瘦素与脂肪肝.docx

1、瘦素与脂肪肝瘦素与脂肪肝(作者： 单位： 邮编： )【关键词】瘦素脂肪肝瘦素(leptin) 是在1994年首次由Friedman博士实验室成功克隆1， 是人类肥胖基(obesegene,ob-gene)编码的一个由167个氨基酸组成 的蛋白质,位于人类染色体7q3113位点上,分子量约16kb2，具有 广泛的生物学效应。瘦素由脂肪细胞合成分泌，可反馈抑制脂肪合成， 减少脂肪贮积，使体重维持正常。Zhang Y1认为ob基因结构和序列 的改变可以导致肥胖。有学者认为肥胖的发生是由于下丘脑瘦素受体 敏感性下降，致瘦素抵抗，体重控制失衡，因而发生肥胖3。近来研究 认为瘦素与胰岛素抵抗、代谢综合征、

2、非酒精性脂肪性肝病的发生有 密切关系。作为一种新的肝病致病因子，其机制研究已引起关注，并成 为研究热点。1瘦素1.1瘦素的生理作用 瘦素具有广泛的生理作用，调节肾上腺素、生 长激素和甲状腺素的分泌，有参与免疫反应、造血、生殖及血管再生 等功能4，5。瘦素主要通过与中枢神经系统的瘦素受体直接结合， 调节能量代谢、摄食行为和体重平衡6。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶 A羧化酶，抑制脂肪合成；在中枢系统通过JAK-STAT系统，作用于下丘脑，通过抑制神经肽Y的 产生,并促进促黑色素细胞刺激素的释放，引起食欲下降，摄食减少。 同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经 ，释放去甲肾

3、上腺素，使大量贮存的能量转化为热能7。1.2瘦素受体瘦素受体共有6种异构体（obese receptor a-obese receptor f，obRa-obRf），但仅有ob-Rb （长型）具有信号传递功能， ob-Rb主要在下丘脑表达，此外肝脏、肺脏、肾脏、胰岛、脂肪细胞 和骨髓中均有表达。瘦素的受体后作用主要是通过双向激活 Ja nus（JAK或信号转录激活蛋白途径来促进细胞内基因转录来发挥生物 学效应8。肾脏是瘦素的主要清除器官，瘦素主要以原形从肾小球 滤过，继而肾小管摄取原尿中的瘦素并降解后随尿排出 9。1.3瘦素水平的影响因素（1）瘦素与体重关系密切，由于体重指数（BM）反映了机体

4、的肥胖程度，于是 BMI成为影响瘦素水平的重要 因素。Dua A等10的研究表明，血浆瘦素水平与 BMI显著相关，而 瘦素与用双能量X线吸收计测量的总体脂量有更强的相关性， 这种相 关性在扣除BMI的影响后仍很显著。（2）瘦素的分泌有明显性别差异， 一般女性循环瘦素浓度要比男性高 23倍11。现在己知雌二醇能够促进脂肪细胞分泌瘦素，而睾酮则有抑制瘦素分泌的作用。 一些研 究认为占优势的性激素环境是血浆瘦素水平的重要影响因素 12。当体脂水平相匹配时，与高雌激素低睾酮受试者相比，凡循环血中睾酮 浓度高的受试者不论男女，其血浆瘦素水平明显降低。对于此现象的原因有两种推测13: 种为脂肪沉积的部位不

5、同，女性以皮下脂肪 为主,而男性内脏脂肪较多，皮下脂肪比内脏脂肪表达的瘦素多，故男 性血清瘦素水平低于女性；另一种观点认为，在扣除体脂因素的影响 后，女性血清瘦素水平仍高于男性，这可能因为有性激素的影响，因为 雌激素促进瘦素水平表达。(3)机体胰岛素水平也会对瘦素水平产生 影响。瘦素通过抑制胰岛素分泌及其基因的表达降低血中胰岛素水 平。胰岛素则刺激脂肪细胞分泌瘦素，这样机体内脂肪组织 -胰岛素轴的存在，使得瘦素作为一种抑制性信号，可以防止高胰岛素血症的 发生和脂肪细胞的进一步增生14。(4)肾上腺皮质激素、生长激素、 肿瘤坏死因子(TNF),IL-1、儿茶酚胺类化合物、肾功能损害等都会影 响血

