FIGO子宫肉瘤诊治指南解读全文.docx

1、FIGO子宫肉瘤诊治指南解读全文FIGO子宫肉瘤诊治指南解读（全文）子宫肉瘤约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，子宫体恶性肿瘤的3%7%。因其罕见和组织病理学的多样性，目前仍缺乏最佳治疗方案和与不良预后相关的危险因素的共识。子宫肉瘤的亚型有平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤（ESS）和子宫腺肉瘤。目前，癌肉瘤被认为是去分化的子宫内膜癌或者转化型子宫内膜癌。因为癌肉瘤较常见类型的子宫内膜癌更具侵袭性，目前绝大多数研究者仍将癌肉瘤和子宫肉瘤放在一起进行分析。FIGO 2018癌症报告子宫肉瘤诊治指南也纳入了癌肉瘤内容。肿瘤分期是子宫肉瘤最重要的预后因素。长期使用他莫昔芬可使子宫肉瘤的发病风险增加3倍。有因

2、其他部位肿瘤的放射治疗引起继发肉瘤的病例报道。无论是超声检查还是PET扫描，在术前都难以分辨平滑肌瘤的良恶性。磁共振弥散加权成像（DWI）对肿瘤的部位和定性有帮助，但结果尚待证实。癌肉瘤和腺肉瘤发病年龄明显大于其他肉瘤患者。1 分期2009年起开始实施子宫肉瘤新的FIGO分期（见表1）。而癌肉瘤的分期仍沿用子宫内膜癌的分期标准。2 平滑肌肉瘤2.1 临床特征 平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤类型。大约每800例子宫平滑肌瘤中发生1例平滑肌肉瘤，发病年龄常大于40岁，症状包括异常阴道流血（56%）、盆腔包块（54%）和（或）盆腔疼痛（22%）。其症状、体征与极为常见的平滑肌瘤相近，因此术前鉴别诊断困

3、难。尽管平滑肌肉瘤患者罕有表现为肿瘤快速增长，但在未用激素替代治疗的绝经后妇女出现了子宫肌瘤增大，应该考虑到恶性的可能。2.2 病理特征 大体标本多为单发的肿块，或者当与平滑肌瘤有关联时，常为其中最大的肿块。典型的平滑肌肉瘤体积大，平均直径10cm（仅有25%直径5cm）。肿瘤切面质软、膨出、鱼肉状，常见坏死灶、易出血，缺乏平滑肌瘤明显的漩涡状结构。病理学诊断平滑肌肉瘤通常较为简单，因为绝大多数临床恶性的子宫平滑肌瘤都表现为明显的细胞富集、严重的核异型、活跃的有丝分裂象（通常15/10HPF）（图1）。其他临床病理特征包括：多发生于围绝经期或绝经后期、病变累及子宫外、巨块（直径超过10cm）、

4、包膜侵犯、坏死以及常见的异常有丝分裂象。上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤是两个罕见的变异类型，这两个特殊类型缺乏常见平滑肌肉瘤梭形细胞的镜下特征，核异型性较轻微，有丝分裂象也常3/10HPF，诊断较为困难。上皮样平滑肌肉瘤中可能无坏死灶，黏液样平滑肌肉瘤的常见特征是细胞数目减少。包膜受侵是这两种肉瘤的主要诊断依据。平滑肌肉瘤的鉴别诊断包括组织学特征和生长方式类似恶性肿瘤的良性平滑肌瘤（表2、3），也包括非典型性平滑肌瘤（即恶性潜能未定的平滑肌瘤，STUMPs）（表4）。旧的WHO诊断标准常将这些变异型的平滑肌瘤误诊为“高分化”或者“低级别”的平滑肌肉瘤。2.3 免疫组织化学和分子生物学 平滑

