1、惊恐障碍相关CCK系统基因多态性研究进展惊恐障碍相关CCK系统基因多态性研究进展【关键词】 惊恐障碍;CCK受体;基因多态遗传学研究发现惊恐障碍具有家族聚集性,神经生化研究证实中脑皮层的DA能系统与胆囊收缩素受体共存于CNS内,经安定药长期治疗后,中脑DA神经元CCKmRNA的表达量明显升高。本文综述了惊恐障碍相关CCK亚型,CCK及其受体基因多态性近年来进展。惊恐障碍是以反复出现显着的心悸,出汗,震颤等植物神经症状,伴以强烈的濒死感或失控感,害怕产生不幸后果的惊恐发作为特征的一种急性焦虑障碍1。意外发现低剂量CCK4能诱发PD患者发作,而正常人需要较高剂量,提示大脑中广泛分布的CCK神经元及
2、其分布一致CCKB受体可能包含在人类PD的病理生理机制中;由此CKKB受体基因自然成为PD的候选基因;其中惊恐障碍,精神分裂症及焦虑障碍研究较多。1 CCK前体、CCK与PD有证据表明PD患病者中CCK神经递质系统发挥着重要作用。人类大脑中CCK分布广泛,在皮质,基底节,杏仁核,下丘脑中含量最高,海马及脑干含量次之,小脑和脊髓含量最低。CCK首先在细胞体合成前体,其活性片段包括CCK58,CCK39,CCK33,CCK12,CCK8,CCK4等,合成后储存于突触前囊泡,以胞裂外排放方式释放;CNS中CCK8最多,占6070%,且80%CCK为CCK58的降解产物,大多数CCK产物羧基末端结构相
3、似,第7位上酪氨酸以硫化形式存在以保持与相应受体的亲和力和生物活性。尽管CCK4可诱发PD,而且脑脊液和淋巴细胞CCK浓度较正常对照水平低,没有治疗的PD患者较已经治疗的PD患者,包括抑郁症和精神分裂症有明显增高的淋巴细胞内CCK4介导的细胞内Ca2+动员;但有学者在研究其前体基因多态性是没有发现与PD相关联。2 CCK能神经系统与PDCCK受体脑内分布,亚型和功能 研究大鼠发现CCK受体与CCK神经元分布基本一致,大脑皮质,纹状体最多,下丘脑,海马次之,而小脑内几乎没有。根据功能及受体分子克隆将CCKB受体分为CCKA受体及CCKB受体两种亚型,因为前者主要分布于外周组织, 在消化系统主要是
4、通过CCKA而发挥作用;后者则广泛分布于中枢神经组织,后者是精神疾病研究重点,CCKDA共存的神经末梢分布到伏隔核后内侧区,且富含CCKB;推测该区CCK通过激活CCKB受体加强DA的功能,而前区则通过CCK与CCKB受体结合抑制DA的功能,从而调节情绪反应及情感表达。有人研究发现CCK预防谷氨酸所致的神经毒性作用是通过CCKB抑制NMDA引起的NO形成而产生,另外还与吗啡的镇痛作用相关;近年还发现同时CCKB参与肿瘤生长,心血管,呼吸,学习,记忆,睡眠等活动2。PD相关CCK能系统的实验根据 首先CCK大量存在于同人类情感表达,情绪体验和焦虑有关的脑区边缘系统。其次,CCK常与经典的神经递质
5、系统或多态共存,如:与DA能及YGABA能等神经元共存,前者参与人的行为反应,后者参与苯二氮卓类抗焦虑剂的病理生理作用机制。多数依据多来自于动物实验,当然在人CCK诱发PD早已众所周知;先应用CCK受体的选择性或非选择性激动剂制作出现焦虑反应的老鼠模型,最后在应用拮抗剂抗焦虑。首先不同的CCK片段对CCKA受体和CCKB受体结合具有选择性,CCKA受体对羧基端第7位上硫化型CCK亲和力高,如:CCK58,CCK33,CCK39,CCK8;而CCKB受体无论对羧基端6位或7位硫化型CCK类多态都有较高亲和力。常见用于动物试验的CCKA受体选择性激动剂有caerulein,A71378等。选择性拮
6、抗剂:MK329;PD140,548;SR27897;CR1409等;非选择性拮抗剂:proglumide,benzetrip等;CCKB受体非选择性激动剂有五肽胃泌素pentagastrin,选择性拮抗剂:CI998和L365,260;非选择性拮抗剂同CCKA受体相同。SinghL等研究老鼠X迷宫试验发现静脉注射CCKA受体选择性激动剂caerulein或CCKB受体非选择性激动剂pentagastrin后,可以增加剂量-依赖性大鼠的焦虑水平,而CCKB受体选择性拮抗剂CI998和L365,260对焦虑大鼠有抗焦虑作用,且CI998仅对CCKB受体所致焦虑有拮抗作用3。PD相关CCKB受体基
