中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南汇编.docx

1、中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南汇编 中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014） 脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），可发展为严重脓毒症（severesepsis）和脓毒性休克（septicshock）。 严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升以及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡。中华医学会重症医学分会2007年组织编写了成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持指南，为脓毒症的诊治提供了规范和指导，但是随着近年来国内外该领域研究的不断深入

2、，为了更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗，中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学的方法制定了本指南。 1定义 脓毒症是指明确或可疑的感染引起的SIRS。严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。2诊断标准脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克诊断标准见表12。表1脓毒症诊断标准 明确或可疑的感染，具备以下临床特点： 一般临床特征：（1）发热（体温38.3）；（2）低体温（体温36）；（3）心率90次/min，或大于不同年龄正常值的2个标准差；（4）气促；（5）精神状态的改变；（6）明显水

3、肿或液体正平衡（24h超过20mL/kg）；（7）高血糖症血糖7.7mmol/L（140mg/dL）且无糖尿病史。 炎症反应指标：（1）白细胞增多WBC计数12109/L（12000/L）；（2）白细胞减少WBC计数4109/L（4000/L）；（3）WBC计数正常但幼稚白细胞总数超过10%；（4）血浆C-反应蛋白大于正常值的2个标准差；（5）血浆降钙素原大于正常值的2个标准差。 血流动力学变量：低血压SBP90mmHg（1mmHg0.133kPa），MAP70mmHg或成人SBP下降超过40mmHg或低于年龄段正常值的2个标准差。 器官功能障碍指标：（1）动脉低氧血症（PaO2/FiO230

4、0mmHg）；（2）急性少尿（即使给予足够的液体复苏，尿量仍然0.5mLkg-1h-1且至少持续2h以上）；（3）血肌酐上升44.2mol/L（0.5mg/dL）；（4）凝血功能异常（INR1.5或APTT60s）；（5）肠梗阻（肠鸣音消失）；（6）血小板减少血小板计数100109/L（100000/L）；（7）高胆红素血症血浆总胆红素70mol/L（4mg/dL）。 组织灌注指标：（1）高乳酸血症（1mmol/L）；（2）毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。注：WBC为白细胞，SBP为收缩压，MAP为平均动脉压，PaO2/FiO2为氧合指数，INR为国际标准化比值，APTT为活化部分凝血活酶时

5、间表2严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准 严重脓毒症是脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足（以下任意一项）脓毒症所致低血压；乳酸水平超过实验室检测正常水平上限；即使给予足够的液体复苏，尿量仍0.5mLkg-1h-1至少2h；非肺炎所致的急性肺损伤且PaO2/FiO2250mmHg；肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2200mmHg；血肌酐水平176.8mol/L（2.0mg/dL）；胆红素34.2mol/L（2mg/dL）；血小板计数100109/L（100000L）；凝血障碍（INR1.5） 脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转. 3检索方法本指南针对相

6、关重要临床问题进行文献检索。文献检索时间为1993年1月到2014年12月。文献检索首先确定包括脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克及特定问题的合适关键词，在MEDLINE、EMBASE和CochraneLibrary（Cochrane系统评价数据库，CDSR、万方数据库、中国知网等综合数据库中进行检索，文献质量要求为Jadad评分大于等于3分，Jadad评分标准见表3 表3Jadad评分标准 随机分组序列的产生方法2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列；1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待；0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如入院顺序、出生日期单双数。

7、随机化隐藏2分：恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法；1分：不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案；0分：不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施。双盲法2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等；1分：试验仅提及采用双盲法；0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当，如比较片剂与注射剂而未提及使用双伪法。 退出与失访1分：对退出与失访的病例数和退出理由进行了详细的描述；0分：没有提到退出与失访。 表5确

8、定强推荐和弱推荐的因素 考虑因素 推荐的过程 高质量或中等质量证据（是否存在高质量或中等质量的证据？）证据的质量越高，越可能采用强推荐.获益与伤害和负担之间平衡的确定（是否存在确定性？）理想后果与不良后果之间的差异确定性越大，越可能采用强推荐。净效益越小和该效益确定性越低，越可能采用弱推荐价值的确定性或相似性（是否存在确定性或相似性？）价值和偏好的确定性或相似性越大，越可能采用强推荐来源的含义与备选或其他相关决定的成本相比，干预成本越低（即是消耗的资源越少），越可能采用强推荐4推荐等级我们按照推荐等级的评估、制定与评价系统（GradesofRecommendationsAssessment，D