5、肌肉瘤通常表达平滑肌组织的标志物，比如连接蛋白（desmin）、钙调节蛋白（h-caldesmon）、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）等；但是，在上皮样平滑肌肉瘤和黏液样平滑肌肉瘤中，这些标志物的表达较低。平滑肌肉瘤也常表达CD10（子宫内膜向间质分化的标志物）以及上皮性标志物，如角质蛋白（keratin）和上皮细胞膜抗原（EMA），后者更常见于上皮样平滑肌肉瘤。约30%40%的平滑肌肉瘤表达雌、孕、雄激素受体。虽然有报道称某些子宫平滑肌肉瘤有c-Kit的免疫表达活性，但目前尚未发现c-Kit相关的基因突变。与良性平滑肌瘤相比，Ki-67在子宫平滑肌肉瘤中的表达水平更高。在子宫

6、平滑肌肉瘤中过表达的p16有望成为区分子宫平滑肌瘤良恶性的一个免疫学指标。绝大多数的子宫平滑肌肉瘤呈散发性。携带延胡索酸水化酶种系突变的患者发生子宫平滑肌肉瘤和子宫平滑肌瘤的风险高。子宫平滑肌肉瘤表现出复杂的染色体结构异常和极度易受干扰的基因调控，这可能是多基因缺陷累积的结果。2.4 预后 即使在诊断时病变局限于子宫体，平滑肌肉瘤仍然预后不良。复发率为53%71%，40%首次复发在肺部，13%首次复发在盆腔。5年生存率为15%25%，中位生存期10个月。期患者的5年生存率为51%，期患者为25%，出现了盆腔外转移的患者均于5年内死亡。影响预后的因素还缺乏一致性结论：患者年龄、临床分期、肿瘤大小

7、（直径5cm）、包膜情况（压迫型或浸润型）、有无坏死、有丝分裂率、细胞核异型性程度以及血管浸润等。p53、p16、Ki-67和Bcl-2等辅助指标也可用于预测平滑肌肉瘤的预后。将肿瘤大小、有丝分裂指数、Ki-67和Bcl-2等指标结合起来，可将平滑肌肉瘤患者分为两组：预后较差的一组患者，肿瘤直径10cm、有丝分裂象20/10HPF，10%的肿瘤细胞核表达Ki-67，Bcl-2阴性；预后相对较好的一组，肿瘤直径较小、有丝分裂象20/10HPF，10%的肿瘤细胞核表达Ki-67，Bcl-2表达阴性/阳性。2.5 治疗 治疗方法为经腹全子宫切除术，如果肿瘤累及子宫外则行减瘤术。是否切除卵巢和淋巴结存

8、在争议。早期平滑肌肉瘤的绝经前患者可考虑保留卵巢。两项研究对平滑肌肉瘤患者进行了淋巴结切除术，发现淋巴结转移的发生率分别为6.6%和11%。在第1项研究中，淋巴结阳性患者的5年生存率为26%，而淋巴结阴性患者则为64.2%。辅助治疗能否提高生存率尚不能肯定。放射治疗可能对控制局部复发有帮助。对于晚期或复发患者而言，多西他赛/吉西他滨、多柔比星、异环磷酰胺都是可选择的药物，反应率为17%36%。一些肿瘤可能对激素治疗有效。他比特啶（trabectedin）、奥拉单抗（olaratumab）等靶向治疗已用于晚期或者转移性平滑肌肉瘤的治疗，并取得了较好的疾病控制率。3 非典型性平滑肌瘤当子宫平滑肌瘤

9、出现了一些可疑的组织学特征如坏死、核异型或者有丝分裂象，但并未达到平滑肌肉瘤的全部诊断标准时，可将其诊断为非典型性平滑肌瘤（表3）。然而，这一诊断应尽量少用，如有可能，要将每一例平滑肌瘤患者分类到一个特定的病理类型。绝大多数诊断为非典型性平滑肌瘤的患者预后良好，但需要密切随访。4 子宫内膜间质肿瘤占所有子宫肿瘤的比例不到1%，但却是第2常见的子宫间质性肿瘤。特征性表现为肌壁间肿瘤。根据肿瘤边界的类型分为良恶性：肿瘤边界清楚者为良性间质性结节，而出现了肌层浸润和淋巴脉管浸润者为肉瘤。最新的WHO分类标准根据肿瘤与增殖型子宫内膜间质的相似度将间质肉瘤进一步细分为以下3个类别：（1）低级别子宫内膜间

