彰化医师公会医师继续教育课程.docx

1、彰化医师公会医师继续教育课程彰化縣醫師公會醫師繼續教育課程一、時間：97年7月20日（星期日）13:30-18:00二、地點：彰化縣農會14樓會議室(彰化市中山路二段349號)三、主辦單位：彰化縣醫師公會四、指導單位：彰化縣衛生局五、課 程 表：時 間內 容主 持 人 講 師13:3013:55報 到 13:5514:00致 詞彰化縣醫師公會黃明和 理事長14:0014:50遺傳疾病及產前診斷概論財團法人彰化基督教醫院遺傳諮詢中心 陳 明主任 14:5015:00休 息15:0015:50Airway pharmacology（呼吸道用藥）漢銘醫院內科 趙守典主任15:5016:00休 息16

2、:0016:50前列腺肥大的外科治療秀傳紀念醫院前列腺中心吳其翔主任16:5017:00休 息17:0017:50精神外科發展史及現況財團法人彰濱秀傳紀念醫院神經外科 張正修主任六、講師學經歷：如附件陳 明主任學經歷學歷：台大醫學院 英國格拉斯哥大學醫學遺傳碩士 台大生命科學博士候選經歷：台大醫院婦產部住院醫師、總醫師、主治醫師 台大醫院基因醫學部主治醫師 彰基婦產部主治醫師 台大醫學院婦產科兼任講師現職：彰基遺傳諮詢中心主任 彰基婦產部資深主治醫師 彰基研究部遺傳研究室主持人 台大醫學院婦產科兼任助理教授 台大醫院基因醫學部兼任主治醫師學會職務：中華民國周產期醫學會學術教育委員會委員 台灣婦

3、產科醫學會雜誌編輯委員 國健局遺傳檢驗機構評核計畫委員會委員(細胞遺傳學組) 主持政府計畫：94年國科會計畫一件(94-2314-B-371-007-):探討淋巴管生成和通透性改變在胎兒胸水的致病機轉所扮演的角色:分析細胞動力素、生長因子和基因型變化 95年國科會計畫一件(95-2314-B-371-010-):研究氣管阻塞在除草劑護谷(nitrofen)引起的橫膈膜疝氣之大鼠實驗動物模型中對胎兒肺部發育的影響:胎兒治療的分子機轉基礎研究專長：婦產科學 胎兒醫學 醫學遺傳學重要事蹟：已完成之論著：(如國內外學術報告、期刊論文等) 20012007完成SCI學術論文出版超過30篇(以Chen M

4、檢索)，發表領域主要在產前診斷及治療，婦產科超音波，以及細胞遺傳學領域，國科會研究積分三年五百分，研究表現指標近三年均超過80%20073在菲律賓舉辦之世界胎兒醫學會23RD WORLD CONGRESS OF FETUS AS A PATIENT擔任SESSION CHAIR以及專題演講：Fetal Chylothroax-Its pathogenesis and antenatal therapeutic strategy20032007並應邀在國內婦產科醫學會，人類遺傳學會以及周產期醫學會發表專題演講多次遺傳疾病的家族遺傳形式概論彰基基因醫學部主任/遺傳諮詢中心主持人/婦產部主治醫師臺大

5、醫學院婦產科助理教授臺大生命科學博士陳 明醫師遺傳疾病的個別發生率很低，但是所有罕見疾病的總合發生率，卻不低。報章新聞幾乎天天報導某一種罕見疾病又影響到哪個家庭或個人的新聞，很容易引起注意；然而，究竟哪一些疾病可以算是遺傳疾病？是不是牽涉到基因的變化就算是遺傳疾病？發育異常的疾病如兔唇是不是也都是遺傳疾病？這些常見的疑問其實時常沒有一個確切的答案。比方說，有一些科學家認為所有的疾病都和基因有關，他們的觀點是就算是大部分是成人期以後才發生的癌症如肺癌，也是癌組織發生基因突變後產生，所以即使它並不是與生俱來的疾病，廣義來說它還是一種遺傳病。然而，大概很少從事所謂遺傳疾病的醫師或科學家甚至社會大眾，

