新方法合成吡唑类化合物研究done.docx

1、新方法合成吡唑类化合物研究done题目 1摘要 31前言 .411 简介 .412 吡唑类化合物常见的几种合成方法.52实验部分 72.1 查尔酮的合成2.1.1 试剂与试剂72.1.2 实验原理 72.1.3 1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮的合成 .72.1.4 1-苯基-3-(4-三氟甲基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成 .82.1.5 1-苯基-3-(3-甲氧基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成.82.1.6 1-苯基-3-(3-硝基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成.92.1.7 1-苯基-3-(4-N,N-二甲基氨基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成.92.2 吡唑类化合物的合成方法.1

2、02.2.1 试剂与试剂.112.2.2 实验原理 .112.2.3 1-3-5-三苯基吡唑的合成.112.2.4 吡唑类衍生物的制备.112.3 薄层板的制备与活度测定.132.4 后处理2.4.1 产品处理132.4.2 回收溶剂133 结果与讨论 .143.1 工艺的比较.143.2 催化剂对产率的影响 .143.3 反应时间对产率的影响 .143.4 影响薄层展开的因素.153.5 薄层色谱展开剂配比的选择.153.6 反应进程的跟踪.164结论.175参考文献.18 6致谢.20新方法合成吡唑类化合物研究制药0401 陆校勇 指导教师：王存德摘要 以取代查耳酮和苯肼为主要原料，用空气

3、中氧气为脱氢芳构化试剂，使用TMSCl作催化剂一锅合成吡唑类化合物。在反应中，生成的1,3,5-三取代吡唑啉不经分离, 直接在空气中氧化脱氢芳构化成相应的吡唑类化合物, 反应物分子中的碳碳双键不受催化剂的影响。该合成方法原料易得，反应条件温和，产率较高 50- 90 %。关键词1,3,5-三芳基吡唑，查尔酮，三甲基氯硅烷，脱氢芳构化Abstracts: The pyrazole compounds were synthesized with chalcones and phenylhydrazine as main starting materials by using TMSCl as a

4、new catalyst, following used the oxygen under the air to take off hydrogen aromatization. 1,3,5-trisubstituted pyrazolines were not separated, the target compounds were obtained directly by aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines under the air. In the reaction carbon-carbon double-bond was

5、 stable in the presence of TMSCl catalyst, the method showed that the starting materials are available, reaction condition is mild and higher than 50 %90 % in yield.Keyword: 1,3,5-trisubstituted pyrazole, chalcones, chlorotrimethylsilane, aromatization1. 前言1.1简介吡唑类化合物是具有强烈的生理和药理活性的一类杂环化合物, 在医药和农药的生产

6、中有重要用。农业害虫、害螨的危害几乎遍及世界范围内的所有农作物。随着人类对环境保护的重视和可持续发展的实施，迫切需要农药创制工作者开发出更多高效的农用杀虫、杀螨剂，并在强调高活性的同时，更应注重安全性，确保人类、环境及非靶标生物的安全。研究结果表明，目前所研制开发的吡唑类、吡咯类杀虫、杀螨剂由于具有独特的作用机理，选择性好，对各个生长阶段的螨类及各种类型的害螨均表现出很高的杀虫、杀螨活性，对环戊二烯类、有机磷、有机氯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯等有抗性的或敏感的害虫均有效，与传统杀虫剂不存在交互抗性，并且对哺乳动物及非靶标生物安全，对环境相容性好。既可用于茎叶处理和土壤处理，又可用于种子处理，目前

7、已被广泛用于水稻、谷物、蔬菜、果树和观赏植物中害虫的综合防治。因此，它的开发成功使杀虫、杀螨剂进入了一个崭新的时代。20世纪80年代以来，农药工业进入了快速发展时期，许多新型、高效、对环境友好的农药品种应运而生，其中，杂环化合物占据了十分重要的地位，而吡唑类衍生物作为杂环化合物中的一个活跃分支，日益引起人们的广泛关注14,15,16。 在吡唑环上，“虚席以待”的四大取代位点，使科研人员拥有了足够的用武之地。事实也正是如此，随着吡唑环上取代位点和取代基的不同，赋予了吡唑类化合物不同的生物活性。从目前上市的吡唑类农药来看，其应用范围极其广泛，已涉足除草、杀虫/杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。由