10、质肉瘤。（2）高级别子宫内膜间质肉瘤。（3）未分化子宫内膜肉瘤。4.1 低级别子宫内膜间质肉瘤 低级别子宫内膜间质肉瘤的高发年龄为4055岁，超过一半患者发病时处于绝经前。部分患者同时患有卵巢多囊性疾病，有雌激素或者他莫昔芬的治疗史。临床表现常为异常子宫出血、盆腔疼痛和痛经，多达25%的患者无明显症状。子宫外的盆腔内扩散最常累及卵巢，高达1/3。显微镜下见子宫内膜间质肉瘤由分化良好的子宫内膜间质细胞组成，仅有轻度的核异型性，并以侵犯肌层的淋巴脉管间隙为特征（图2）。肿瘤细胞的坏死少见。CD10在低级别子宫内膜间质肉瘤的肿瘤细胞中呈强阳性表达，平滑肌肌动蛋白通常也为阳性，连接蛋白不常表达（30%

11、），而钙调节蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）则为阴性。雌激素受体（仅亚型）、孕激素受体、雄激素受体和WT-1呈特异性阳性，高达40%的病例表达细胞核的-catenin。最常见的细胞遗传学异常是反复出现的7号染色体和17t（7;17）（p15;q21）的异位，由此导致了JAZF1和SUZ12的核融合（命名为JJAZ1）。这一核融合可以用荧光原位杂交法和逆转录聚合酶链反应检测出来。低级别子宫内膜间质肉瘤生长缓慢，预后良好。特征性表现是肿瘤的晚期复发，即使在期患者也如此，因此，需要进行长期随访。约1/3的患者出现复发，最常见于骨盆和腹腔，也可见于肺部和阴道。临床分期是最重要的预后指标。多因素方

12、差分析时，手术分期一旦超过期，则提示预后不良。期和期患者的5年生存率为90%，而期和期患者为50%。低级别子宫内膜间质肉瘤的主要治疗手段是手术，即全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。肿瘤对激素通常敏感，保留卵巢的患者有非常高的复发率（可达100%）。淋巴结切除在这一肿瘤的治疗中可能并无作用。其他治疗包括辅助性放疗以及孕激素、芳香化酶抑制剂等激素治疗。切除卵巢后不推荐进行雌激素替代治疗。4.2 高级别子宫内膜间质肉瘤 罕见，肿瘤的生物学行为和预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间。发病年龄为2867岁（平均50岁），常表现为异常阴道流血、子宫增大或盆腔包块。肿瘤常表现为宫腔内的息肉样赘生

13、物或者肌壁结节。直径可达9cm（平均7.5cm），诊断时常伴有子宫外侵犯。切面鱼肉状，合并广泛出血和坏死。镜下见肿瘤主要由高级别的圆形细胞组成，有时可见低级别的梭形细胞成分（主要是纤维黏液样肉瘤）。有丝分裂象活跃，通常10/10HPF。偶有灶性典型的低级别子宫内膜间质肉瘤成分。CD10、雌激素受体和孕激素受体在高级别子宫内膜间质肉瘤组织中不表达，但cyclin D1呈弥散的强阳性（70%的细胞核表达）。c-Kit也常为阳性而DOG1则为阴性。在高级别子宫内膜间质肉瘤中，t（10;17）（q22;p13）会特征性地引起YWHAE-FAM22的基因融合。与低级别子宫内膜间质肉瘤相比，高级别子宫内膜

