α干扰素在儿科临床合理应用专家共识完整版.docx

1、干扰素在儿科临床合理应用专家共识完整版干扰素在儿科临床合理应用专家共识（完整版）干扰素(IFN)是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，根据结合受体不同，可以分为型、型和型1，其中，型IFN(主要为/ IFN)在机体控制病毒感染方面发挥重要作用。在自然情况下，干扰素(IFN)是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子2，其可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗病毒状态，限制病毒的进一步复制和扩散。但IFN是一个诱生蛋白，只有受到病毒等微生物感染后人体内细胞才会被诱导分泌出IFN。所以，天然IFN的抗病毒作用具有滞后性和暂时性的特点。由于儿童免疫功能尚不成熟，病毒更易抑

2、制IFN的产生，导致儿童易发生病毒感染性疾病3,4,5。因此，一旦患儿诊断为病毒性感染，就应尽早给予外源性IFN以抑制病毒复制，并增强免疫细胞清除病毒的能力，达到控制疾病进展的目的。IFN作为一种广谱抗病毒药物和免疫调节剂，在临床上早已广泛用于治疗各种儿童病毒性疾病6,7,8,9,10,11,12,13，但临床使用过程中IFN用药时机、给药剂量、给药途径和不良反应处理差异较大，仍不规范，尚需达成共识。目前我国尚无雾化吸入用IFN制剂的药品，临床用药过程中是将注射用IFN作为雾化制剂使用，即药品使用的适应证、剂量、患者群体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于超说明书用药，因此必须纳

3、入国家相关超说明书用药的管理，并遵循超说明书用药的原则和有关指南或共识而实施。使用注射用IFN制剂进行雾化吸入，应严格按照雾化吸入的管理规范要求和专家共识进行正确操作。为进一步规范其在儿科临床合理应用以发挥最佳疗效，本共识检索了国内外关于IFN应用的相关基础与临床研究文献，结合国内外诊疗指南、循证医学证据、医学教材和自身用药经验，经过国内相关领域专家认真筛选，共纳入80余篇文献，同时综合16位专家意见，最终达成共识，撰写本文，旨在为儿科临床医师提供IFN合理用药的意见。1IFN的概况IFN属于型IFN家族，在我国批准上市的IFN有IFN2a、IFN2b和IFN1b 3种亚型。IFN具有广谱抗病

4、毒和免疫调节作用。它的广谱抗病毒作用并不是IFN直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结合，刺激细胞表达多种抗病毒蛋白，影响细胞代谢过程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。由于抗病毒蛋白的作用不针对特异的病毒，因而，IFN具有广谱的抗病毒活性。对于未受病毒感染的细胞，IFN通过诱导细胞产生抗病毒蛋白而建立抗病毒状态，可以避免细胞受到病毒的感染14。IFN可以提升主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的表达水平，增加病毒抗原在感染细胞表面呈现，有利于机体免疫系统对感染病毒细胞的识别15；IFN通过作用抗原提呈细胞(APCs)，增强MHC的表达和抗原提呈功能16。IFN还可以增

5、强适应性免疫细胞的抗病毒功能，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和细胞毒T淋巴细胞反应来清除病毒。不过，也有研究显示在急性感染中，IFN免疫增强功能也可启动炎性反应和组织损伤，有可能会加重病情进展14,17,18。因此，这些方面的机制还有待进一步深入研究。2IFN的给药途径目前，IFN在儿科临床上应用的给药途径有多种方式，包括皮下和肌肉注射、雾化吸入、局部用药等。2.1皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射IFN药物可全身分布，临床上用于治疗各种儿童病毒感染性疾病和血液系统疾病。注射IFN后血清药物浓度达峰时间为48 h，清除半衰期为2.65.0 h19。吸收入血的IFN主要经肾脏分解代谢

6、，少部分IFN通过胆汁分泌和肝脏代谢消除20。注射IFN可能会引起细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6和IFN，从而出现发热、肌肉酸痛、寒战等一过性流感样症状21,22，因此在注射IFN期间需要密切监视、干预和护理患儿出现的不良反应，提高患儿依从性，减少并发症，保障用药安全有效。2.2雾化吸入雾化吸入IFN药物主要分布于呼吸道，用于治疗各种呼吸道病毒感染。实验研究结果显示雾化吸入IFN1b和IFN2b的生物活性保留率约为96%，2 h后肺组织中就有IFN分布，以后在肺组织中的含量逐渐增高，持续较高浓度约12 h20,23；雾化吸入肺中的IFN基

