随机对照临床试验.docx

1、随机对照临床试验随机对照临床试验（1/5）: 概述随机对照试验是测试医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。这 是几百年来医学积攒的智慧，是科学逻辑和方法在医学实践中的应用，是医 学实践之所以能站到科学肩膀之上的理由。 随机对照试验的研究证据已渗透到了临床实践的所有角落。否定对随机对照试验的信念，一个人就站到了现 代科学医学的对立面，他将失去思考和行动的罗盘，他的信念将会与现代医 学格格不入。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计，是测试医学干预效果的金 标准。本文介绍了随机对照试验的起源、发展、定义、原理、方法及设计的 变异，并比较了观察和实验研究的特征和区别。各种研究类型都可以用来测 试

2、疗效，只是适用的阶段不同。早期探索适合用简单快速的研究类型，进一 步论证需要更严谨的研究，确认疗效需要随机对照试验。值得注意的是，预 期的疗效越小，需要的设计就越严谨，需要的样本量也越大。疗效特别显著 时，无对照的研究就足以确认其存在。大型随机对照试验只是用来确认微小 疗效的存在，不可过于强调它的地位。第一节概述一、 定义二、 发展简史三、 研究实例四、 基本框架五、 常见名词和概念第二节随机对照试验设计的原理第三节随机对照试验的立题 第四节 追踪随访和资料收集 第五节统计分析和疗效估计 第六节样本量的大小和估计 第七节随机对照试验设计的变异 第八节随机对照试验中的质量控制第九节 随机对照试验

3、中的伦理问题第十节随机对照试验与实验研究。第一节.概述一、定义随机对照试验(ran domized con trolled trial, RCT )是一种常用的流行病学研究设计，是在人群中进行的、前瞻性的、对医学干预措施效果的测试。它首 先把研究对象随机分配到不同的比较组， 每组施加不同的干预措施，然后通过适 当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别， 以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组 隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等控制偏 倚的措施。随机对照试验是目前在人群中最后验证医学干预措施效果存在与否及

4、其大小的最严谨、最可靠的科学方法。病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果关系。在 研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究只能观察自然或研究对象自己 选择形成的暴露对健康的影响，暴露与否，以及暴露的多少，研究者不可干预。 其结果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比较组之间不存在必然的可比性， 组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。与前述两种研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方 式，即随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组之 间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，完美解决了队列研究和 病例对照研究中的混杂问题。在流行病学研

5、究设计的科学性上，随机对照试 验是队列研究之上的一次跳跃性提高。 随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计类型，是评估医学干预效果最严谨的研究类型。虽然在研究因果关系方面，随机对照试验高于队列研究，但是由于伦理 的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不 能按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险 因素。因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施(如可能 有益的治疗、预防措施)对人体的作用。这些可以人为施加的对健康有益的因素和措施，就是医学用来改善人们 健康的干预措施。评估医学干预措施效果的重要性显而易见，因为医学资源 有限，很多干预措施

6、都有一定的不良作用，使用无效的措施不但浪费资源， 还会给病人带来不必要的伤害。评估医学措施的效果是医学研究的重要任务 之一。二、发展简史医生对受治病人的观察， 也许是人们验证干预措施效果最原始、 最朴素、最简便的方法。然而，现代生物医学实验研究的两个主要特征是采用对照和 对实验条件的严格控制， 后者的目的是保证试验组和对照组间在整个研究过 程中的可比性。比如，在动物实验中，可以采用同窝的动物作为对照，可以 严格控制用药途径、剂量和时间，以及限制和统一动物的生活环境和条件， 保证比较组间的可比性。然而，由于伦理等因素的限制，这些措施在人群研 究中是不可行的。因此，验证治疗效果的科学方法的发展，主

7、要集中在对照 组必要性的认识和如何获得可比的对照组两个方面。最早记载的对照研究可以追溯到十八世纪中叶。 1747年，英国的 Lind医生将12名坏血病患者分为六组，每组两人，分别给予不同的膳食治疗， 发现橙汁和柠檬汁有利于坏血病病人的康复。虽然 Lind已经意识到组间病人可比性的问题，并采取了配对的方式来减少组间病人转归因素的差异，但 是他的分组方式本质上是人为安排的，分组因素可能与疾病的转归因素相 关，因而组间病人转归的区别不能肯定地归因于治疗方法的差别。1662年，Van Helmont医生怀疑当时盛行的放血疗法的临床价值，向同 行提出了一个大胆的挑战，建议找几百个发热或胸膜炎的病人作为研