14、间质肉瘤的复发率更高，复发时间更早（常1年），患者更可能死于该病。进展期或者复发患者对低级别子宫内膜间质肉瘤的传统治疗方法无效，应该接受包括放化疗在内的积极的联合治疗。4.3 未分化子宫内膜肉瘤 发病罕见，患者一般为绝经后妇女（平均60岁），症状包括绝经后阴道流血，或者表现为子宫外转移病灶的症状和体征。约60%的患者诊断为晚期（/期），预后非常差（生存期少于2年）。诊断该病需具备：肌层浸润、核异型明显、有丝分裂象活跃和（或）肿瘤细胞坏死，缺乏向平滑肌或子宫内膜间质分化的证据。肿瘤的组织学外观更像是癌肉瘤的间质部分，而不是典型的子宫内膜间质肿瘤。CD10的阳性程度不等，雌、孕激素受体的表达为弱阳

15、性或者阴性。治疗包括全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术以及辅助性的放疗和（或）化疗。5 腺肉瘤苗勒管腺肉瘤是一种具有低度恶性潜能的混合性肿瘤，由良性的腺上皮和低级别肉瘤紧密混合而成，肉瘤常为子宫内膜间质成分。占所有子宫肉瘤的5%10%。肿瘤主要发生在绝经后妇女（平均58岁），但在青春期或者年轻女性也有发生（30%）。绝大多数的腺肉瘤来源于子宫内膜（包括子宫下段），少数发生于宫颈管内膜（5%10%）以及子宫外部位。腺肉瘤外观为息肉样肿瘤，最大径线约56cm（120cm），肿瘤占据子宫腔，并使宫腔膨大。腺肉瘤合并肉瘤成分过度增生时体积可能更大，外观为鱼肉状、出血，切面有坏死灶，比常见的腺肉瘤更容易

16、侵犯肌层。镜下见致密的环绕腺体的基质成分，形成腺体周围富含细胞的袖口状结构（图3）。高分化肿瘤可能仅有轻度的核异型性，间质成分中的有丝分裂象少见或者消失。这种特征性的袖口状结构有助于鉴别诊断腺肉瘤和与其相对应的更为罕见的良性肿瘤腺纤维瘤。在10%15%的病例中可以发现异源性的间叶成分（常为横纹肌肉瘤）。大约25%30%的患者在5年内出现阴道或者盆腔复发，几乎仅见于有子宫肌层浸润和肉瘤成分过度增生的患者。约15%的患者出现肌层浸润，但仅有5%为深部浸润。肉瘤的过度增生定义为镜下可见单纯的肉瘤成分，通常为高级别，不含腺体成分，且至少占到肿瘤的25%。据报道，出现肉瘤成分过度增生的患者占子宫腺肉瘤的

17、8%54%。与常见的腺肉瘤相比，肉瘤成分过度增生的腺肉瘤会表达更强的细胞增殖相关的标志物（Ki-67和p53）；相反，细胞分化相关的标志物（CD10和PR）则在常见的腺肉瘤中表达更高。如果没有肌层浸润和肉瘤成分过度增生，腺肉瘤的预后远较癌肉瘤为好；但仍有25%的腺肉瘤患者死于该病。复发的病灶通常仅为间叶成分。5%的患者出现远处转移，绝大多数为单纯的肉瘤成分（70%）。治疗方案为经腹全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术。6 癌肉瘤又名“恶性苗勒管混合瘤”，有两种独特的肿瘤组织混合构成，即恶性的上皮性和间叶性成分（图4）。平均年龄为70余岁（40余岁到90余岁不等）。临床表现类似于子宫内膜癌，常表现

18、为阴道流血，也常见到脱出宫颈口的息肉样肿物。图片癌肉瘤的上皮性成分中，约2/3的患者是浆液性癌或未特指的高级别癌，另外约1/3为子宫内膜样癌。组织学分级G1和G2各占10%，80%为G3。癌肉瘤的同源性肉瘤成分常为无明显分化的梭形细胞肉瘤，很多与纤维性肉瘤和多形性肉瘤相似，几乎均为高级别肉瘤。最常见的异源性肉瘤成分为恶性软骨或者骨骼肌组织，组织学与多形性横纹肌肉瘤或者胚胎性横纹肌肉瘤相似。癌肉瘤预后差，呈现出高度的侵袭性，远较通常的子宫内膜癌侵袭性强。5年总体生存率约30%，期患者（局限于子宫体）约50%。手术病理分期是最重要的预后指标。出现异源性肉瘤成分是FIGO 期患者预后不良的指标，其他