9、evelopmentandEvaluation，GRADE）的原则，指导证据质量评估从高（A级）到极低（D级），确定推荐等级（表45）。 GRADE系统的建立首先需对证据质量进行连续评估，然后评估疗效与风险之间的平衡、负担以及费用，根据这些评估情况确定治疗推荐等级。证据质量和推荐强度的明确分级是GRADE系统评价方法的关键及典型特点。本系统将证据质量分为高A级）、中（B级）、低（C级）、极低（D级）。随机试验最初为高质量证据，但可能因试验实施过程的限制、结果的不一致或不精确、证据为间接证据以及可能的报告偏倚而造成证据质量下降（表4）。间接证据包括研究人群、干预措施、结果的评定以及这些因素与相关

10、问题之间的关联情况GRADE系统将推荐强度分为强（1级）或弱（2级）。决定推荐强度的影响因素见表5。将推荐等级分配为强或弱的临床意义比证据质量分级更大。我们评估推荐项目的有利效果是否优于其不良效果，推荐强度反映该评估可信度及专家的意见：推荐的有利效果（有益健康、更低的医护人员和患者负担、节省的费用）将明显优于不良效果（有害健康、更高的医护人员和患者负担、更高的费用）。在低质量证据下进行强烈推荐时，其潜在不利之处亦需进行斟酌。弱推荐等级表明推荐的有利效果很可能将超过不良效果，不过专家对这些推荐的权衡把握不足这是因为某些证据质量较低（因此优势和风险仍存在不确定性）或其优点和缺点接近平衡。强推荐等级

11、用“推荐”表示，而弱推荐等级用“建议”表示。 对于不宜按照GRADE分级进行推荐的意见，本指南给予了单独列举的说明并且显示“未分级”（UG）。意见不一致时，采用下述投票程序：（1）对持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施（和特定的替代措施相比较）至少需要50%的参与者认可，少于20%选择替代措施（选择认为是平等的）。未满足此项标准将不产生推荐意见。 （2）一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，则需要得到至少70%的参与者认可。初始复苏 推荐意见1：推荐对脓毒症导致组织低灌注（经过最初的液体冲击后持续低血压或血乳酸4mmol/L）的患者采取早期目标导向的液体复苏。 在进行初始复苏的最初6h内，

12、下述复苏目标可以作为规范化治疗的一部分：（1）中心静脉压812mmHg；（2）平均动脉压（MAP）65mmHg；（3）尿量0.5mLkg-1h-1；（4）上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度0.70或0.65。（1B） Rivers等研究发现，早期定量液体复苏可提高急诊科脓毒性休克患者的存活率。最初6h达到以上推荐中的生理标准，可使患者28d病死率降低15.9%，此治疗策略称为早期目标导向治疗（earlygoal-directedtherapy，EGDT）。我国8家重症加强治疗病房（ICU）314例脓毒症患者的多中心随机对照试验显示，EGDT组28d病死率（75.2%）较对照组（57.5%）

13、降低17.7%。然而，ARISE研究将51个临床研究中心的1600例脓毒性休克患者随机分为EGDT组和常规治疗组，并未发现两组间28d病死率、ICU病死率、院内病死率存在统计学差异。我们对6项RCT11-16研究进行Meta分析显示，EGDT可降低脓毒症患者的短期（院内、ICU或28d）病死率。然而，两项大规模多中心随机对照研究（ProCESS研究和ARISE研究）显示，EGDT组严重脓毒症和脓毒性休克的远期（60d或90d）病死率并无明显改善。ProCESS研究将美国31个急诊中心的1341例脓毒症患者随机分为程序化EGDT组、程序化标准治疗组（不置入中心静脉导管，但可应用升压药物和/或输血

14、）和常规治疗组，结果显示，3组间60d病死率无显著差异21.0%、18.2%、18.9%；程序化标准治疗组比常规治疗组：相对危险度（RR）1.04，95%可信区间（95%CI）0.821.31，P0.83；程序化EGDT组比程序化标准治疗组：RR1.15，95%CI0.881.51，P0.31，3组间90d病死率、1年病死率和呼吸支持治疗率也无显著差异。ARISE研究发现，EGDT组（18.6%）和常规治疗组（18.8%）90d病死率差异无统计学意义（RR0.98，95%CI0.801.21，P0.09）。而Rivers等的研究发现，EGDT组60d病死率（56.9%）较标准治疗组（44.3%