8、于吡唑类化合物高效、低毒和结构多样，因而具有非常广阔的研究和开发前景。吡唑类化合物以其高效、低毒和对环境友好的特性而成为农药界追捧的热门品种，而吡唑环上取代位点和取代基的多样性变化使市场化的吡唑类化合物日益丰富，并涌现出多个重量级产品，其中氟虫腈和吡唑醚菌酯更是荣登全球十大顶级品种之列。从目前商品化的品种来看，当吡唑环1位被芳基取代时，它可能表现出杀虫杀螨活性，如氟虫腈及其同系衍生物，也可能表现出杀菌活性，如吡唑醚菌酯等；当吡唑环的 3位被芳基取代时，大多呈现出除草活性，如吡草醚和异丙吡草酯等；4位芳酰基吡唑类化合物也呈现出除草活性，如苄草胺、吡草酮和吡唑特等；而4位酰胺类化合物则具有杀菌活性

9、，如呋吡菌胺和吡噻菌胺；当吡唑环 5位被磺酰脲基取代时，则表现出超高效的除草活性。同时，吡唑环分子中还可以引入杂环和稠杂环结构、磷酸酯和甲氧丙烯酸酯等活性基团，从而为吡唑类化合物的发展提供更多、更广阔的发展空间。1.2 吡唑类化合物常见的几种合成方法1.2.1 苯乙炔，肼（盐酸），一氧化碳，和芳基碘化物，四组分在钯作催化剂条件下生成吡唑或异恶唑的衍生物。反应的产率较高。1.2.2 六氟锑酸银作催化剂，使分子内发生加成反应，生成吡唑。R1 = H, MeR 2= H, Me, PhR3 = Ph1.2.3 首先用酮和酸的氯化物在锂的催化下生成1,3 -二酮，然后直接滴加肼，在很短的时间内就会生成

10、吡唑。这是一种快速合成吡唑的方法。 1.2.4 这是一种新型的区域选择性合成芳基取代异恶唑和吡唑的方法。含有取代基苯肼，末端炔在锌的催化下生成吡唑啉，由此产生的吡唑啉很容易被氧化，空气中的氧气就可以将吡唑啉氧化成吡唑。因此这是一种才用一锅煮制备吡唑的好方法。1.2.5 新方法合成吡唑的研究根据文献，我们首先利用芳基甲基酮和芳香醛之间在氢氧化钠的催化下发生克莱森-施密特缩合反应生成中间体查尔酮。中间体查尔酮随后与苯肼发生环化反应得到1,3,5 -三取代吡唑啉。吡唑啉脱氢芳构化生成相应的吡唑类化合物，脱氢芳构化的氧化剂较多，本实验以一种新的催化剂合成吡唑啉，用空气氧化生成相应的吡唑类化合物。 三甲

11、基氯硅烷（chlorotrimethylsilane，简称TMSCl）是无色，易挥发，易燃的液体，溶于苯，乙醚，和全氯乙烯中，遇水易水解，释放出游离盐酸。TMSCl是在有机分子中引入三甲基硅基的优良试剂，在许多有机反应中，TMSCl作为反应活化剂，从而使反应变得简单、快速或是更容易进行，并且反应可以得到令人满意的收率。其中一些反应还表现出一定的区域、立体选择性。尤其是TMSCl应用在一些有不饱和基团参与的反应中，可以收到很好的效果，往往能使反应在收率、速度、反应条件上得到改善。本实验为了使环化反应顺利进行，以 TMSCl作为环化催化剂。2. 实验部分 2.1.1试剂与仪器实验所用试剂皆为分析纯

12、。苯乙酮，苯甲醛，4-三氟甲基苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，氢氧化钠，无水乙醇；研钵，烧杯，圆底烧瓶，抽滤装置，加热系统苯甲醛：安息香醛。无色至浅黄色挥发性液体。相对密度1.046g/cm3，熔点-26 0C，沸点178 0C，微溶于水，与乙醇、乙醚、氯仿、挥发性油和不挥发性油混溶。苯乙酮：乙酰苯、安眠酮。无色晶体或淡黄色液体。相对密度1.0281g/cm3，熔点20.5 0C，沸点202.3 0C，微溶于水，易溶于多种有机溶剂。氢氧化钠：密度2.130 g/cm3，熔点318.4 0C，沸点1390 0C。纯的无水氢氧化钠为白色半透明，结晶状固体。3-硝基苯甲醛：密度5.7 g/