19、预后指标包括癌和肉瘤成分的组织学分级、肉瘤成分占肿瘤的百分比、肌层浸润深度和淋巴脉管间隙的浸润。关于癌肉瘤的治疗，癌肉瘤的扩散方式与高级别的子宫内膜癌类似，所以早期患者的首次手术范围包括：全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结切除术；也有人提倡同时切除大网膜。手术的目标是满意的肿瘤细胞减灭术，手术的彻底程度与总体生存率相关。与放疗相比，接受联合化疗的患者复发率可能更低。癌肉瘤常发生在有多种内科疾病的老年患者。目前尚无理想的化疗药物，现正在进行比较异环磷酰胺/紫杉醇和卡铂/紫杉醇两种方案对晚期和复发患者治疗效果的研究。放疗仅能控制盆腔病变。 7 肉瘤的随访应根据复发风险制定随访方案。随访

20、时需要排除常见的肺部转移和局部复发。需要注意的是，可能有些可以手术切除的早期转移病灶毫无症状。低级别肉瘤患者可在第1个35年每46个月随访1次，随后可以每年复诊1次；高级别肿瘤在第1个23年每34个月随访1次，第2个23年每年2次，随后每年1次。8 讨论8.1 FIGO首个子宫肉瘤完整指南的更新版 是2015年FIGO首次推出的子宫肉瘤完整指南的更新版，与第1版相比，内容改变不多。在NCCN指南中，是把子宫肉瘤和子宫内膜癌一起放在子宫肿瘤的指南中，关于子宫肉瘤的内容相对简单。故这是目前最全面、详细的子宫肉瘤诊治指南，对临床有较大的指导意义。严格意义上来说，子宫肉瘤的分类不包括癌肉瘤，癌肉瘤被认

21、为是去分化的子宫内膜癌，分期参照子宫内膜癌的新分期标准进行。因为癌肉瘤比一般的子宫内膜癌更具侵袭性，目前绝大多数研究者仍将癌肉瘤和子宫肉瘤放在一起进行分析。应该指出的是，由于子宫肉瘤罕见，难以进行前瞻性对照研究，指南的推荐多参考回顾性资料及专家意见，并没有高等级的循证医学证据支撑。8.2 子宫肉瘤诊断的特殊性 由于子宫肉瘤的症状和体征没有特异性，没有敏感的肿瘤标志物，影像学诊断特异性不高，术前往往难以做出子宫肉瘤的诊断，多数是术中甚至是术后病理才明确诊断。这种情况多见于行“子宫肌瘤”剔除术保留子宫的患者，涉及到很棘手的补充治疗问题。因此，临床医生应该保持警惕，细致、深入分析病情。比如，病史上要

22、重视肌瘤结节的快速增大，特别是绝经后“肌瘤”继续增大的患者更应引起高度警惕。检查时要注意到结节质地较软，辅助检查如超声（如提示血供丰富）和MRI影像的异常描述，术中要有剖视标本的习惯，如发现“肌瘤”切面呈鱼肉状、有坏死灶等，甚至术中即发现肿瘤突破浆膜层，向周围组织浸润性生长。发现这些异常时，术中即送冰冻病理检查。通过多环节把关，尽量减少术后才意外发现子宫肉瘤的可能性。作为临床医生，需要在保留器官和根治疾病两者之间权衡利弊。8.3 子宫腺肉瘤分期 FIGO曾经于2015公布了子宫腺肉瘤分期（表1），但本指南并无纳入，可供参考。8.4 子宫肉瘤处理要点 因子宫肉瘤组织类型较多，表5为总结的处理要点简表，便于查阅。