15、）降低12.6%（RR0.67，95%CI0.460.96，P0.03），差异有统计学意义。我们对以上3项RCT研究进行Meta分析显示，EGDT组和对照组对脓毒症患者远期（60d或90d）病死率无差异。另外，由于ProCESS研究和ARISE研究涉及到常规治疗（UsualCare）的概念，即由实施治疗的临床医生自主决定复苏目标及监测方法。我们对目前为止设立EGDT组和常规治疗组的3项RCT研究进行Meta分析发现，两组间患者的病死率无差异。然而，由于多年来EGDT的广泛推广，常规治疗组的临床医生可能已经接受了较好的脓毒性休克的治疗训练，掌握了治疗技术并且明确了有效的复苏目标。综上所述，现有的

16、循证医学证据支持EGDT可降低脓毒症患者的短期病死率（院内病死率、ICU病死率或28d病死率），尚无证据显示EGDT增加脓毒症患者的远期（60d或90d）病死率。因此推荐，对脓毒症诱发组织低灌注的患者可采用EGDT进行液体复苏。 推荐意见2：推荐在严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸和乳酸清除率可作为判断预后的指标。（1D） 研究表明，血清乳酸水平与患者的病情严重程度和预后密切相关，是组织低灌注的标志之一。而脓毒症诱发持续低血压但无高乳酸血症的患者病死率并不高。 研究表明，血清乳酸水平1.5mmol/L的脓毒症患者病死率有所增加，是独立于临床体征和器官功能障碍之外的脓毒症预后因素。血

17、清乳酸水平的降低标志着全身组织缺氧情况的改善，与病死率降低相关，是较准确的预后指标之一。Jansen等研究发现，对入住ICU的高乳酸血症（3.0mmol/L）患者进行以乳酸为导向的治疗（lactate-guidedtherapy，在初始8h内使血清乳酸水平每2h下降20%），其院内病死率较对照组（无乳酸测量值）明显降低风险比（HR）-0.61，95%CI0.430.87，P-0.006，并建议在初始8h内每2h监测血清乳酸水平，之后每812h监测血清乳酸水平。 然而，由于患者不同的机体基础状态（如肝脏、肾脏基础，及既往药物使用史），单纯监测某一时刻的血清乳酸水平不能准确反映组织氧供、氧耗的动态

18、变化。因此，临床为了准确评估机体组织细胞的灌注和氧代谢情况，以及患者对治疗的反应，动态监测血清乳酸水平的变化，将乳酸清除率作为评估预后的一个重要指标。 美国急诊医学休克研究网络协作组（EmergencyMedicineShockResearchNetwork，EMSHOCKNET）对166例脓毒症患者进行液体复苏的观察性研究发现，复苏6h内乳酸清除率10%的患者院内病死率为19%，6h内乳酸清除率10%的患者院内病死率为60%（P0.001）。Nguyen等通过对111例脓毒症患者进行前瞻性观察性研究发现，复苏6h内乳酸清除率10%者与10%者相比，前者院内病死率、30d病死率、60d病死率均

19、明显降低。Jones等通过对300例脓毒症患者液体复苏的研究发现，中心静脉血氧饱和度（ScvO2）0.70者的院内病死率为23%（95%CI0.170.30），6h内乳酸清除率10%者的院内病死率为17%（95%CI0.110.24）。 因此，复苏6h内乳酸清除率10%可能预示脓毒症患者的较低病死率。但仍缺乏关于乳酸清除率的前瞻性多中心随机对照研究。 综上所述，血清乳酸水平是严重脓毒症和脓毒性休克患者预后的独立影响因素之一，复苏6h内乳酸清除率10%可能预示脓毒症患者的较低病死率。因此推荐，在严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸和乳酸清除率可作为判断预后的指标。液体与液体反应性 推荐