13、cm3，淡黄色结晶，熔点5658 0C；不溶于水，可溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。 2.1.2 实验原理 查尔酮的经典合成方法是使用碱(如氢氧化钠，醇钠)或者酸来催化苯乙酮和苯甲醛的羟醛缩合，通常由苯乙酮及其衍生物与芳香醛在碱作用下缩合而成，收率7080 %。近年来，许多优良的催化剂以及合成方法被逐一开发出来，合成手段也越来越多样化。本实验在室温下，采用固态反应合成查尔酮，操作简便，反应时间短，产物易分离，产率达80 %。 R1= NO2；F; CF3; R = N(CH3)2;2.1.3 1, 3-二苯基-2-丙烯-1-酮的合成将1.5 g (12.5 mmol) 苯乙酮和1.4g (13

14、.5 mmol) 苯甲醛在研钵中混合均匀, 然后加入0.5 g (12.5 mmol) NaOH, 在室温下研磨糊状混合5min，放置1h，得黄色固体。加入适量水搅拌, 抽滤, 固体物经水洗、干燥后, 用乙醇重结晶, 得1.8g黄色晶体，产率78 %，mp 5456 oC(文献值18 5657 0C) IR(KBr)，cm -1：1664，1606，1434，778，7051664 cm -1, 羰基特征峰，1606 cm -1，1434 cm -1，芳环骨架特征峰，778 cm -1，705 cm -1，苯环单取代特征峰2.1.4 1-苯基-3-(4-三氟甲基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成

15、将苯乙酮0.12g，(1mmol)和4-三氟甲基苯甲醛0.32g，(1.2mmol)在研钵中混合均匀, 然后加入NaOH 0.05 g，(1mmol), 在室温下研磨糊状混合5min，放置1h，得黄色固体。加入适量水搅拌, 抽滤, 固体物经水洗、干燥后, 用乙醇重结晶, 得 0.43 g绿色针状晶体，产率84 %。2.1.5 1-苯基-3-(3-甲氧基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成将0.12 g (1mmol) 苯乙酮和0.32g (1mmol)3-甲氧基苯甲醛在研钵中混合均匀, 然后加入0.05 g(1mmol)NaOH, 在室温下研磨糊状混合5min，放置1h，得黄色固体。加入适量水搅拌

16、, 抽滤, 固体物经水洗、干燥后, 用乙醇重结晶, 得 0.13 g黄色晶体，产率56 %。2.1.6 1-苯基-3-(3-硝基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成 将1.29 g (10.7 mmol) 苯乙酮和1.78 g (11.8 mmol) 3-硝基苯甲醛在研钵中混合均匀, 然后加入0.4 g (10 mmol) NaOH, 在室温下研磨糊状混合10min，放置1h，得黄色固体。加入适量水搅拌, 抽滤, 固体物经水洗、干燥后, 用乙酸乙酯重结晶, 得1.6 g黄色晶体，产率63.24 %，mp139140 0C IR(KBr)，cm -1：1660, 1605, 1527, 919，80

17、7, 684，1660 cm -1, 羰基特征峰， 1605 cm -1，1527 cm -1，芳环骨架特征峰，919 cm -1，807 cm -1，684 cm -1，苯环间位取代特征峰 2.1.7 1-苯基-3-(4-N,N-二甲基氨基)-苯基-2-丙烯-1-酮的合成 将0.24 g (2 mmol) 苯乙酮和0.33 g (2.3 mmol)N,N-二甲基氨基苯甲醛在研钵中混合均匀, 然后0.8 g(2 mmol)NaOH, 在室温下研磨糊状混合10min，放置1h，得灰绿色固体。加入适量水搅拌, 抽滤, 固体物经水洗、干燥后, 用乙醇重结晶, 得 0.24 g黄色晶体，产率48 %，

18、mp 118121 0CIR(KBr)，cm -1：1664, 1614, 1523，947，811，6971664 cm -1, 羰基特征峰， 1614 cm -1，1523cm -1，芳环骨架特征峰，919 cm -1，811 cm -1，697 cm -1，苯环间位取代特征峰2.2 吡唑类化合物的合成2.2.1 试剂与仪器查尔酮，苯肼，三甲基氯硅烷，乙腈，实验所用试剂皆为分析纯。烧杯，圆底烧瓶，抽滤装置，加热系统，回流系统。苯肼：淡黄色晶体或油状液体（冷却时凝固成晶体）。在空气中变红棕色。有毒！密度1.099，沸点243.5 0C（分解）。熔点19.5 0C。含有1/2分子结晶水的水合物