8、究对 象，为了公平比较，并建议用抽签的方式将病人分为两组，一组病人用非放 血的方法治疗，另一组接受放血治疗，然后看哪组病人的转归更好。虽然他 的挑战并没有付诸实践，但他提出的抽签分组以达到公平比较的思想，对研 究方法的进步有着重要的启示。抽签也曾用来解决临床研究中对病人公正的问题。有时研究所比较的治 疗的益处相差很大，如比较一个可能很有效的药物与无作用的安慰剂。若让 病人自己选择接受哪种治疗，显然不合适，可能很少人会选择安慰剂。若由 研究者来决定，分到安慰剂组的病人会觉得对他们不公平，而退出研究。为 了解决这个问题，研究者曾采用抽签的方式决定病人的分组，多数病人可能 不会接受人为不公平的分配，

9、但往往会接受“命运”的裁决。当然，也可以 用掷骰子和抛硬币分组的方法，以达到公平分组的目的。在这些为了“公平公正”的分组方式的背后，蕴藏着一个重要的科学原理： 抽签分组可以达到比较组之间各种影响疾病转归因素的完全可比， 使得比较组间任何转归上的差别可以真正归结于组间治疗的不同。直到 20世纪中叶，科学家才从理论上论证了抽签分组对实现组间可比性的作用，从而奠定了 20世纪医学研究最重要的科学研究方法-随机对照试验-的核心理论基础。 1948年英国医学杂志刊登的“链霉素治疗肺结核的随机对照试验” 是随机对照试验最早的 范例之一，它确立了对照、随机分组、分组隐匿、盲法等随机对照试验的基本原 则。通过

10、几百年的努力，二十世纪中叶，医学确立了评估和比较不同干预措 施效果最可靠的方法，这就是随机对照试验。三、实例早期随机对照试验的范例是 1948年英国医学研究总局进行的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。该试验对 107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人， 55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和 卧床休息，对照组只卧床休息。随机分组的方法是基于随机数字表产生随机 分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组 的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随 机分组中心将通过

11、医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将 决定病人分配到链霉素组或卧床休息组， 这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。试验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧 床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人， 通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。 链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次共计2g的链霉素注射治疗，研究期间未发现由于毒副作用 需要中止治疗的病例。6个月后，结果发现，7%的链霉素组病例和 27%的卧床组病例死亡。影 像学显示51%的链霉素组病例和 8%的卧床组病例病情有明显改善， 18%的链霉素组病例和25%勺卧床组病例略有改善。链

12、霉素组病例临床症状的改善也 比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和 2例卧床组病例结核杆菌试验结果 呈阴性。四、基本框架图1和图2描述了随机对照试验的基本框架和每个研究阶段的工作目的、 内容和方法。五、常见名词和概念(1)干预措施狭义的医学干预措施(intervention )多指临床上的治疗措施。广义的干预措施系指一切可以人为施加的用来改善人们健康的措施和活动， 可以是针对个人 的，如治疗，也可以是针对一个人群的，如卫生政策。常用的医学干预措施包括： 药物和非药物治疗（如外科手术）、卫生政策、预防策略、医学筛检、诊断检查、 医疗卫生管理、健康教育、医疗卫生服务融资方式等。由于随机对照试验主要用

13、 来评估临床治疗的效果，尤其是药物治疗，因此在没有特别指明时，本文中的干 预一般指药物治疗。为了便于阐述和讨论，本文有时会把干预措施简单地叫做干 预、措施或治疗。（二） 干预组和对照组最简单最常见的对照试验是有两个平行比较组的试验。本章将统一把接受被评估的干预的一组叫干预组 （intervention group），给予对照干预（如安慰治疗、无干预或另一种干预）的一组叫对照组（ control group ）。（三） 结局与干预的作用干预的作用（effect ） 一般指干预对结局（outcome）影响的能力，它包括 有益作用和不良作用两个方面。当对照组干预为安慰剂或无治疗时， 干预组和对 照组