7、本上在肺中分解代谢，清除半衰期为812 h24。Maasilta等25通过肿瘤患者吸入IFN2b研究，发现成人吸入1 800万IU血液中未见检测出IFN，只有在吸入6 000万IU或更高剂量后5 h，部分患者血液中可检测出IFN，同时出现流感样症状。因此，雾化吸入IFN能够到达肺，并发挥生物作用。临床应用结果也表明，相对于其他给药方式，雾化吸入IFN更安全，不良反应发生率更低。指南或共识26,27推荐儿童雾化吸入IFN的剂量：24 g/(kg次) (IFN1b)，或20万40万IU/(kg次)(IFN2b)。在推荐剂量范围内雾化吸入的IFN不会出现发热、寒战等流感样症状。两项多中心临床研究显示

8、：无论雾化吸入IFN1b，还是雾化吸入IFN2b，对于2岁以下的毛细支气管炎患儿均未见任何不良反应28,29，安全性较高。但需要特别指出，某些IFN制剂含有的某些辅料成分对肺有损伤，并不适用于雾化吸入。2.3皮肤黏膜局部用药IFN局部用药主要作用于涂抹部位，发挥抗病毒的作用。外用的IFN制剂主要有乳膏剂及凝胶剂、滴眼剂、喷雾剂等。临床主要用于儿童皮肤、眼睛和口腔等部位的病毒感染30,31。但要注意IFN外用制剂中，有的辅料成分可能使儿童不耐受或有明显刺激性，引起过敏或较大的不良反应，并不适用于儿童。因此，有的外用的IFN制剂已经标明儿童禁用或慎用。3IFN的临床合理应用3.1毛细支气管炎毛细支

9、气管炎是2岁以下婴幼儿特有的呼吸道感染性疾病，多见于16月龄的小婴儿，流行病学研究表明，毛细支管炎主要由病毒感染引起，包括呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、腺病毒、鼻病毒、肠道病毒和人类偏肺病毒等，其中，约80%系RSV感染，极少数可由肺炎支原体感染引起。3.1.1临床证据尚云晓等28及赵德育等29开展的两项多中心研究均表明雾化吸入IFN1b和IFN2b治疗毛细支气管炎可显著提高治愈率和有效率，减轻患儿症状，缩短症状消失时间和总病程，且安全性好，未见任何不良反应。徐东等32开展的多中心研究也证实雾化吸入IFN2b治疗毛细支气管炎安全有效。此外，国内有文献研究表

10、明肌肉注射IFN治疗毛细支气管炎，也可以显著缩短患儿发热、咳嗽、肺部啰音和呼吸困难等临床症状的持续时间33,34。但美国Chipps等35开展的一项双盲随机对照研究结果显示，基础治疗组和肌肉注射IFN组疗效评估方面无显著差异。鉴于循证医学证据不充分，认为注射IFN治疗毛细支气管炎的疗效有待进一步研究评估。3.1.2推荐方案在常规抗炎、平喘、吸氧、补液等常规治疗基础上，首先推荐雾化吸入重组人IFN抗病毒治疗，采用空气压缩或氧驱方法雾化，每次20万40万IU/kg IFN2b或每次24 g/kg IFN1b，2次/d，连续57 d；对于无雾化设备的基层医院，也可以注射重组人IFN抗病毒治疗，肌肉或

11、皮下注射，10万IU/(kgd) IFN2b或1 g/(kgd)IFN1b，每日1次，连续5 d。不建议常规使用抗生素，但合并细菌感染时或胸片提示有大片状阴影时，应考虑使用抗生素。3.2小儿病毒性肺炎病毒是5岁以下儿童社区获得性肺炎(CAP)的主要病原体之一。病毒性肺炎约占因肺炎住院患儿的40%，且2岁以内的患儿所占比例最高，可达到80%。病毒性肺炎多由上呼吸道病毒感染下行蔓延波及肺间质与肺泡所致，是导致儿童死亡的主要原因之一。临床上，引起病毒性肺炎常见的病毒包括RSV、鼻病毒、IFV和腺病毒等。3.2.1临床证据病毒性肺炎患儿早期及时抗病毒治疗，可以抑制病毒复制，抑制炎性反应系统的激活，减少

12、组织免疫性损伤，是影响预后的关键因素36。体外基础研究表明IFN1b具有抑制RSV的作用37，IFN2b具有广泛抗呼吸道病毒的作用，包括RSV、IFV、PIV和冠状病毒38，为临床应用提供理论基础。陈培丽等39开展的多中心研究及多项单中心研究40,41均证实肌肉注射IFN1b和IFN2b治疗小儿病毒性肺炎安全有效，总有效高达95%100%。与肌肉注射相比，雾化吸入IFN1b和IFN2b治疗小儿病毒性肺炎也具有很好的抗病毒作用9，雾化吸入IFN能使得药物直接抵达肺组织病灶部位，且相对于注射给药停留时间较长，同时雾化吸入IFN无注射引发的全身不良反应，可大剂量给药，因而能够发挥IFN的速效、高效和