6、浆瘦素水平。1.4瘦素的相关信号系统 瘦素是通过瘦素受体发挥其生理作用的。 瘦素受体属于1类细胞因子家族成员15，目前己被证实有6种亚型。 其中以ob-Rb受体为主的长型受体，增补细胞内信号蛋白的Janus可 溶性酪氨酸激酶(JAK)，瘦素与之结合而导致受体的二聚体化，能增 补和激活多种JAK, JAK蛋白使瘦素受体磷酸化，能增补多种细胞浆 信号转导和转录激活子(STAT)蛋白，STAT为信号转导和转录激活蛋 白，即而也磷酸化而生成有生物活性的二聚体， 然后移至细胞核进行靶基因的转录。JAK-STAT途径的激活是瘦素发送的主要机制。另一 种只有短型受体激活的信号途径，是通过磷脂酞肌醇 3-激酶

7、(PI3K)。研究支持以下学说：IRS-PI3K信号系统是下丘脑胰岛素和瘦素作用的 一个主要介质，长型受体是机体质量自稳调节所必需， 也是调节性成 熟和生殖功能所必需。另一为以ob-Ra受体为主的短型受体(ob-Rs ) 上仅有JAK结合位点。Ob-Rs主要分布在肝和胃肠道，作用还未完全 明确。瘦素受体的分布及结构的不同，决定了瘦素作用的多样性。2瘦素在脂肪肝形成中的作用机制2.1胰岛素抵抗 目前认为肥胖并发的脂肪肝主要发病机理是瘦素、 胰岛素抵抗及高胰岛素血症16。瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节 胰岛素的分泌。正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增多，瘦素通过 胰岛D细胞超极化，抑制胰岛素分泌，

8、减少脂肪合成与储存；在病理 状态下，胰岛对瘦素的敏感性下降，D细胞除极，促进胰岛素分泌， 脂肪-胰岛素轴反馈机制被破坏，导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗。 在肝脏中瘦素除与胰岛素协同作用外，还特异地削弱胰岛素对葡萄糖 转运及脂肪分解的作用，影响胰岛素信号系统中胰岛素受体的酪氨 酸蛋白激酶活性，抑制胰岛素受体底物 1(IRS1)的蛋白磷酸化，改变 胰岛素信号传导，促进胰岛素抵抗产生17。瘦素还参与肝脏内糖及 脂肪代谢，它通过调控肝脏磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK的基因表达，促进肝脏对乳酸的摄取，刺激肝糖产生18。2.2瘦素-胰岛素轴 针对瘦素在肝脏外通过对胰岛作用调节胰岛素 分泌和作用发挥。有

9、学者提出了脂肪-胰岛素轴假说，瘦素在脂肪细 胞和胰岛素之间起负馈信号传递作用。 Emilsson V等19研究认为瘦素作用于胰岛B细胞上的ob-Rb受体抑制胰岛素分泌，一旦ob-Rb 质和量发生改变均可引起高胰岛素血症。 Neuschwander-Tetri BA20认为高胰岛素水平将增加载脂蛋白(APO)B100的分解。而载脂蛋白(APO)BIOO是将甘油三脂(TG)从肝脏将脂肪酸转出的载体，这样使得 脂肪酸转出肝脏障碍，导致在肝内贮积，形成脂肪肝。瘦素还可通过增 加胰岛B细胞内FFA的氧化并减少其酯化成TG的作用来保护胰岛B 细胞功能,从而使其正常分泌胰岛素。瘦素的这种作用被认为是瘦素 介

10、导固醇调节元素结合蛋白 -1(SREBP-1)调节的抑制脂肪生成。Kakuma T等21研究发现在高瘦素血症大鼠，胰岛细胞内SREBP-1细 胞表达降低，因而阻止了胰岛细胞脂毒性的发生，保护了胰岛B细胞。 与此同时，近来在人类脂肪细胞体外培养以及体内研究发现 ，胰岛素则可刺激瘦素产生。Dagogo-Jacks等研究发现生理浓度的胰岛素可 快速促进瘦素产生。分析认为是在高血糖条件下胰岛素与调节热卡摄 入对瘦素产生的效应。这些研究证实了瘦素 -胰岛素轴的存在，瘦素 抑制胰岛素分泌，而胰岛素刺激瘦素产生。一旦该轴发生破坏，将会 造成脂质代谢紊乱，引起肥胖产生，进而引起肥胖症相关疾病如脂肪 肝等的产生