6、能夠把癌症、糖尿病、高血壓，甚至服藥後引起過敏這些和基因或多或少有關係的病，和我們普遍認知的唐氏症,腎上腺白質退化症，苯酮尿症等等罕見疾病看成同一群疾病。更基本的問題源頭：到底什麼才是”基因”的完整定義？隨著科學家對於基因和其調控的機制的增加了解，也變的越來越難下，以世界排名第一的自然期刊由大師級學者所撰寫的回顧性文章來看，基因的定義到目前為止也有很多種。而且作者也承認還不夠；在這樣的情形下，討論或衛教遺傳疾病，其實是存在一個很大的盲點：以學界來說，臨床醫師所認知的遺傳疾病，和基礎科學家所研究的基因機制，有時就不一致，因此從不同的來源，大量的資訊因為缺乏專業篩選而充斥各處。就像我們會使用電腦，

7、但是對於電腦資訊的專有名詞如” 時脈”、”中央處理器”、”晶片”等等，常常是只知其然不知其所以然，這就造就了以錯誤資訊去誤導民眾的一些體制外商機。筆者雖然是從事罕見疾病臨床服務的醫師，具有國外科學碩士訓練，也正在做基礎的博士研究。但筆者所知，也只是廣大遺傳學領域中的一小部分。然而，站在衛教的立場，還是應該要在此分享一些至少比較不偏差的資訊給讀者。回歸到最源頭，遺傳疾病的遺傳形式，也就是代代相傳的特質。是遺傳學這門學科被創設的原因，十九世紀的荷蘭僧侶科學家孟德爾，觀察豌豆的外在特徵，建立遺傳學，發現基因是會代代相傳。而且控制一個外在特徵的基因，常常是同一個基因的兩份”對偶子”所共同控制，透過排列

8、組合來影響下一代的那個外在特徵。後來隨著科學的進展，發現原來基因是位於染色體之上，而基因和染色體的行為也才被慢慢了解。整個基因變化和表現特徵之間的互動互控機制，也才被逐步建立。因此今天筆者將簡單介紹遺傳疾病的遺傳形式。用比較簡化的方式來談，控制某一個外在特徵的基因每個”體細胞”應該都有兩份，分別位於某一對染色體的兩條。比方說乙型海洋性貧血的基因-乙型血紅蛋白基因，是位在第11號染色體之上；如果有某一個疾病是兩份之中有一份不正常就會發病，我們叫做顯性遺傳，而如果必須兩份都不正常才會發病，我們叫做隱性遺傳；另有一些基因是位在性染色體之上，我們叫性聯遺傳。這些遺傳疾病當我們觀察它在家族親人之間的影響

9、時，會呈現不同的型態；事實上，遺傳疾病如果能夠引起注意，除了它很罕有很怪可能是部份原因之外，更重要的是它可能影響同一個家族中不只一位成員，也就是有家族聚集的現象，在還沒得到確切的診斷之前，獲取患者家族關於這個病的資訊，也就是畫出家族樹(pedigree)，成為遺傳學家最有力的工具。以顯性遺傳為例，我們可以想見，只要兩份基因中有一份發生基因變化而且傳下去，就會看到子代遺傳這種病。所以它的家族樹，應該是每一代可能都有患者，呈現一個垂直的分佈。以乳癌基因BRCA-1為例，我們可以看到媽媽遺傳給女兒，外祖母遺傳給媽媽和好幾個阿姨，然後表姊妹之間也有好幾個患者，當我們問到這樣的家族樹時，會強烈懷疑是顯性

10、遺傳。不過，人類的疾病不是每個都像孟德爾當年觀察的豌豆一樣那麼單純，顯性遺傳疾病還有兩個特徵在這裡要強調，第一個特徵是表現可能多變，比方說都是某個病變。但是表現的程度和發病的年齡可能不一致，我們叫做Variable Expressivity。甚至有一些家族成員帶有這個疾病基因卻還沒發病，我們叫做不穿透(Non-penetrance)；另一個特徵則是下一代發病的年齡可能比這一代早，以杭亭頓氏舞蹈症來說，由於是一個基因的長度越來累積越長所造成，下一代會比這一代發病早，這個現象我們叫做”預期現象”(Anticipation)。至於隱性遺傳，常常是只要還有一份基因能正常作用，就不會有病徵。也就是說，要

