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1、新版GMP疑难问题及解答11新版GMP】疑难问题及解答系列（11）第十章 质量控制与质量保证（上）【第二百一十七条】质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品的性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验。确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。问题327: 空调系统检漏采用尘埃粒子计数器扫描是否不认可？答：单纯的尘埃粒子计数器测试很难证明其完整性。 H11以下的过滤器没有泄漏标准，H11以上的宜用PAO 检测（H11亚髙效或中效，考虑欧洲标准与国内初、中、高的对应）。非无菌药品可采用，无菌药品不应采用。问题328: 2010

2、年版 GMP实施后，企业中心检验室中无菌洁净室空气洁净度的检测标准是什么？洁净室内百级工作台的检测时，其中尘埃粒子的采样量是否需要按无菌灌装区A级标准进行？采样量是否需要不少于1立方米？答：其检测标准是C级下的A 级。采用国标GBT162922010医药工业洁净室悬浮粒子检测方法。【第二百一十八条】质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。问题329 : 质量控制负责人的资质要求具体是什么？和质量控制检验人员的资质一致还是要高一些？答：质量控制负责人的资质和质量控制检验人员的资质可以一致或要高一些。质量控制负责人的资质要求应至少满足：具有相关专业中

3、专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。【第二百一十九条】质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。问題330: 质量控制人员的资质要求，企业原有部分从事QC工作多年的QC人员只有初中学历，该条款是否为强制要求？答：是强制要求。问题331: 检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位知识培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗？答：具体情况可以参照药品监督行政主管部门的要求执行，如果当地药品监督行政主管部门没

4、有具体要求，公司可以进行内部培训和实践考核。【第二百二十一条】质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 5、必要的环境监测操作规程、记录和报告；问题332: 空调系统验证（再验证）悬浮粒子的监测周期是多久？浮游菌，沉降菌的监测周期？我公司规定动态三天，静态三天是否合适？答：空调系统验证（再验证）的静态：三天检测数据。动态也应监测，通常为七天。WHO要求验证时连续20天动态环境监测。点评：浮游菌、沉降菌的日常监测周期，根据不同的洁净等级、日常监测结果的趋势分析及风险评估，确定监测频次。问题333: HVAC系统停止使用一段时间后，是否

5、必须对浮游菌、沉降菌进行测试？采样时采样点是否必须与验证的点一致？GB16292、GB16293、GB16294与ISO146441的标准，采取哪个？日常监测时以哪个为准？答：HVAC系统停止使用一段时间，需要对浮游菌、沉降菌进行测试。采样点与验证的点不一定一致。尘埃粒子检验IS0146441，或按GMP附录执行，沉降GB16292、浮游HGB16293可以继续沿用。非无菌药品生产HVAC系统停止使用时间较短，在保证空调系统运行达到自净时间的情况下，能保证系统满足要求，可以不检测浮游菌、沉降菌。点评：空调系统停止使用一段时间后是否需要检测，也可以通过验证的方式确认空调系统的自净时间，在保证空调

6、系统运行时间达到自净时间的情况下，能保证系统满足要求，可以不检测。但周期性的监控应按时进行。验证时应考虑其他空调机组的运行状况对验证机组的相互影响。【第二百二十二条】取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定： 1 .经授权的取样人；2 .取样方法；3 .所用器具；4 .样品量；5 .分样的方法；6 .存放样品容器的类型和状态；7 .取样后剩余部分及样品的处置和标识；8 .取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染

7、的注意事项； 9 .贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性； （四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、 批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。问题334: 取样授权一定要授权书吗？谁授权？如在工作说明书中明确此职责可否？答：在职务说用书中明确取样员职责，取样员经过考核取得资质，一般由质量管理部门授权，以书面的形式公布取样员的名单。问题335: 样品的容器应当贴有标签，注明样

8、品名称、批号、发取样日期，取自哪一个包装容器、取样人等信息。样品取样是多个容器、多个点并混合后才能具有代表性，那么如何注用其来源？答：每个取样容器都要有标识，如果需要混合的，应在规定的数量之内混合，并在实验室进行。剩下的独立样品继续保留到检验结果完成后按规定处理。问題336:留样是指取样后用于检验的部分，还是检验完毕用于留存的洋品？答：留样一般与检验用样同时取样，分为检样和留样两部分。般不建议用检验完毕的样品作为留样，因为在检验过程中该部分样品所受的影响不确定。问題337: 取样、分样后的剩余样品如果不做无菌和微生物检测，可否重新放入包装中？答：不允许。点评：取样、分样后的剩余样品很难确保物料

9、不受取样、分样过程的影响。不做无菌和微生物检测的样品，由于取样环境、包装容器等针对非无菌条件，更难保证物料不受微生物污染，也不能确保物料的理化性质不受影响，产品的安全性、有效性无法保证。操作中应合理计算样品量，避免取样量过多对工作造成的浪费和不便。问题338：成品取样可否根据实际情况进行，如胶囊剂受热收缩包装后装箱前取样是否可以？颗粒剂在装箱时取样，可否？答：可以。点评：样品应能代表整批产品的质量属性。企业可以根据产品和工艺特性，证实产品完成包装后质量属性不发生变化，可以在装箱前取样，但应注意成品留样应与市面销售包装保特一致。问题339:取样后物料是否仍可返回原批次，如原辅料?答：原则上不允许