19、熔点24 0C。微溶于水和碱溶液，溶于稀酸。与乙醇、乙醚、氯仿和苯混溶。乙腈：熔点(-432) 0C，沸点81.6 0C，常温常压下为无色液体，密度0.7768g/cm3（25/40C），带芳香气味，但久闻则可致嗅觉疲劳而不易感知其存在。易挥发，24 0C 时，蒸气压为11.53kPa，蒸气密度1.42g/L，在空气中的饱和浓度为9.6%（20 0C，101.31kPa），饱和空气密度为1.04g/L；溶于水，亦易与乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、四氯化碳、氯乙烯等混溶，水溶液不稳定，可水解为醋酸和氨；乙腈受热则可释出HCN。三甲基氯硅烷：三甲基氯硅烷在常温常压下为无色透明易燃易挥发液体。极易水解，遇

20、水蒸气发出有毒的腐蚀性烟雾。遇水发热，并水解放出游离盐酸。溶于苯、醚、过氯乙烯等。遇强氧化剂和明火有引起燃烧的危险。熔点 -40 0C，沸点 57.6 0C，液体密度(25 0C) 8.54g/cm3，表面张力(20 0C) 0.01776N/m，折射率(25 0C) 1.3893，闪点，-27.70C 2.2.2 实验原理 2.2.3 1,3,5-三苯基吡唑的合成在100ml 的三颈瓶中加入0.312 g( 1.5 mmol) 的查耳酮, 0.325g( 1.3 mmol)三甲基氯硅烷和25mL的乙腈,于室温下边搅拌边加入0.216 g(2mmol) 的苯肼,加热,搅拌反应混合物, 在 90

21、0C下反应4h后,停止加热,冷却至室温,放置于空气中4 h(接干燥管，氯化钙作干燥剂)，反应结束后(薄板跟踪反应过程), 将反应混合物倒入50ml的冰水中, 过滤, 将固体分别用5 ml的5%盐酸水溶液和5ml的水溶液洗涤, 干燥后得1,3,5-三苯基吡唑粗品, 经硅胶柱层析(展开剂为石油醚乙酸乙酯=41 )得化合物纯品0.23g, 产率50 %。IR(KBr)，cm -1：3023, 2839, 1598, 1524, 1494, 1378, 1215, 1015, 748，6943023 cm -1，N-H特征峰，1215 cm -1C-N特征峰, 1494 cm -1，1378 cm -

22、1芳环骨架特征峰, 1598 cm -1，1524 cm -1吡唑环的特征峰, 748 cm -1，694 cm -1，苯环单取代特征峰在100ml的三颈瓶中加入0.312 g( 1.5mmol)的查耳酮, 0.42g( 1.7mmol)三甲基氯硅烷和25mL的乙腈,于室温下边搅拌边加入0.216g(2mmol) 的苯肼,加热,搅拌反应混合物, 在900C下反应4h后,停止加热,冷却至室温,放置于空气4h(接干燥管，氯化钙作干燥剂)，反应结束后(薄板跟踪反应过程), 将反应混合物倒入50 ml的冰水中, 过滤, 将固体分别用5ml的5% 盐酸水溶液和5ml的水溶液洗涤, 干燥后得1,3,5-三

23、苯基吡唑粗品, 经硅胶柱层析(展开剂为石油醚乙酸乙酯= 41 )得化合物纯品0.31g, 产率 67.4%。2.2.4 1-(3-硝基苯基)-3,5-二苯基吡唑的制备在100ml 的三颈瓶中加入0.6g( 2.37mmol) 1-苯基-3-(3-硝基)-苯基-2-丙烯-1-酮, 0.57g三甲基氯硅烷和25 mL的乙腈,于室温下边搅拌边加入0.26 g(2.37 mmol) 的苯肼,加热,搅拌反应混合物, 在920C下反应 8 h 后,停止加热,冷却至室温,放置于空气中搅拌24h(接干燥管，氯化钙作干燥剂)，反应结束后(薄板跟踪反应过程), 将反应混合物倒入50ml的冰水中, 过滤, 将固体分

24、别用5ml的5%盐酸水溶液和5 ml的水溶液洗涤, 干燥后得1-(3-硝基苯基)-3,5-二苯基吡唑粗品, 经硅胶柱层析(展开剂为石油醚乙酸乙酯 = 41)得化合物纯品0.57g, 产率70.5 %IR(KBr)，cm -1：3029，1593，1530，1495，1443，1308，1242，996，870，742，687，5023029 cm -1，N-H特征峰，1242 cm -1，C-N特征峰, 1495 cm -1，1308 cm -1芳环骨架特征峰, 1593 cm -1，1530 cm -1吡唑环的峰, 996 cm -1，742 cm -1，687 cm -1, 苯环间位取代特