11、兩份都失去正常作用，才會發病。這些基因藏在帶原者的基因組內不被淘汰，但是當兩個帶原者碰到，可能有一半再乘以一半的機會(1/2 X 1/2 =1/4)，也就是四分之一的機會其子代的兩份基因都不正常而發病。這些疾病大部分非常罕見，而且常常和某些蛋白質有關係，代謝性疾病如果是某個酵素引起的(像粘寶寶)，大部分是屬於這一群。這種隱性遺傳的形式在家族樹上顯現的型態是同一對外表正常夫妻生了不只一個小孩是有病的，也就是在同一代呈現一個水平分布。比方說某種罕見疾病的基因以帶原者的形式存在某一個家族，只要這個家族的成員都不婚嫁到另一個帶原者家族，就不會生出有病的小孩。也因此；就算兩個姊妹都帶有某一個基因，她們同

12、樣碰巧遇到先生都帶原的機會很罕見，所以臨床上幾乎不會碰到表兄弟姊妹都發病的情形。性聯遺傳牽涉到一點基本的遺傳學知識，所以在解釋上，要先讓讀者理解，我們人類有22對體染色體和1對性染色體;如果性染色體是XY，則通常會是男性，若性染色體是XX，則通常是女性，這是人類的情況，在其他物種不一定，以鳥類為例，就和哺乳類相反，XX是雄性，而XY是雌性。如果像血友病的基因或者紅綠色盲的基因，位在X染色體上又是隱性，我們可以知道由於男性只有一個X，假定他從媽媽遺傳到那個有病的X，則媽媽是沒病的帶原者，但他卻是可憐的發病者。這種遺傳形式是幾個有病的男性由一位沒病的帶原者女性在家族樹內彼此連接，可能男性患者的媽媽

13、正常，但媽媽的兄弟也就是舅舅有病。這個原因是女性由於有兩個X，通常有病的X可以被正常的X補足，也因此在大部分的X染色體相關的性聯遺傳疾病之中，女性不會發病。由上面這些敘述，讀者可以了解如果要判斷診斷甚至處理遺傳疾病，從家族樹的建構來尋找蛛絲馬跡其實是最基本的步驟，人類有至少三萬個基因，不可能大海撈針去一個一個找，必須透過家族樹的建構，縮小範圍，然後配合臨床表現和實驗室檢查，做出正確的診斷，進一步看看有沒有辦法能夠治療。也因此，當您的家族之中有親人罹患某種可能是遺傳的疾病時，除了尋求專業醫師的協助，自己會不會被影響，其實和遺傳型式很有關係。比方說，一位患者來求診，說她有一個姊妹生了一個隱性遺傳疾

14、病的小孩，而她剛結婚，很擔心自己也會發生.。這時讀者應該可以了解到，她不太可能這麼倒楣又跟一個帶原者結婚，因此對這樣的一位患者做很多檢查其實是不太需要.婚前要針對自己的基因作全面篩檢，以現行的科技是不可能的，要篩檢大多數的染色體疾病包括唐氏症以及一些比較常見的基因遺傳疾病，倒是可行而且有時也有需要，讀者千萬不要因為似懂非懂，接受一些片面片段的訊息後去做某某篩檢或某某檢查，有懷疑或疑問時，應該尋求衛生署認證的遺傳諮詢中心或遺傳檢驗機構，以及相關的專科醫師來協助。否則,就像一個百年的老房子漏水，看到電線桿的廣告找一位水管師父來修理，如果碰巧專業性不夠，大概花了許多金錢和時間，仍是徒勞無功。生殖科技