10、。但如贵细中药材等取样检验后，无混淆、交叉污染的风险，可返问原批次。点评：操作中很难保证物料不受取样、分样过程的影响，不影响生产过程和产品，未使用完的样品建议销毁企业应合理计算每种物料的取样量，以文件形式明确规定，以防取样偏差。问题340: 成品的取样数量应包括在成品的批数量内吗?答：无要求，企业可自行掌握，但须记录在批记录中。问题341: 固体制剂或制剂类产品：中间体的取样可否在物料暂存间取样？答：可以。如果环境能满足要求、且取完样后能彻底清洁，防止污染和交叉污染。问题342 : 如果不能一次性取完样品（如生产过程取样），样品可否放在生产岗位？答：如果环境能满足要求，且有明显标识，可以暂时存

11、放在生产岗位。点评：如需将样品存放在生产岗位上应加强管理，防止样品的混淆和丟失。问题343: 成品的请验是否一定要在外包完成后取样？如微生物检测是否可以在内包完成后；含量检测在成型（如压片）后？答：可以。微生物检测在内包完成后进行；含量检测在成型（如压片包衣后）后进行。问题344: 取样后剩余部分的处理，是指取样分样后的样品还是指被取样的产品？答：是指容器剩下的部分，就是将用于生产的那部分产品。【第二百二十三条】物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证:1.采用新的检验方法；2.检验

12、方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； （四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致； （五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容： 1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号

13、；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度：7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线圈，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物

14、管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。问题345: 哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”？答：第二百二十三条：（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。点评：一般使用法定来源的检验方法前需做检验方法确认。法定来源的检验方法是指已经过法定机构的方法验方法本身的可靠性准确性已得到确认，方法确认的目的最通过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性，确认本实验室具备检验条件和检验能力，能确保检验数据的准确性、可靠性。如果已使用多年的检验方法能确保检验数据的准确性、可靠性、不需要再补充确认。其他，如干燥失重、PH、炽灼残渣等实验室日常

15、测试操作步骤不需方法确认。问题346: 检验记录是否需要检验负责人签字？答：需要适当的复核人签字，不一定必须检验负责人签字。问題347 : 如何对不需要验证的检验方法作确认？答：检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，以含量为例：一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。确认的目的：一是确认产品是否适用这个检验方法，尤其是制剂处方中的辅料是否会有干扰；二是确认实验室的条件能否用这个检验方法获得准确的结果，包括仪器设备、环境、人员等方面。点评：方法确认事实上是一种简化了的方法验证，物料产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明在本实验室条件下

16、的适用性。方法确认应进行准确度、精密度、专属性等测试。操作及限度要求同方法验证。对于特殊检验方法、确认项目及限度可作适当调整，以确认草案为准。参见下表第一类方法：定量测定散装药品中主成分或成品药中活性组分（包括防腐剂）的分析方法；第二类方法；测量散装药品中杂质或成品药中降解化合物的分析方法，包括定量测定和限度实验；第三类方法：测量药品性能特性（如溶出度、释放度）的分析方法？第四类方法：鉴别试验。验证项目第一类方法第二类方法第三类方法第四类方法定量分析限度试验准确的是是*否精密度是是否是否专属度是是是是是检出限否否是*否定量限否是否*否线性*否*否范围*否*根据特殊实验的性质决定相应数据是否需要

17、。问题348：有一些检验方法已经是中国药典方法，但企业的注册标准，仍然是试行标准或没有转正，如黄芪甲苷的含量测定，现在都是中国药典标准（液相），但企业注册质量标准仍然是薄层扫描，请问企业应如何解决？答：按药典升版标准并进行方法确认。点评：药品注册标准不符合中国药典有关要求的，药品生产企业应按药品注册管理办法的有关规定提出补充申请。对于药品注册标准中收载的检验项目多于中国药典规定的或质量指标高于中国药典要求的，在执行中国药典的基础上，应同时执行原标准的相应项目和指标。问题中提及的薄层扫描法质量指标不高于中国药典的高效液相色谱法。问题349: 规定对药品全检是否可以理解为：药品的某项项目的检验结果

18、可以引用其中间产品的检验数据和结果？答：这样做一定是以科学合理的工艺分析为基础，结合产品及生产工艺特性，以及研究、验证数据做支持。点评：引用中间产品的检验数据和结果，作为后续产品或最终产品的结果时，应以科学合理的工艺分析为基础，结合产品及生产工艺特性，以及研究、验证数据做支持。应考虑再加工过程中，光、温度、湿度、空气、微生物等工艺条件和环境因素对结果和数据准确性的影响，确保后续工艺对某项目的检验结果无影响。问题350: 原辅料的检验方法按中国药典或国标检测需要确认吗？我公司多数原辅料方法已使用多年，还需再补充确认吗？答：原辅料的检验方法按中国药典或国标检测需要确认，已使用多年的检验方法不需要补