25、征峰.在100ml的三颈瓶中加入0.6 g( 2.37 mmol) 1-苯基-3-(3-硝基)-苯基-2-丙烯-1-酮, 0.34g氯化锌和25 mL的乙酸,于室温下边搅拌边加入0.26 g(2.37 mmol) 的苯肼,加热,搅拌反应混合物, 在 920C下反应8h 后,停止加热,冷却至室温, 放置于空气中搅拌24h(接干燥管，氯化钙作干燥剂)，反应结束后(薄板跟踪反应过程), 将反应混合物倒入50ml的冰水中, 过滤, 将固体分别用5ml的5 %盐酸水溶液和5ml的水溶液洗涤, 干燥后得1-(3-硝基苯基)-3,5-二苯基吡唑粗品, 经硅胶柱层析(展开剂为石油醚乙酸乙酯 = 41 )得化合

26、物纯品0.43 g, 产率53.2 %2.3薄层板的制备与活度测定2.3.1制板 取30g硅胶GF254与75ml,10.3%的羟甲基纤维素的水溶液在烧杯中调成糊状物，铺在洗静的载玻板(7.52.5cm)上，用手轻轻在玻璃板上来回摇振,厚度约为0.5-1mm，使其表面均匀，室温晾干后(大约放置十个小时)，放在烘箱中渐渐升温，维持在105-1100C活化30 min，取出放置在干燥器中备用。2.3.2 活度测定 取间羟基苯甲醚之毛细管中，将此液在距离板1cm处，当溶剂到达距离板上端0.5cm时停止。用石油醚-乙酸乙酯(体积2 ：1)展开，当其走的高度一样高时，说明其中无杂质。2.4 后处理2.4

27、.1 产品处理用分液漏斗分出烧杯中的液体的有机相(液体呈白色)，再分别用15ml二氯甲烷萃取二次水相，将水相装入回收瓶内；合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，放置半小时后进行旋转蒸发,最后得到粗产品，经硅胶柱层析(展开剂为 石油醚 乙酸乙酯 = 41 )得化合物纯品0.57 g, 产率70.5%。2.4.2 回收溶剂 将放置在试管中的展开剂重蒸以后，倒入回收瓶中。3. 结果与讨论3.1 工艺的比较在相同的时间、反应温度、配料比（查尔酮,苯肼和催化剂）下，不同体系中产物的收率如表1：表1工艺对产率的影响体系ZnCl2TMSCl产率53.2%70.5%由上图可知，TMSCl催化环化制

28、备吡唑收率较大，此制备工艺比已知工艺具有优越性。3.2催化剂用量对产率的影响在乙腈中以TMSCl为催化剂，90 0C下反应8h，相同的时间、相同的反应温度、相同的配料比。催化剂用量不同，产物的收率如表2：表2催化剂用量比对产率的影响催化剂0.32g0.42g产率50.5%70.4%由此表可以看出, 催化剂提高了产率，TMSCl存在有利于反应。TMSCl见水易分解，反应过程中保持体系无水。曾用过水合肼代替苯肼进行反应，体系中生成大量氯化氢，产率没有明显提高。 3.3反应时间对产率的影响由实验得知，在乙腈中反应温度90 0C时产率最高，在此基础上讨论不同时间对产率的影响，其数据如下表3：表3反应时

29、间对产率的影响反应时间2h4h8h产率37.1%50.2%70.4%可以看出，产率随反应时间的增加而增加，而在8h时的产率最高。3.4影响薄层展开的因素平面色谱开放型色谱，操作是不连续的，因此要得到理想的色谱图，除了实验者按规范操作外，影响因素很多，就展开这一步骤而言，不仅要选择合适的展开方式及相应的展开室，同时须要注意以下几个问题1.相对湿度的影响：在吸附薄层色谱，特别是应用亲水性吸附剂，例如应用最广的硅胶薄层的展开过程中，空气的相对湿度以及展开室中的水蒸气必须严格控制，因为水蒸气与吸附之间有很大的亲和力，即使微量的水蒸气对色谱分离也会产生较大的影响；2.溶剂蒸汽的影响：平面色谱分离过程是在两相未充分平衡的状态下进行的，与柱色谱不同的是除固定相，流动相外，气相也参加了展开过程，因此情况比较复杂。在展开时展开室的饱和程度对分离有明显影响；3.温度的影响：温度对色谱最明显的影响是分离度的Rf值。对