15、與遺傳診斷 彰基遺傳中心主任 陳明醫師/博士生殖科技與遺傳診斷的結合，起源自一些遺傳疾病病人使用生殖科技來助孕，或者嚴重遺傳疾病的病人使用生殖科技來避免生下缺陷的下一代，如同人工生殖實驗室需要嚴格的品管，遺傳診斷的實驗室也必須具有相當的規模和管理。目前，兩者都受到行政院衛生署國民健康局的監督和評鑑。在遺傳方面所成立的評鑑委員會，係由台北長庚劉瑞德醫師和馬偕陳持平醫師召集，彰基為委員會成員之一。遺傳診斷，包括染色體和分子基因診斷，和生殖科技較有相關。因為，這兩部份的遺傳診斷發展較早也較被利用於產前診斷，至於生化代謝性疾病，除了可以做基因診斷的少數疾病外，大多數是由新生兒篩檢來把關。產前遺傳專家使

16、用絨毛採樣和羊膜穿刺來取得胎兒細胞已行之有年，但仍必須以侵襲性的手段來處理。90年代以Dianna Bianchi等人為主要倡導者的一群科學家，嘗試在母血中尋找胎兒細胞，,這些努力受到技術的限制，雖不曾停止但一直未進入遺傳診斷的主流。另有一群科學家如英國的Alan Handyside，希望在胚胎著床前就選擇胚胎，開展了著床前遺傳診斷(PGD)的學門。到目前為止，在產前診斷Prenatal Diagnosis這本期刊中，PGD還是由專門一位主編在審查，這個領域的發展，在於單細胞診斷的能力進步。對於染色體相關的疾病，實驗室必須在一般間期細胞的螢光原位雜合反應有豐富的經驗，而更困難的單基因遺傳病，則

17、實驗室必須在一般GENOMIC DNA的基因診斷上已經相當穩定，才有可能從事這類檢查服務。而患者懷孕後，必須還是接受產前遺傳診斷抽取絨毛或羊水確診。我國目前已有幾家醫院如林口長庚、台安、成大和台大等。嘗試或已經進行零星個案，急起直追，以下針對一些項目來做報告：1) 染色體診斷：把流產物去驗染色體，其實有高達50%有染色體異常，最常發現的異常是第十六號染色體三套症(Trisomy 16)和透納氏症(45,X)。也就是說，自然界有一個篩檢機制來淘汰這些因為分裂過程出錯的不正常胚胎。這些流產死胎的父母，染色體通常是完全正常；但是有一些父母，是所謂染色體平衡性轉位的患者。也就是兩條染色體交換一段，但是

18、沒有多或少任何一小段，這樣的帶原者，人類族群中佔五百分之一，自己沒有症狀，卻因為一直製造不正常的卵子或精子，使得小孩一直流產。這些患者每次都必須去賭機率，筆者也曾經討論過，對這一群患者，必須使用最先進的著床前遺傳診斷的技術。1990年代以來，螢光原位雜合反應(FISH)相關的技術被快速發展，這包括一般的FISH for centromeres, single locus (如Di George, Williams, Prader-Willi, Angelman), whole painting, and telomeres. 可以在間期(interphase)或中期(metaphase)細胞實

19、施檢查，也包括由此技術衍生的Spectral Karyotyping(螢光頻譜分析，同時把46條人類染色體塗不同的顏色)以及CGH(比較性基因組競比反應)，甚至Array-based CGH。我們彰基遺傳中心在前主任王寶田博士及本人的努力下，成為國內FISH檢查檢體量相當多的實驗室，我們有幾乎所有市售的FISH探針，合作廠商包括Vysis,Cytocell,Oncor,CGI等等大廠,並具備Interphase以及Metaphase的技術,我們也可以自製部份探針。文後用幾張圖片來說明，我們具備SKY和CGH。但在國內，我們也不敢誇稱最多最好，許多醫院還是各有其特色。例如中國醫藥大學也接受許多S