14、之间在某临床结局上的差别反映干预作用的大小。一项治疗可能会影响多种 结局，如降血压药会影响血压、眩晕、冠心病、脑卒中、死亡等临床结局，且对 不同结局产生不同的作用，因此结局的选择是评估干预作用的关键之一。（四） 效力和效果干预的效力（efficacy ）是干预措施在理想条件下所能达到的治疗作用 的大小，是干预措施的最大期望效果。所谓理想的条件，主要由诊断的准确 性、病人的依从性、以及医生的技能等因素决定。尤其对药物性治疗来说， 效力是一个药物自身的生物学特征。干预的效果（effectiveness ）是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的治疗作用的大小。干预效果有时又称临床效果或临床疗效，或

15、简称为效 果或疗效。因此，医疗条件越好，即诊断的准确性、病人的依从性以及医生 的技能越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗效也就越大。反之， 疗效就越小。因此，效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果，不是一项干 预的普遍的生物学特征，它的大小往往随地区和人群的不同而不同。也就是 说，一项干预措施在实际应用时的作用的大小，主要由效力和外在的医疗卫 生条件两个因素决定。（五） 安全性和不良作用安全与危险成反比。一项干预措施的不良作用（ adverse reaction ）越大，其安全性（safety ）就越低。不良作用一般由副作用（ side effect ） 引起，其大小表现在受治人群

16、中不良反应事件发生频率的咼低。一项干预措 施产生不良反应的危险就是不良反应产生的概率。与疗效的估计一样，干预 组和对照组之间不良反应事件频率的差别， 才真正反映干预措施不良作用的大小。（六） 干预的益害比任何医学干预措施，不管是否有效，都或多或少有一定的不良作用，如 果没有明显的不良作用，至少实施时耗费（人力、物力和财力）资源。一项 有价值的干预措施必须益处大于害处，医疗卫生服务才不至于做无用功。在 评估干预措施效果时，不但要了解干预的有益作用，还要知道其不良作用， 才能权衡其益害比例，作出全面正确的评价。按照疗效和不良作用的对比（ ben efit-harm ratio ），可把医学干预措施

17、分为三类：益处大于害处，害处大于益处，益害比相当。值得注意的是， 即使是益大于害的干预措施，其益害比会随着服务条件和水平的降低而降 低，甚至会由益大于害变成害大于益。 当然，益害比相当的治疗也不是没用，其用途取决于人们对益处和害处的偏好，决定会因人而异。第二节.随机对照试验设计的原理随机对照试验之所以区别于其他流行病学研究方法，在于它特有的控制 偏倚的措施。下面将逐一讨论每种措施的原理、原则和方法。一、对照的原理（一） 影响疾病转归的因素长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最直 接最有力的证据。然而，大量研究发现，受治病人病情的好转不等于治疗一 定有效，它可能完全是治疗特

18、异作用以外的非特异因素导致的，即与治疗无 任何关系，因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。除治疗的 特异作用外，影响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病自然转归的 作用（受年龄、性别和病情等因素的影响）、回归中位作用、治疗的非特异 性的安慰作用（见图 3）。1.疾病自然转归的作用影响疾病转归(prog nosis of disease )的一个重要因素是疾病发生、发展和转归的自然趋势，又称疾病的自然史( n aturalhistory of disease )，它与致病因素、病人个体状况以及周围环境等有密切关 系,有相当一部分患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。 例如急性丙型肝

19、炎患者中约30伽情会自发好转，80%勺急性腰痛患者在三个月内症状会明显减轻。 再以感冒为例，即使没有任何治疗，大部分病人会在两周左右痊愈，如果某新药 能使90%勺感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在缩短病程上具有任何价值。2.回归均数作用回归中位(regression to the mean )作用十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、 体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。 比如，一个人的长期平均或真实血压并不高， 如果测量的那一刻他的血压刚好处 于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使不接受任何治疗， 几个月后再测量时，血压会倾向于“回归”到平时的正常水平，表现出血

20、压降低 的假象，这种现象就是回归中位作用的结果(见图 4)，这主要由测量指标本身的自然变化以及测量的随机误差引起。 例如，在初次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%* t. ti 时阀3.治疗的非特异性安慰剂作用 很多干预措施对病情都有一种非特异的安慰作用（placebo effect ），安慰作用的产生与很多因素有关，比如病人和医 生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗环境、疾病特征等。安 慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用， 但在某些情况下，比如患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安慰作用与治疗的实质无 关，是无特异治