11、。2.3 瘦素抵抗 另有研究发现脂肪肝的发生与下丘脑瘦素抵抗有关。瘦素可使外周组织摄取及利用葡萄糖增加，减少葡萄糖进 入肝脏,瘦素抵抗则可使葡萄糖更多地进入肝脏 ，而肝内葡萄糖增高是脂肪组织表达类固醇调节元件结合蛋白-1( SREBP-1的主要正调控 因子之一 ,SREBP-1在肝脏脂肪化过程中起重要作用。 Marsh等22研究发现胰岛素受体底物-2(IRS-2)基因敲除小鼠体内存在瘦素抵抗： 瘦素信号转导通路中转录因子的活化和磷酸化减弱 ，推测IRS-2的缺乏可能直接影响下丘脑的瘦素信号转导通路 ，使胰岛素水平增高，脂肪细胞摄取葡萄糖和脂质增加，导致脂肪细胞肥大。Kakuma等21研 究发现

12、在有瘦素抵抗(瘦素受体缺乏)的Zucker大鼠体内，肝脏和胰 岛细胞中SREBP-1mRNA勺表达上调，诱导葡萄糖激酶和己糖激酶 4型 基因的表达，诱导脂肪生成，并避免了能量贮存对胰岛素的需求，使肝 脏摄取合成脂质的能力超出其氧化分解能力，从而促进了脂肪肝的形 成。Kakuma等21研究认为瘦素通过降低肝脏固醇调节元素结合蛋 白-1的表达来实现在肝脏抗脂质合成的效应。因而一旦产生瘦素抵 抗，将促进NASH发生。Shivakumar Chiitturi 等研究发现在非酒精性脂肪性肝炎(NASH病人中瘦素水平升高，并进一步分析认为这是 胰岛素抵抗和(或)瘦素抵抗所致。2.4其它瘦素也可通过选择性放

13、大炎性介质反应使肝脏脂肪化23,这其中研究最多的是肿瘤坏死因子-a( TNF-a)。TNF-a通过 抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低酪氨酸激酶活性和磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K)的活性而损害胰岛素信号转导通路。 Lin等24研究发现ob/ob肥胖大鼠的脂肪肝中TNF-a mRNA表达增加，并在应用二甲双 胍治疗后,TNF- a水平下降，SREBP-1和解偶联蛋白2(UCP2)水平下降, 脂肪化程度减弱，推测TNF-a在肝脏脂肪化中起了重要作用。但也有 相反点,Memon等25比较TNF-a受体缺陷ob/ob大鼠与有完整TNF- a信号转导途径的ob/ob大鼠发现,两者的肝脏脂肪化程度相同。综

14、上所述，瘦素引起脂肪肝的发病机理复杂，一方面瘦素缺乏使血 FFA增多，超过肝脏的代谢能力，导致肝内脂质沉积 ；另一方面瘦素抵抗、胰岛素抵抗和高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂防酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积，甘油三酯合成增多引起脂肪 肝。瘦素的发现改变了以往把脂肪组织单纯作为能量储藏库的观点。当 前对瘦素与脂肪肝的关系机制研究越来越深入。从动物实验逐步过度 到临床试验，瘦素与其他影响脂肪代谢的途径之间复杂的关系也正在 逐步揭示出来。瘦素作为脂肪组织表达的一种新的细胞因子 ，对人体的摄食行为和能量代谢具有重要调节作用，且与多种肝病的发生发展 有着密切的关系。目前对于瘦素在肝病中作用的研

15、究还处于起步阶 段，瘦素与脂肪肝相关性如何，瘦素在生理条件下的作用机制是否与 其在导致脂肪肝中的作用机制相同，瘦素抵抗与胰岛素抵抗的确切关 系（是因果关系还是并存关系）,瘦素与其他影响机体代谢的神经体液 因素的关系，瘦素与其他脂肪组织分泌的激素（脂联素,抵抗素）有无 相互影响，以上这些问题都需要进一步广泛和深入地进行研究。这为 今后的药物治疗和预防肝病提供新的理论，并且为探索肥胖、 2型糖尿病、脂代谢异常等代谢疾病的发病机制提供帮助。【参考文献】1Zhang Y.Positional cloning of the mouseobese gene andits human homologueJ.