20、KY的送檢，目前我們兩家實驗室合作愉快；又如奇美病理科以CGH聞名，我們的CGH也是派遣學員去奇美受訓來精進我們的技術。而林口長庚等醫院的Array-CGH，也發展得很好。然而，做這些多細胞的診斷，還是不如PGD所須的單細胞診斷技術來得困難。馬偕醫院的江盛醫師，以單細胞CGH在英國獲得博士學位，是該領域的翹楚。本院基於穩定的染色體診斷基礎，近期將針對一位染色體第二號和第二十二號平衡性轉位而四次流產的患者，做本院首例的PGD。在上帝的賜福下，我們有信心可以成功。2) 分子診斷：人類具有至少三萬個基因， 因此不可能大海撈針。同時， 一個基因位置的突變， 有可能非常複雜，因此必須結合多種分子生物學方

21、法檢測。衛生署國民健康局因此規畫以一個疾病一個疾病作為認證方式。目前開放的疾病包括杭亭頓舞蹈症(Huntingtons chorea)、海洋性貧血(Thalassemias)、X染色體脆折症(Fragile X)、杜馨氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、脊髓肌肉萎縮症(SMA)、血友病(Hemophilias)，以及先天性腎上腺增生症(CAH) 等。彰基遺傳中心能夠診斷部份疾病，但國內最具規模和能力的實驗室，還是台大基因醫學部、成大和柯滄銘婦產科。我們實驗室的重點，在應用甲基化PCR(methylation-specific PCR)技術，做Fragile

22、X, Prader-Willi, Angelman, 和Beckwith-Wiedemann syndrome的診斷。3) 基因組印痕相關的疾病：哺乳動物的胚胎發育，需要來自父方和母方各一個基因，在人類基因組中，有一些區域(如15q11-13, 11p15)，藉由甲基化的不同，有所謂基因組印痕(Genomic Imprinting)的現象。近來人工生殖技術發展迅速，許多技術例如試管嬰兒，胚胎體外培養，精蟲顯微注射，輔助孵化及冷凍胚胎等都是應用於配子以及著床前的胚胎，也就是發育過程中基因體去甲基以及加上甲基的階段，這個時期對胚胎做這些技術的安全性引起廣泛的討論。尤其最近有報告指出人類相關於印痕基

23、因的兩個疾病，Angelman症候群以及Beckwith-Wiedemann症候群，會因為體外受精以及精蟲顯微注射而提高發生的機會，也就是印痕基因的調控機制因為人工生殖科技而出現異常，我們實驗室對於Angelman Syndrome以及Beckwith-Wiedemann Syndrome已經具備穩定診斷能力，正期望與本院婦產部以及台大、高醫針對這個疾病來合作。4) 多胞胎減胎相關的問題：本院曾經是絨毛膜穿刺的重鎮， 葉光芃醫師是台灣與柯滄銘教授、謝豐舟教授、楊勉力教授等齊名的CVS專家,然十年前因為早期絨毛膜穿刺引起胎兒肢端缺損，使得台灣的絨毛膜穿刺成為洪水猛獸。 目前， 滿十周的絨毛膜穿刺

24、，已被證明並不會額外提高胎兒畸型的機率。 因此當我們需要多量的DNA做快速診斷時， 絨毛膜穿刺仍是遺傳學醫師的首選。除了基因檢測， 絨毛還可以供做酵素和染色體檢查。 現今不孕症婦女眾多，以人工生殖輔助科技懷孕的常是雙胞胎。三胞胎甚至更高的多胞胎(high-order multiple pregnancy)， 為了減少早產兒和促進母胎雙方的健康。生殖學醫師已經公認必須將三胞胎以上的懷孕減胎減到雙胞胎。 這些不孕媽媽們本身常是高齡，唐氏兒的危險性本來就高， 如果被減掉的胎兒恰巧是正常的，而留下的恰巧是不正常的，對於孕婦是很遺憾的事情。因此某些重要的醫學中心包括紐約的Dr. Berkowitz醫師，

25、義大利的Dr. Brambati醫師，柯滄銘教授以及筆者，已執行在減胎前執行絨毛膜穿刺的臨床措施。醫療沒有100%，如此做固然減少減錯胎的機會，但也增加了流產的危險。事實上，三胞胎以上的懷孕，背景的流產率就高達10%，與減胎或絨毛膜穿刺不一定有直接關係。患者要求這樣的服務之前，必須了解所有背景知識和危險性，經過謹慎考慮後才可施行。趙守典主任學經歷學歷：成功大學醫學士內科專科醫師胸腔暨重症專科醫師重症專科醫師超音波專科醫師 經歷：1.成功大學醫學院附設醫院醫師2.嘉義基督教醫院胸腔科主任3.前鹿港百川醫院內科主任兼副院長4.現任彰化漢銘醫院內科主任Airway pharmacology（呼吸道用