19、充确认。问题351: 包材是否一定需要按注册标准制订全项的内控标准？是否可以减免？全项检验一段时间后，是否以部分检验，出部分检验的报告，放行使用？答：包材可以不用全项检验，但应经过评估确认企业内控标准。企业应向供应商索取形式检验报告书和每批包材出厂检验报告书。点评：形式检验（周期检验）是指出现以下条件时需进行的检验：1 )新产品投产前（包括老产品转产）；2 )连续生产时每年不少于一次；3 )停产一年以上再投产；4 )设计、工艺、材料有重大改变时；5 )国家质检部门组织的质量检查时；6 )其他法律法规规定的必要时。形式检验的目的是监控生产商持续生产的产品的质量稳定性，同时确保在发生变化时产品的质

20、量稳定性。问题352:成品内控标准要高于中国药典2010 年版，如增加检验项目，在成品报告上是否需要体现？药品放行标准不是CP2010吗？还是增加检验项目仅限于企业内控？答：药品放行标准应按企业的内控放行标准执行，成品检验报告上不强制要求体现内控标准增加的检验项目或提高的指标。问题353 : 待包装产品检验后是否开具检验报告。如果开具了待包装产品检验报告，相应的原始检验记录及图谱肯定是附在检验报告后，但这些项目可作为成品放行时的质量评价，就是说成品检验可不再进行相应的项目(如大容量注射剂的无菌检查项目），那么，在成品检验报告后如何附检验原始记录及图谱？答：按实际情况保存，要能够追溯，并便于审查

21、评价。问题354: 非无菌原料药药典正文中没有微生物限度检验项目，企业是否要抽检？抽检的频率有规定吗？答：可以抽检，企业根据自己情况制定抽检频率。问题355 : 中间产品的含量或其他项目，可否用代替方法检验，如成品用高效液相色谱法，中间产品用紫外可见分光光废法（经过方法学验证）？答 ：经过方法学验证可以。点评：中国药典规定：如釆用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准（凡例第二十三条）。问题3S6:中间产品的检验结果用于成品的质量评价，是否说明中间产品已检测的項目，成品不用再做该项目的检验，比如：中间产品已做了压片的片重差异、溶出

22、度等，是否成品检验时可以不做片重差异、溶出度？答：必须有完整的数据支持和风险分析以及风险评估、风险控制。如后续工序对检测项目的指标有影响，则不可以用于产品的质量评价。问题357:原料药质量标准中的性状项有溶解度描述，公司需要检查溶解度吗？答：应该检查。问題353: 是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作？答：根据第二百二十三条（1）项的要求，企业可以采用连续生产方式无需等待中间产品、半成品、待包装品操作，但企业可以采用以下方式进行控制：1)通过产品工艺验证、年度回顾等工作评定工艺的可靠性；2）产品是连续生产产品；3)可规定中间体、半成品、待包装产品及成品的特殊控制要求。点评

23、：企业采用连续生产方式，无须等待中间产品、半成品、待包装品的检验结果，应基于工艺验证、年度回顾的信息，一般要求过程能力指数PPK1.33.未完成释放检验的产品不得释放销售。【第二百二十四条】质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。问題359:OOS调查人如何确定?答：首先应进行实验室调查，确认有无实验室偏差，如果不是实验室偏差，应组织富有经验的专业人员对相关过程进行调査。点评：OOS一般分为实验室偏差和非实验室偏差两类。实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起检验结果偏差：包括质量标准、取样、样品容器、存放条件、

24、检验操作、计算过程、使用试剂、设备故障、检验人员等问题引起的偏差。实验室偏差应由实验室的专业人员进行调查。非实验室偏差是指在排除实验室偏差以外的由子其他任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下三种：1.非生产工艺偏差：系指因生产操作者未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差应由QA或生产部门或设备管理部门的专业人员调查。2.生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由工艺相关的专业人员调査。3 .如果是物料本身带来的偏差，调查时分为两种情况：(1)进厂检验产生偏差，首先应由QA或物流部门调查接收、暂

25、存过程是否存在偏差，如无偏差应由供应商管部门通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差，同时调査运输过程是否有偏差；(2)如果进厂检验合格，在使用或储存过程出现偏差，应由QA或物流部门调查存储条件以及称量过程是否有偏差。【第二百二十五条】企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： （一）应当按照操作规程对留样进行管理； （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； （三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与

26、药品市售包装形式相同，原料的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检査等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 （四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样； 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3 .除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短； 4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。问題360 : 我公司产品外包装盒上有防伪贴，如要对产品留样观察，要打开防伪贴，且防伪贴不能复原，这可以视为破坏包装完整性吗？答 ：不应视为破坏包装完整性。