20、意见3：推荐晶体液作为严重脓毒症和脓毒性休克的首选复苏液体。（1B） 严重脓毒症和脓毒性休克初始液体复苏时首选晶体液与胶体液，对患者的病死率无影响。Bansal等对7项多中心随机对照试验进行Meta分析显示，初始液体复苏选用晶体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（白蛋白、6%或10%羟乙基淀粉或其他胶体液）对脓毒症患者2830d病死率无影响。CRISTAL研究的亚组分析显示组分析显示，脓毒症患者进行液体复苏时应用晶体液（226/779例死亡）与胶体液（215/774例死亡），28d病死率无显著差异（HR0.95，95%CI0.781.10）。我们对4项RCT研究进行的Meta分析显示，分别以晶

21、体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（6%或10%羟乙基淀粉或其他胶体液）作为初始复苏液体，两组脓毒症患者的90d病死率无显著差异。由于胶体液相对晶体液对病死率改善无明显受益，且价格较贵，因此推荐，对严重脓毒症和脓毒性休克的液体复苏首选晶体液。推荐意见4：不建议使用羟乙基淀粉进行严重脓毒症和脓毒性休克的液体复苏。（2B） Bansal等对Veneman、VISEP、CRYSTMAS、FINESS、6S、CHEST6项RCT研究进行的Meta分析显示，羟乙基淀粉与生理盐水、醋酸林格液比，对严重脓毒症或脓毒性休克2830d病死率（OR1.21，95%CI0.981.48）、90d病死率（OR1.2

22、9，95%CI0.901.82）无改善.CRISTAL研究显示，羟乙基淀粉组与生理盐水组比，两组间28d病死率（28.00%比28.19%；HR0.97，95%CI0.761.25）、90d病死率（32.00%比35.37%；HR0.89，95%CI0.711.11）无显著差异。我们对以上RCT研究进行Meta分析显示，羟乙基淀粉较其他复苏液体对脓毒症和脓毒性休克的病死率无改善。Perner等进行了一项平行对照、双盲随机、多中心研究，纳入804例严重脓毒症患者，在液体复苏时分别选用6%羟乙基淀粉130/0.42和醋酸林格液，两组间6个月病死率（53.3%比47.5%；RR1.12，95%CI0

23、.981.29，P0.10）、1年病死率（56.0%比51.5%；RR1.09，95%CI0.961.24，P0.20）无差异。因此，脓毒症患者在液体复苏时选用羟乙基淀粉不能改善近期和远期生存率。CHEST研究对近7000例ICU危重病患者进行研究发现，分别选用6%羟乙基淀粉130/0.42和生理盐水进行复苏，羟乙基淀粉组患者对肾脏替代治疗（RRT）的需求较高（7.0%比5.8%；RR1.21，95%CI1.001.45，P0.04），且肾损伤发生率更高（38.0%比34.6%，P0.005）39。Schortgen等的一项多中心随机研究发现，严重脓毒症或脓毒性休克患者应用6%的羟乙基淀粉20

24、0/0.600.66较3%明胶液有较高的急性肾损伤（AKI）发生率（42%比23%，P0.028）。我们对6项RCT研究进行Meta分析显示，羟乙基淀粉与晶体液相比，前者可增加脓毒症患者的AKI发生率及RRT的需求。因此不建议使用羟乙基淀粉作为严重脓毒症或脓毒性休克的复苏液体。 推荐意见5：严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏时可考虑应用白蛋白。（2B） SAFE研究显示，严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏时输注4%白蛋白很安全且效果与0.9%生理盐水无显著差异（合并脑外伤患者除外，脑外伤亚组病死率：白蛋白组比晶体组为24.5%比15.1%；RR1.62，95%CI1.122.34，P0.009

25、）。Delaney等对17项相关研究进行Meta分析显示，白蛋白可能降低脓毒症患者28d病死率（OR0.82，95%CI0.671.00，P0.047）。一项纳入1818例严重脓毒症患者的多中心随机对照的ALBIOS研究显示，应用20%白蛋白联合晶体液进行液体复苏，患者28d病死率与仅用晶体液组比无显著差异（31.8%比32.0%；RR1.00，95%CI0.871.14，P0.94），90d病死率、新器官衰竭发生率也差异无统计学意义，然而白蛋白联合晶体液组7d内的液体正平衡量明显低于仅用晶体液组，平均心率低于仅用晶体液组，MAP高于仅用晶体液组。我们对CRISTAL研究（4%或20%白蛋白）