26、藥）Bronchodilators（支氣管擴張劑)Reliever分成三類：Betaadrenergic agonists（sympathomimetics）、 Theophylline（Methylxanthines）、Anticholinergic drugs。1.Beta2adrenergic agonists： 吸入型為治療哮喘首選藥物，效果最好、副作用最少。 約36小時。 Salmeterol與Formoterol為長效型Duration長達12小時 Mode of action：直接作用於呼吸道平滑肌上的Beta2-receptor ，造成CAMP增加，活化Protein kina

27、se A，進而磷化目標蛋白質，達成放鬆平滑肌（relaxation），B2agonists為Functional antagonists。 不論neural or mediators造成的bronchoconstriction均可。1.Beta2adrenergic agonists：其他作用：1.防止Mediator由mast cells釋出。 2.防止Microvascular leakage進而防止edema。 3.強化Mucociliary clearance。 4.減少經由Cholinergic nerves 之神經傳遞。臨床使用：吸入型，如metereddose inhaler（M

28、DI），方便使用， 起始作用快，無明顯副作用、可保護呼吸道。 因exercise，cold air或allergens造成之刺激。吸入型優於 口服，短效如: albuterol、terbutaline必須作 as required 用而非regular使用。 albuterol、terbutaline、fenoterol、tulobuterol、rimiterol、 pirbuterol臨床使用差不多。 長效型salmeterol、Formoterol，目前建議與吸入型 steroid並用，可幫助哮喘，並不必增加吸入性類固醇之劑量。1.Beta2adrenergic agonists：Side

29、 effects： 1.muscle tremor 直接作用於骨骼肌之 Beta2receptor。 2.Tachycardia、palpitation直接作用於Atrial Beta2receptor 或 Reflex from increased peripheral vasodilatation 。 3.Hypokalemia（骨骼肌Beta2receptor 受刺激而uptake k+） 4.Hypoxemia（因Pul vasodilatation，造成v/q mismath） 5.Metabolic effects：增加free fatty acid、insulin、glucose

30、、 pyruvate、lactate。1.Beta2adrenergic agonists：Desensitization：（Tolerance subsensitivity）可能因receptor 之downregulation， 但可能因airway smooth muscle，有大量之Beta2receptor。 因此，實際上tolerance少發生longterm safety；長期規則大量使用短效型Beta2agonist，可能惡化哮喘並增加死亡率，因此短效型Beta2agonist必須必要時使用。Long - Acting 2- agonists (長效型乙二型刺激劑)LABAS

31、(Salmeterol , formoterol)兩者具備延長平滑肌放鬆與非支氣管擴張活性，與類固醇有互補局部抗發炎作用，抑制黏膜水腫，增加黏膜纖毛輸送 ，降低呼吸道感染。 在哮喘病人，吸入型LABA與吸入型類固醇併用，可改善肺功能與症狀控制，減少rescue救急藥物，減少急性發作。在COPD . LABAS (salmeterol)，可減少氣促，減少急性惡化，改善生活品質。作用機轉：刺激跨細胞膜 (transmembrane)乙二型支感神經接受體，導致連結的Gs-protein 上的一次單位解離，經由活化 adenylate cylase 形成c-Amp，使細胞內Ca 下降。作 用： 1.呼吸道平滑肌擴張 2.抑制平滑肌hyperplnsia 3.抑制炎前化學激素如 eotaxin與IL-8分泌 非平滑肌之作用： 1.抑制IL-4.5分泌進而抑制 eosinophil neutrophil 之再巡弋(Recruitment) 2.抑制蛋白質之外滲(extravasation)進而防止黏膜水腫 3.增進 mucociliary transport. 4.對呼吸道黏膜有細胞保護(cytopr