7、因多态性 候选基因研究策略仍是近年较为流行的手段,以下作一简述,当然不一致的意见较多。越来越多的动物试验发现焦虑障碍病理生理机制中包含着CCK的调节作用,在临床研究中也进一步证实CCK有诱导惊恐发作的作用,抗焦虑剂能缓解发作;因此推测可能与表达CCK基因变化有关。这驱使了越来越多学者从分子生物学角度研究PD的遗传多态性发病机理。根据早期发现大脑皮层CCK多肽和CCKmRNA水平降低,Zachrisson等4运用原位杂交检测了大脑皮层Brodmann10区编码两种CCKB受体同源体mRNA变异,结果发现大脑皮质外层编码CCKB受体mRNA碱基序列长度减少51%,而大脑皮质中相应的同源体在外层减少
8、65%,内层减少62%;由此进一步证明精神分裂症病理生理机制中CCK能神经传递假说。KennedyJL等5研究未发现CCK和CCKA受体基因与PD相关,而对CCKB受体进行单核苷酸多态性分析发现位于5调节区n微卫星在PD患者中有高度多态性,因此他认为CCKB受体基因变异在PD的神经生物学发生上有重要作用。Kato等6曾检测了CCKB受体基因的两个突变结果没有发现此突变在PD患者有病理生理意义。YamadaCK7运用单链构象多态性对PD的4个已证实CCKBR基因的多态位点研究,其中包括两个新的碱基置换突变位点没有发现与PD有相关性。Hamilton SP8研究编码CCK和CCKB受体基因多态性,
9、运用PCR和荧光偏振探测仪分别检测CCKB受体的多态微卫星遗传标记以及CCK启动区的SNP,连锁分析两者均没有显着性,运用传递不平衡TDT(transmissiondisequilibriumtest)和单体相对风险HRR进行统计学分析同样没有相关性。因为CCK4可以诱发人类惊恐发作,而CCK8则对精神分裂症有治疗作用;日本学者HattoriE9研究了编码CCK基因上游区域一个新的微卫星多态性发现与PD显着相关,同时检测主要位于CNS中的CCKB受体基因5调节区二核苷酸重复序列n,没有发现在日本人群中与PD及精神分裂症相关。也有学者10研究了特发性环境耐受差与PD关系发现,人格特质或两者有共同
10、的神经遗传学基础,并能够预测焦虑症状;他们选取11例年龄性别种族背景相匹配IEI症状者为研究对象,检测PD相关CCKB受体基因多态性及人格特质相关的多巴胺D4受体基因多态性;结果显示受体相关的CCKBR等位基因7有较高的患病率,编码DRD4与人格特质相关基因多态性没有显着性差异。因此他们认为在预测IEI相关症状方面,只能说明该结果为两者有共同的神经遗传学基础提供的证据不足,但此结果至少为提示PD者症状与部分IEI者相重叠,并为合理化治疗提供了必要手段。该研究样本量较少,如果扩大样本仍能够重复这一结果则表明伴有IEI者较高的PD患病率,且可能反映是焦虑相关的一种特质;这种特质有利于精神卫生工作者
11、及其心理咨询师有针对性制定治疗方案及其心理干预措施。3 结语总之,近二十年研究已经能够合成外源性CCK4,并发现其诱发健康人和焦虑障碍属剂量依赖性,且PD患者更加敏感,甚至低剂量就能够诱发惊恐发作。但内源性CCK是如何诱发PD仍然不得而知,到底是否存在内源性CCK,PD仅仅通过CCKBR作用吗?PD的病因学发生或临床诊断是否可以应用测量脑脊液CCK含量实现,以便可以对此类患者提供更好的诊断和治疗,其实PD的病因学非常复杂,以上问题还远远没有得到解决。参考文献1 沈渔.精神病学M.第4版.北京:人民卫生出版社,2002:4572 许绍芬.神经生物学M.第2版.上海:上海医科大学出版社,1999,
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