13、长时间作用。靳秀红等42和赵春利43研究均证实雾化吸入IFN1b(每次20 g，2次/d)或IFN2b(每次50万IU，2次/d)治疗婴幼儿病毒性肺炎疗效优于肌肉注射IFN1b(每次1020 g，1次/d)或肌肉注射IFN2b(每次100万IU，1次/d)。3.2.2推荐方案病毒性肺炎的患儿需要在综合临床处理的基础上，雾化吸入或注射IFN抗病毒治疗，具体方案为：雾化吸入IFN1b注射剂：每次12 g/kg(轻型肺炎)，每次24 g/kg(重症肺炎)或雾化吸入IFN-2b注射剂：每次10万20万IU/kg(轻症肺炎)，每次20万40万IU/kg(重症肺炎)，2次/d，疗程57 d；肌肉注射IFN

14、1b注射剂：每次1 g/kg(轻症肺炎)，每次2 g/kg(重症肺炎)或肌肉注射IFN2b注射剂，每次10万IU/kg，1次/d，疗程57 d。基于雾化吸入IFN疗效优于肌肉注射，建议首选雾化吸入IFN抗病毒治疗。应用IFN治疗的疾病仅是常见病毒性肺炎，对于新发病毒感染性疾病，如重症急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等急性重症病毒性肺炎，不建议注射IFN抗病毒治疗此类疾病，避免IFN激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)攻击带有病毒的肺泡细胞而致患儿发生肺功能衰竭的风险。但IFN具有良好地体外抑制SARS、MERS冠状病毒和IFV的作用44,45,46,47，可采用雾化吸入方

15、式进行抗病毒治疗。3.3小儿疱疹性咽峡炎疱疹性咽峡炎为小儿急性上呼吸道感染的一种特殊类型，好发生于17岁儿童。主要由柯萨奇A组病毒引起，柯萨奇B组病毒、埃可病毒、肠道病毒(EV)71也可引起该病。3.3.1临床证据多项单中心临床研究表明，雾化吸入IFN2b可显著改善患儿咽痛情况，缩短患儿发热、疱疹或溃疡消退时间，且安全性好，早期应用效果更佳48,49,50,51。有研究表明雾化吸入IFN1b可减轻感染部位的炎性反应，起到缩短热程，促进疱疹消退的作用52,53,54。此外，口咽部病灶局部IFN2b喷雾治疗疱疹性咽峡炎也取得较好的临床疗效。3.3.2推荐方案在对症处理和预防并发症的基础上，雾化吸入

16、IFN1b：每次12 g/kg，2次/d，疗程35 d；或雾化吸入IFN2b，每次10万20万IU/kg，2次/d，疗程35 d。3.4儿童手足口病手足口病是由EV引起的急性传染病，以柯萨奇A组16型(CoxA16)、EV71多见，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高，并有较高的病死率。3.4.1临床证据多个临床研究已经证实，肌肉注射IFN1b和IFN2b治疗手足口病在体温恢复、皮疹消退时间和住院时间的疗效方面显著优于静脉滴注利巴韦林55,56。此外，有研究显示雾化吸入IFN在口腔疱疹疼痛缓解时间和溃疡愈合时间方面均明显短于单用利巴韦林57，且雾化吸入IFN方式治疗手足口病疗效相当

17、或略优于注射IFN的方式58,59。在手、足和臀部皮疹处涂抹IFN乳膏或IFN2b局部喷雾治疗也可加快局部皮疹的消退。3.4.2推荐方案雾化吸入IFN1b：每次12 g/kg(轻型)，每次24 g/kg(重型)，2次/d，疗程37 d；或肌肉注射IFN1b：每次1 g/kg(轻型)，每次2 g/kg(重型)，1次/d，疗程35 d；或雾化吸入IFN2b，每次10万40万IU/kg，12次/d，疗程37 d；或注射IFN2b：每次10万IU/kg，1次/d，疗程35 d。病毒所致的皮肤黏膜处皮疹，可用IFN局部涂抹或IFN2b喷雾剂局部喷洒。3.5儿童EB病毒(EBV)感染性相关疾病EBV属疱疹