21、疗作用的“假”治疗或安慰治疗。比如，由淀粉制作的在大小、 形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安慰剂，会产生与真实治疗同样 大小的安慰作用。安慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用的显著程度令人吃惊。例如， 在接受假的磨牙治疗后，64%勺面肌功能失调性病人疼痛会完全或几乎完全缓解； 腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗后， 疼痛程度、频率以及功能评分均可改 善20%-40%安慰作用主要发生在主观性比较强的结局上，如疼痛、眩晕、失 眠、瘙痒、乏力等，对多数客观测量指标影响较小，如影像和病理等器质性结局。（二） 对照组的必要性由此可见，治疗的特异作用、非特异安慰作用、疾病自然转归作用以及

22、回归中位作用，交织在一起，共同影响疾病的转归。在一组受治病人中，无 法将这些因素的作用彼此区分开。为了确定治疗特异作用的存在和大小，只 有通过对照的方法，设立相对于治疗组的无治疗对照组，使两组非特异作用 大小相当，相互抵消，那么组间临床结局之差才能真实反映治疗特异作用的 大小（见图5）。对照是准确测量治疗作用大小的基础。（三） 对照的含义和要求 随机对照试验中的对照（control ）可有两 层含义：一是指施加于不同比较群组的干预措施间的对比或比较； 二是为此目的 而形成的可比的比较群组，即对照组。可比的对照组是比较的基础，是所有临床 试验都必须遵循的科学原则，而不同组干预措施的对比则完全取决

23、于具体的研究 目的，因研究目的不同而不同。通常情况下，试验会用一种干预措施（也可以是安慰治疗或无治疗）作为比较的 标准或参照，接受该措施的研究对象则被称为对照组。理想的对照群组必须与干 预组完全可比，也就是说除评估的干预措施外，在研究的自始至终，所有可能影 响有关临床结局或疾病转归的因素在各比较组间可比或没有差别， 从而在各组都 不施加干预措施时，组间临床结局不存在差别。只有这样，在组间施加不同干预 时，组间临床结局的差别才能归因于不同干预措施效果的差别。二、随机分组的原理和方法（一）随机分组的原理影响转归的因素在组间可 比是准确估计和比较干预效果大小的前提。 要获得组间的可比性，分组的程序必

24、须与任何已知和未知的可能影响病人转归的因素无关， 这种分组方式就是常说的随机分组。随机分组是在人群研究中获得组间可比性最可靠的方法， 是随机对照试验重要的科学基础之一。随机分组（random allocation 或 randomization ）意味着所有的受试 者具有相同的（或一定的）概率被分配到试验组或对照组， 分组不受研究者、 治疗者和受试者好恶的影响。 随机分组可以用抽签、 掷硬币、抛骰子等方法， 更科学、更可靠的是使用随机数字（ random number）进行分组。尽管随机分组看上去非常简单，还是经常会有误解和误用。比如，按照 出生日期、病案号码或受试者参与试验的时间的单双数，交

25、替将病人分配到 不同研究组的方法，它们经常被用作随机分组的方法，但是都无法使受试者 有相同的机会进入不同的研究组。因此，这些方法不是严格意义上的随机分 组，属于假随机分组（pseudo-ra ndomizatio n ）或类随机分组（quasi-randomization ）。（二）简单随机分组举例假如我们要把20个病人随机分为 A、B两组，并希望两组各得10人（因 为两组人数相等时统计效率更高） 。具体的做法是，按照病人的入选顺序（序 号见表1），利用随机数字，参照以下步骤进行：1.取得与需分配的病人数相等的随机数字随机数字可以从有关书籍中得到，也可以用计算器和计算机程序获得，尤其是采 用复

26、杂的随机分组方法时，计算机有其独特的优点。假如我们通过计算机获得了 以下20个随机数字，它们依次是 61、28、98、94、61、47、03、10、67、80、84、41、26、88、84、59、69、14、77、32。随机分组需按照这个顺序使用这些 数字。2.将随机数字分组将这20个随机数字分成两组的方式有很多种，最简单的方 法是将奇数分入A组，偶数分入B组，本例将采用这种方法，A组给以评估的治 疗，B组给以安慰剂对照。当然，也可将尾数为 04的随机数字分到A组，尾 数为59的数字分到B组；也可将尾数为0、1、4、5、8的随机数字分到A组, 尾数为2、3、6、7、9的数字分到B组。3.将随机

