒径分布。有效径：即根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径，因此又称Stocks径。适用于100m以下的粒径的测定。筛分径：即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示。常用测定范围在45m以上，50m-10mm。PS:中国药典定义适合于最粗粉 到极细粉的一至九号9个药筛，相当于10-200目工业用筛。三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。孔隙率是粉体中总空隙所占有的比率。测定方法有：压汞法、气体吸附法等。粉体的密度：密度=质量M/体积V真密度（不包括V内和V间）；粒密度（包括V内不包

11、括V间）；松密度/堆密度（包括V内和V间）-V内：粉粒自身孔隙；V间：粒子间孔隙四、粉体的流动性：与粉体流动性有关的参数有休止角、流出速度和压缩度等。1、休止角：越小流动性越好，阴非 吐温206040804、表面活性剂的刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，吐温类小。五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。阴：溶血作用和刺激性较强，只外用-（肥皂硬酯酸、油酸、月桂酸盐、硫酸SDS/SLS、磺酸）阳：毒性大，只消毒杀菌-(季铵化合物 新洁尔灭)两：卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。-(卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型)非：毒性较小，可用作口服。Poloxamer

12、188（泊洛沙姆）毒性较低，可供静脉注射用；吐温80溶血作用虽小，但也只用于肌肉注射。计算题：非离子表面活性剂的HLB值有加合性HLB=（HLBAWA + HLBBWB）/（WA+WB）-W：为表面活性剂用量PS：（四）表面活性剂的生物学性质1.表面活性剂可增加细胞膜的通透性，促进药物吸收2.离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性3.毒性顺序：阳离子型阴离子型非离子型。Polaxamer188毒性最低可静脉用4.溶血作用顺序是：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯吐温类。吐温类溶血作用的顺序为：吐温20吐温60吐温40吐温80。（同毒性）吐温类用作：增溶

13、剂、乳化剂、分散剂和润湿剂5.刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。第五节 药用高分子一、高分子的结构：基本结构：重复单元；链结构、聚集态结构。二、高分子的应用性能： 1、相对分子质量大 2、溶胀与溶解(无限溶胀) 3、溶胶和凝胶：凝胶：触变性、弹性、粘性 4、玻璃化转变：玻璃态与高弹态之间的转变，玻璃化温度Tg：发生该转变的温度。5、粘流温度：粘流态：近似于液体的状态 ，通常是材料的加工状态。 粘流温度：这一温度的转变，是热溶材料的最低加工温度。三、常用高分子材料： (一)、淀粉类：水中分散、崩解剂1、淀粉：不溶水，水中分散，6070溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。 2、预胶化淀粉：水中分

14、散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。 3、羧甲基淀粉钠CMSNa ，水中分散，溶胀，体积增加300倍。作崩解剂 (二)、纤维素及其衍生物：1、微晶纤维素MCC：白色多孔易流动，吸2-3倍水而膨胀。片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂2、纤维素酯类衍生物：醋酸纤维素CA：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。不溶解不溶胀 醋酸纤维素酞酸酯CAP：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。3、纤维素醚类衍生物： 羧甲基纤维素钠CMC-Na ：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。 交联羧甲基纤维素钠CC-Na ：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。 甲基纤维素钠MC ：

15、良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。 羟丙基纤维素HPC：一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。 羟丙甲纤维素HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。高粘度：骨架片填充及阻滞剂 乙基纤维素EC：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。4、纤维素醚的酯衍生物：羟丙甲纤维素酞酸HPMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS：肠溶包衣材料。 (三)、其他天然高分子材料：1、明胶：酸法A型，碱法B型 冷水中溶胀，40加快溶胀及溶解。作片剂粘合剂，包衣片隔离衣，与甘油制成的凝胶作栓剂水溶性基质。2、壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂 ，脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。 (四

16、)、丙烯酸类高分子：1、卡波末：水中分散，低浓度增粘、助悬，凝胶是软膏剂基质，缓释剂的阻滞剂。2、丙烯酸树脂：包衣材料，阻滞剂，药膜材料。 (五)、乙烯类高分子：1、聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、辅助乳化、润湿等。2、聚维酮为PVP：溶水和乙醇，醇液作片剂粘合剂，适对水和热敏感的药物。交联聚维酮CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。3、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控释制剂膜材。 (六)、其他合成高分子材料：1、聚乙二醇PEG：溶水和大多极性溶剂，600以下液态作注射剂的溶剂，半固体作软膏剂、栓剂等基质，作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。2、聚乳酸PLA：可降解的埋

17、植剂材料。第六节药物制剂的稳定性一、概述： 药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。质量发生变化的速度和程度，是评价药物质量的重要指标之一。药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.用于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益制剂药物半衰期与有效期一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k 半衰期：t1/2=0.693/k二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化1.水解反应1）酯类（含内酯） 2）酰胺（含内酰胺）易水解。（记忆典型药物）3）水解反应规律：符合一级反应规律(一级反应速度与反应药物的浓度成正比。)PS:零级反应速度与反

18、应药物的浓度无关。 2.氧化反应 发生氧化反应的药物结构特点含酚羟基(-OH)、烯醇基(C=C-OH)、芳胺基等化合物 1）酚类 ；2）烯醇类（记忆典型药物）3）反应规律:一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。三、影响因素及稳定化方法：(一)、制剂因素(处方因素) ： 1、PH值（水解：受H+或OH-催化；氧化：吗啡在pH=4稳定；VC注射液在pH=6.06.2稳定） 2、广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。 3、溶剂的极性 4、离子强度（加入无机盐，如电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等） 5、表面活性剂 （胶束

19、对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降） 6、处方中辅料（如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用）(二)、环境因素： 1、温度：一般，温度升高，反应速度加快。解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。） 2、湿度和水分（对固体制剂）：加速水解反应、氧化反应等的进行。解决方法：控制环境湿度，选择适当包材。 3、光线 ：光可以引发链反应（氧化反应）。解决方法：生产、包装、贮存避光。4、空气中的氧 ：氧的存在加速氧化反应的进行。 解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、加金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）。5、金属离子 ：微量金属离子

20、的存在对自氧化反应有显著的催化作用。 解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等。6、包装材料：不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。 (三)、药物制剂稳定化的其他方法：1、改进药物剂型或生产工艺： (1)、制成固体剂型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺2、制成难溶性盐 3、制成稳定的衍生物 4、加入干燥剂及改善包装四、固体药物制剂稳定性：1、特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。2、药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。3、

21、固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。 （硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用）4、固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程五、药物稳定性试验方法： 1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。 5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。2、加速试验：（一般为40、RH为75%、放置6个月）温度、湿度、光原料药与药物制剂：三批 。预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料。3、长期试验：（室温留样考查，三年）为制定药物有效期提供依据。原料药与药物制剂：三批。6个月

22、数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报。 4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。第三章 药物制剂新技术第一节 包合技术一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子、客分子能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。 包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。 是物理过程，不是化学过程。PS: 微囊的包合物一、概述包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子 与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。包合技术应用：1.提高药物的稳定性；2.增大溶解度； 3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；5.液态药物粉末化等。二、包合材料：(一)、环糊精CD：-CD水中溶解度最小，毒性很低。由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有、环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。 (二)、环糊精