18、病毒科，在人群中感染非常普遍，90%以上的成人血清EBV抗体阳性。EBV与鼻咽癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增生症等多种肿瘤的发生密切相关。儿童常见非肿瘤性EBV感染疾病包括传染性单核细胞增多症(IM)、EBV相关噬血淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)。3.5.1临床证据临床上IFN治疗儿童非肿瘤性EBV感染疾病有IM、血小板减少性紫癜和EBV-HLH。李海峰60用IFN(100万IU，肌肉注射，疗程5 d)联合更昔洛韦治疗IM，结果显示联合治疗组患儿的退热时间、淋巴结肿大消退时间及异型淋巴细胞消失时间较单用更昔洛韦对照组明显缩短；同样两项单中心研究也发现61,62，在阿昔洛韦

19、治疗基础上，联合肌肉注射IFN2b，10万IU/(kgd)或IFN1b，1 g/(kgd)，治疗1周，可显著提高儿童IM临床疗效。亦有文献报道IM患儿在一般对症治疗基础上，加用IFN雾化吸入可显著改善IM临床症状，显著缩短异常淋巴细胞消失时间及退热时间，提高IM临床治疗效果63,64。Sakai等65采用皮下注射IFN2b治疗慢性活动性EBV(CAEBV)感染伴T淋巴细胞增生性疾病 (10万IU/kg，每周3次)，可以抑制T淋巴细胞增殖性疾病(T-LPD)和B淋巴细胞增殖性疾病(B-LPD)克隆的发展，但不能完全清除细胞内的EBV。常静等66注射IFN1b治疗水疱病样CAEBV感染伴NK淋巴细

20、胞增生性疾病也获得了部分临床疗效。Estlin等67注射IFN2b联合丙种球蛋白治疗2例EBV-HLH患者，获得成功治愈(300万IU/m2，每周3次，疗程1年)。3.5.2推荐方案IM患儿在常规处理的基础上，肌肉注射：IFN1b，每次12 g/kg，1次/d，57 d；或IFN2b，每次10万IU/kg，1次/d，57 d；雾化吸入：IFN1b，每次24 g/kg，2次/d，57 d；或IFN2b，每次20万40万IU/kg，2次/d，57 d。同时建议阿昔洛韦或更昔洛韦联合抗病毒治疗。3.6儿童慢性乙型肝炎(CHB)乙型肝炎病毒(HBV)感染可致儿童出现急性乙型肝炎和CHB，CHB是指HB

21、V存在6个月以上的感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染。我国HBV感染患儿多为围生期或婴幼儿时期感染。HBV的持续感染会导致患儿出现肝纤维化和肝硬化，部分会进展为原发性肝癌68,69。儿童CHB一旦确诊，就要接受定期随访和监控。CHB患儿出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续异常、血清HBV DNA水平较高或ALT正常但肝组织学显示炎症级或中度以上纤维化的指征，表明CHB患儿进入免疫活动期，需要及时有效地抗病毒治疗。目前可用于儿童抗HBV治疗的药物仅有IFN及部分核苷

22、(酸)类似物，美国食品药品监督管理局(USFDA)批准IFN 可用于1岁以上儿童。3.6.1临床证据到目前为止，IFN是治疗儿童CHB的首选用药之一，其疗效与儿童年龄相关，年龄越小疗效越好，因此建议儿童CHB应及早给予IFN治疗。Kobak等70和Burczynska等71小样本研究显示IFN治疗5周岁以前乙型肝炎E抗原(HBeAg)阳性CHB患儿乙型肝炎表面抗原(HBsAg)清除率高达70%以上。朱世殊等72研究显示IFN治疗13周岁和37周岁HBeAg阴性CHB患儿的HBsAg清除率分别为73%和9%，提示HBeAg阴性CHB患儿在3周岁以前采用IFN抗病毒治疗效果更好。两项单中心研究显示

23、IFN加用核苷酸类似物治疗CHB患儿可以提高疗效，且单用IFN应答不佳的CHB患儿加用核苷酸类似物，47.1%的患儿而获得完全应答73,74。3.6.2推荐方案68,75IFN是经过临床试验证明可安全用于儿童CHB治疗，推荐剂量为每次600万IU/m2体表面积，最大可达每次1 000万IU/m2体表面积，3次/周，疗程48周。3.7儿童丙型肝炎儿童感染丙型肝炎病毒(HCV)后，自然清除率极低，54%86%可形成慢性丙型肝炎(CHC)。CHC病情通常较为隐匿，仅有轻微的肝功能异常、炎性反应和纤维化，但随着HCV的持续感染，5%10%可能在成长期间发生肝硬化，2%5%可能在成年期进展为肝癌76,7