27、数字分配给病人并决定每个病人的治疗方案将随机数字分配给每个病人时，必须按照预先制定好的随机数字的排列顺序， 依次分给病人，然后按照随机数字对应的治疗方案，将病人分组，随机数字分配的过程至此完成。表 1的最下两行是分组的结果，比如，编号为 1号的60岁的满族女性病人，随机数 字为61,分到A组，将接受评估的治疗。又如，编号 11号的58岁的汉族男性 病人，随机数字为84,分到B组，将接受安慰剂治疗。啊人 如号12 3斗567gL0111213141516 1719加女盘权号男女盘立女女为女ft年齡64375?4|64述23204042溝fit仪权択权覆祝减tJL仪fitfit权Kixnttx6!

28、28%946L47031067馳34412688845969J47732AB15AB14ABU甘AA甘A20例病人的随机分组情况(3)随机分组可以获得比较组间所有转归因素的可比随机分组的主要目的是获得所有可能影响转归的因素在比较组间的可 比性(comparability )。随机分组完全独立于任何疾病转归因素，也不受 任何人为因素的影响，因此随机分组能够真正实现比较组的可比，从而减少 了任何其他选择性或随意分组可能引起的偏倚。 由于这类偏倚是由于不恰当的选择性分组造成的，往往称作选择偏倚。从另一个角度看，这个偏倚是由 于组间的不可比造成的，更确切地应该叫做混杂偏倚。在观察性流行病学研究中，如队

29、列研究，比较组间暴露的不同往往是 研究对象人为选择的结果。比如，吸烟与否是一个人为的选择，男性更容易 有吸烟的习惯，因此在研究吸烟与肺癌的关系时，必须采取一系列复杂的措 施，控制除吸烟外其他可能影响癌症发病的因素在吸烟者和不吸烟者之间的 不同造成的混杂，这些因素如年龄、性别、职业等。控制混杂首先需要知道 可能的混杂因素有哪些，然后通过特殊的研究设计方法（如配对和限制）， 来控制部分混杂因素，更切实有效的方法是收集混杂因素的资料，在分析资 料时通过统计分析进行调整。 由于预先知道和收集所有可能的混杂因素是不可能的，因此即使设计和分析都很严谨的观察性研究，也不能使所有的混杂 因素都完全得到控制。在

30、比较不同治疗措施效果的干预研究中，由于研究对象还没有接受所比较的 治疗，干预需由研究者施加，研究者有可能通过一定的分组方法，使比较组可比， 避免观察性研究中由于选择性暴露引起的混杂。 随机分组正是利用了干预研究的这个特征所采取的控制混杂的有效措施。随机分组的一个重要特点是简单有效，它根本不需要知道可能影响转归的因 素有多少、是什么，更不需要收集相关资料和进行统计调整。由于随机分组对疾 病转归因素的平衡是无选择性的，因此可以无选择地平衡比较组间所有已知和未 知的因素，这样获得的比较组在所有已知和未知的因素方面都是可比的。因此， 不同于队列研究，随机分组获得的组间可比性是完美无缺的， 因而对混杂的

31、控制 是全面、彻底的。（四）分组隐匿的原理和必要性上述随机分组方法存在着一个致命的缺陷。当审核病人入选条件的研究人员知道 下一个（随机数字所对应的）病人治疗方案时，研究者可能会根据下一个病人的 特征和自己对不同治疗方案的好恶， 人为地决定入选或排除该病人；病人也会因 此人为地决定是否参与研究。这样的分组会受疾病转归因素的直接影响， 与非随 机的分组方式无异，甚至更糟糕，不能实现随机分组的根本目的，无法起到控制 选择偏倚的作用。为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方案， 一种防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿， 或简称分组隐匿（allocation concealment ），采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组(concealed random allocation )。没有分组隐匿的随机分组，是有缺陷的，不能起到预防选择偏倚的作用。研究表明，与采用隐匿分组的随 机临床试验比较，没有采用隐匿分组的随机对照试验会高估疗效达