26、、ALBIOS研究（20%白蛋白）、SAFE研究等5项RCT研究进行Meta分析显示，应用白蛋白进行液体复苏并不会增加严重脓毒症和脓毒性休克患者28d病死率。因此，严重脓毒症和脓毒性休克患者进行胶体复苏时可考虑应用白蛋白。然而目前的结论显示，液体复苏时使用白蛋白并不能降低患者病死率，且由于其价格较为昂贵，建议医师在治疗时认真考虑患者病情、药品价格及供应情况等社会因素。 推荐意见6：液体复苏时可考虑使用限氯晶体液复苏。（UG） 研究发现，大量使用生理盐水或以其为溶媒的液体进行液体复苏将导致稀释性高氯性酸中毒的发生。一项前瞻性、非盲、序贯试验对773例干预期（限氯液体治疗组，脓毒症患者55例）和7

27、60例对照期（不限氯液体治疗组，脓毒症患者75例；P0.08）的危重患者的研究发现，限氯液体治疗组患者平均肌酐（14.8mol/L）升高水平低于不限氯液体治疗组（22.6mol/L，P0.03），其肾脏损伤或衰竭的发生率明显低于不限氯液体治疗组（8.4%比14%，P0.001），其需进行RRT的患者数量也明显少于不限氯液体治疗组（6.3%比10%，P0.005），而两组间的院内病死率、住院时间、ICU住院时间及出院患者RRT治疗率无明显差异。Shaw等分析美国电子病历（USelectronichealthrecord，EHR）中近11万例全身炎症反应患者输入晶体液的相关资料发现，血清氯离子水平

28、的增加与院内病死率增加相关。血清氯离子水平轻微增加（010mmol/L）时的病死率及液体中总氯负荷低（100200mmol）时的病死率最低，校正液体容量和疾病严重性后这种相关性仍然成立；校正晶体液容量后，容量校正氯离子负荷为105115mmol/L时病死率最低（2.6%）；校正疾病严重性后，液体中氯离子负荷超过105mmol/L与病死率增加有关（OR1.094，95%CI1.0621.127）。因此，可考虑根据实际情况选择限氯晶体液进行液体复苏。 推荐意见7：对无自主呼吸和心律失常、非小潮气量（VT）通气的患者，可选用脉压变异度（PPV）、每搏变异度（SVV）作为脓毒症患者液体反应性的判断指标

29、。（UG） Marik等对29项研究进行Meta分析发现，PPV判断补液反应性的敏感度为89%，特异度为88%，诊断OR值为59.86，其最佳敏感度及特异度阈值为（12.51.6）%补液反应阳性组的PPV基线水平为（16.62.9）%；无反应组的PPV基线水平为（7.11.5）%，P0.001；SVV判断液体反应性的敏感度为82%、特异度为86%，诊断OR值为27.34，其最佳敏感度及特异度阈值为（11.61.9）%补液反应阳性组的SVV基线水平为（15.33.4）%；无反应组的SVV基线水平为（8.41.9）%，P0.001。Yang等对纳入807例VT8mL/kg、无自主呼吸和心律失常的机

30、械通气患者的22项研究进行Meta分析发现，以每搏量（SV）或心排血量（CO）15%作为液体反应阳性标准，PPV判断液体反应性的敏感度为88%（95%CI81%92%），特异度为89%（95%CI84%92%）。Drvar等51对46例窦性心律、接受机械通气间歇正压通气（IPPV），吸入氧浓度（FiO2）0.4，VT7mL/kg，呼气末正压（PEEP）5cmH2O（1cmH2O0.098kPa）、左室射血分数（LVEF）0.45的脓毒症患者的单中心、前瞻性、观察性研究发现，以SV15%作为液体反应阳性标准，SVV用于区分容量反应组与容量无反应组的阈值为10%敏感度为96.15%，特异度为100%，受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）0.960，95%CI0.8590.996，PPV用于区分容量反应组与容量无反应组的阈值为12%（敏感度为100%，特异度为100%，AUC1.00，95%CI0.931.00）。因此对无自主呼吸和心律失常、VT8mL/kg的机械通气患者，可选用PPV和SVV作为脓毒症患者补液反应性的判断指标。然而由于临床个体差异及单一指标的局限性，可应用一种以上血流动力学指标指导液体复苏治疗。 推荐意见8：机械通气、自主呼吸或心律失常时，可选用被动抬腿试验（PLR）预测脓