16、Nature ， 1994，372（6505）:425-432.2Halaas JL，Gajiwala KS, Maffei M et al.Weight-reducingeffects of the plasma prote in en coded by the obese geneJ.Scienee ，1995，269(5223):543-546.3Niswender KD, Schwartz MW.Insulin and leptin revisited: adiposity sig nals with overlapp ing physiological and in tracellu

17、lar sig nali ng capabilitiesJ.Fr ontNeuroendocrinol , 2003, 24(1):1-10.62: 413-437.5Faggi oni R, Fein gold KR Grun feld C.Lept in regulatio nof immune resp onse and the immuno deficie ncy ofmalnutritionJ.FASEB J,2001,15(14) : 2565-2571.6Spiegelman BM,Flier JS.Obesity and regulation of energy balance

18、J.Cell , 2001 , 104(4) : 531-543.7Flynn MC,Plata-Salaman CR.Leptin(OB protein) and meal sizeJ.Nutritio n,1999,15(6):508-509.8Ghilardi N,Skoda RC.The leptin receptor activatesjanus kin ase 2 and sig nals for proliferati on in aEn docri nol,1997,11(4):393-399.9Meyer C,Robson D,Rackovsky N,et al.Role o

19、f kidney inhuman lept in metalismJ.AM J Physiol,1997,273(5 pt1):E903-907.10Dua A,Hennes MI,Hoffmann RG,et al.Leptin: asignificant indicator of total body fat but not of visceral fatand in suli n insen sitivity in Africa n-America nwome nJ.Diabetes,1996,45(11):1635-1637.11Ma Z,Gingerich RL,Santiago J

20、V,et al.Radiommunoassayof leptin in human plasma J.Clin Chem,1996,42:855-858.12Montague CT,Prins JB,Sander L,et al.Depot-andsex-specific differe nces in hunman leptin mRNAexpressio n:implicatio ns for the con trol of regi onal fatdistributio nJ.Diabetes,1997,46(3):342-347.13朱凤,徐贵发丄eptin的分泌及其影响因素J.中国

21、公共卫 生,2004,20(1):49-50.14Segal KR,Landt M,Klein S.Relationship between insulinsen sitivity and plasma lepti n concen trati on in lea n and obesemen J.Diabetes,1996,45(7):988-991.15Lee GH,Proenca R,Montez JM,et al.Abnormal splicing oflepti n receptor in diabeticmiceJ.Nature,1996,379(6566):632-635.16梁

22、坚,王婉梅,揭育丽,等.脂肪肝患者瘦素与胰岛素抵抗的 研究J.医师进修杂志，2005,28(3):28-30.17Chehab FF， Lim ME Lu R. Correction of the sterilitv de-fect in homozygous obese female mice by treatme nt with the humanrecombinant LeptinJ . Nat Genet, 1996, 12(3) : 318-320.18赵彩彦，李丽.瘦素与脂肪性肝病J.中华肝脏病杂志， 2004,12(8):510-511.19Emilsson V，Liu YL，C

23、awthrone MA et al.Expression of the fun cti on al lepti n receptor mRNA in pan creatic islets anddirect in hibitory acti on of leptin on in sulinsecretionJ.Diabetes ， 1997，46(2):313-316.20Neuschwa nder-Tetri BA.A resista nee moveme nt inNASHJ.Am J Gastroenterol , 2001, 96(10):2813-2814.21Kakuma T,Le

24、e Y,Higa M,et al.Lepti n,troglitaz one andthe expression of sterol regulatory element blinding proteinsin liver and pan creatic isletsJ.Proc Natl Acad Sci USA,2002,97(14):8526-8541.22Marsh DJ , Hollopeter G , Huszar D, et al.Response ofmelanocortin-4 receptor-deficient mice to anorectic andorexigeni

25、c peptidesJ.Nat Genet , 1999, 21(1):119-122.23Loffreda S , Yang SQ Lin HZ , et aLLeptin regulatesproinflammatory immune responsesJ.FASEB J , 1998 ,12(1):57-65.24Lin HZ Yang SQ Chuckaree C, et al.Metformin reversesfatty liver disease in obese, leptin-deficient miceJ.Nat Med2000, 6(9) : 998-1003.25Mem on RA , Hotamisligil GS , Wiesbrock SM , etal.Upregulati on of un coupli ng prote inobesity :lack of an essential role for leptin in creased tissue lipid conten t,a nd TNF-2 mRNA in genetic,hyperphagia ,a J.Biochim BiophysActa, 2000, 1484(1) : 41-50.