24、7。因此，为了减轻疾病进展对儿童造成严重的晚期伤害，坚持有效的抗病毒治疗是必要的。3.7.1临床证据目前我国丙型肝炎防治指南(2015年版)仅推荐IFN和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)用于治疗2岁以上患儿，疗效与成人相当78。由于直接抗病毒药物(DAAs)是否适宜在儿童中应用暂不确定，尚需要进一步的研究数据证实。3.7.2推荐方案79,80IFN用于CHC患儿的推荐剂量为3次/周，皮下或肌肉注射；PEG-IFN2b使用剂量60 g/(m2周)或PEG-IFN2a使用剂量180 g/(1.73 m2周)，皮下注射；同时联合利巴韦林15 mg/(kgd)。基因1型和4型治疗48周，2型和3型治疗

25、24周。4IFN的安全性和不良反应IFN不良反应与给药途径密切相关，雾化吸入及局部用药安全性较高，无明显不良反应发生。但大剂量肌肉注射IFN治疗(如剂量每次2 g/kg，给药23 h )可能会引起多种不良反应。这些不良反应通常是一过性、可逆的和可处理的，其中一些不良反应会影响儿童用药的依从性及疗程的完成，从而影响抗病毒疗效。4.1不良反应及处理26,81,82,834.1.1流感样症状群见于肌肉注射的患儿，临床表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，个别患儿可出现恶心、呕吐。程度与患儿个体相关，大多发生在开始注射的前3次。预防措施为多饮水、多休息，包括足够睡眠，也可在注射前0.51.0 h服

26、用扑热息痛等解热镇痛药。4.1.2骨髓抑制见于大剂量或长期肌肉注射的患儿。主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少，血红蛋白可下降，常见于用药2周2个月，3个月后则趋于稳定，停药后白细胞计数可迅速回升至基线水平。处理方法：用IFN初期，应每24周检测血常规，必要时口服升白细胞或升血小板药物。如中性粒细胞绝对计数0.75109/L，血小板50109/L，需要IFN减量，12周复查；如复查时显示血常规数值恢复正常，则逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞绝对计数0.5 109/L，血小板30109/L，则须停用IFN，必要时可给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。4.1.3精神异常精神异常较

27、少见。表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用IFN前应评估患儿的精神状况，治疗过程中也应密切观察；尽管抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对儿童需要特别谨慎使用。如果出现精神异常症状，应及时停用IFN。4.1.4其他不良反应其他罕见不良反应包括肾脏损害、心律失常、视网膜病变等，应停止IFN治疗。如发生过敏性休克等，需要紧急抢救治疗。4.2IFN使用禁忌证肝功能失代偿者、有精神病病史者、有症状的心脏病者及再生障碍性贫血患儿。5雾化吸入IFN应注意的问题5.1慎用新生儿及2月龄以下小儿；因目前尚无雾化吸入重组人IFN的临床研究报告。5.2禁用对重组人IFN或制剂辅料成分有过敏史者；患有严重

28、的呼吸衰竭、有心脏疾病或癫痫及患有其他严重疾病而不能耐受者。5.3特殊剂型如滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用IFN不可雾化吸入。5.4含有特殊辅料成分IFN辅料成分中含有防腐剂(如酚、苯甲醇、苯甲酸及其化合物或亚硝盐等)、含有羟乙基淀粉、纤维素及其衍生物或含有其他辅料成分但无足够的临床资料证明雾化吸入是安全的IFN注射剂，均不适宜用于雾化吸入，以避免造成呼吸道黏膜的损害和炎症84,85,86,87,88。5.5雾化器要求IFN雾化不宜应用超声雾化器作为药物雾化动力装置，推荐采用喷射式雾化器。5.6配伍IFN不可与某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用89。6展望综上所述，

29、国内外多个临床研究已经证实IFN作为一种广谱的抗病毒药物，用于治疗儿童病毒感染性疾病，并取得了一定的治疗效果。其中肌肉注射给药方式在临床中更为常见；雾化吸入给药治疗呼吸系统病毒性疾病及手足口病等有较好的疗效和安全性，不良反应少，患儿依从性好。但对IFN不同给药方式、给药剂量及治疗疗程，循证医学证据仍不充足，尚需要进一步扩大临床研究的样本量，进行大规模多中心的临床研究，以获得更多的循证医学证据。此外，还有文献报道IFN用于其他疾病的治疗，如小儿病毒性脑炎、流行性腮腺炎、病毒性心肌炎、病毒性肠炎、麻疹和水痘及儿童肿瘤的治疗，但相关文献样本量少，尚缺乏基础研究和多中心的临床研究证实其可靠的疗效与安全性。