精准医疗伴随诊断行业分析报告.docx

1、精准医疗伴随诊断行业分析报告2019年精准医疗伴随诊断行业分析报告2019年3月伴随诊断市场处于起步阶段，增长迅速、持续扩容。伴随诊断是一种诊断测试，用作治疗药物的伴随，以确定治疗药物对特定人的适用性，可前瞻性地帮助预测可能的应答或严重毒性。2017年，全球伴随诊断市场规模为26.1亿美元，预计2016年到2022年的年复合增长率将达到22.78%，2017年，国内市场规模约15亿元，预计2020年将达到5.33亿美元，预计2012年到2020年年复合增长率为28%。当前伴随诊断市场处于起步阶段，增长迅速，预计未来随着新肿瘤突变发现、靶向药研发加速及新生物标志物的发现，市场将持续扩容。治疗理念

2、、监管政策、医保覆盖驱动欧美伴随诊断快速发展。欧美伴随诊断行业发展与治疗理念、审批政策和医保覆盖息息相关。美国引领精准医疗创新，治疗理念、审批政策全面领先，欧洲呈现追随趋势。精准医疗的快速发展、监管和指引的完善、医保覆盖增强，成为欧美伴随诊断快速发展的三大驱动因素。伴随诊断欧美方法学趋势：PCR仍是主流，NGS后起之秀从技术类型划分看，PCR仍为主流，占据约30%的市场份额，NGS占据约12%的市场份额。考虑到基于NGS的伴随诊断产品已纳入美国CMS 报销范围，后续商保覆盖有望逐步加强，市场份额有望扩大。共同研发需求决定，伴随诊断厂商与药企深度合作。靶向药和伴随诊断共同研发的需求，决定研发制药

3、公司评估四种不同的获得伴随诊断试剂的方法：伴随诊断试剂的内部开发、与已建立的诊断公司合作、收购诊断公司和前三个方法的混合策略。以及随着合作的深入，伴随诊断+CRO 的模式正在兴起。一、伴随诊断行业概览1、伴随诊断：精准医疗伴侣，与靶向药/免疫药相伴相生伴随诊断（Companion Diagnostics）是一种诊断测试，用作治疗药物的伴随，以确定治疗药物对特定人的适用性。一般来说，伴随诊断是与药物共同研发的，根据受试者生物学特征，帮助选择或排除患者，使用该特定药物进行治疗试验。伴随诊断基于伴随生物标志物，可前瞻性地帮助预测可能的应答或严重毒性。伴随诊断的说明书一般需要说明与之对应的一个或多个治

4、疗药物，以乳腺癌治疗药物赫赛汀（Herceptin）为例，其伴随诊断生物标志物为HER2，20%-30%乳腺癌患者有HER2过表达，可作为乳腺癌治疗预后因子之一，赫赛汀是HER2单抗，用于治疗HER2过表达患者，总生存期长达25.1个月（vs 20.3个月），因此，经诊断具有HER2过表达的患者使用赫赛汀有更佳疗效，目前美国已有6个Herceptin 伴随诊断产品。从适应症划分，伴随诊断市场可细分为肿瘤、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒感染。其中，肿瘤伴随诊断市场最大。从技术层面划分，伴随诊断市场可细分为免疫组化和分子诊断。其中，分子诊断将成为增长最快、市场份额最高，又可以分为PCR、原位

5、杂交和新一代测序。2、伴随诊断行业起源于靶向药的诊断需求目前已开发了多种伴随诊断试剂盒用于各类癌症生物标志物的检测，该细分市场的主要驱动力是靶向性药物研发的增长，需要相应的伴随诊断试剂盒的开发。3、全球及国内市场：处于起步阶段，快速增长据 Markets and Markets 数据，2017年，全球伴随诊断市场规模为26.1亿美元，预计2018-2022年将达到31.3亿、37.6亿、45.1亿、54.2亿、65.1亿美元，2016年到2022年的年复合增长率将达到22.78%，显着高于全球IVD 整体行业6%的增长速度。作为体外诊断市场发展最快的细分领域之一，伴随诊断在体外诊断市场的份额逐

6、渐增大，伴随诊断占体外诊断市场占比由2010年的2.9%增长至2021年的14%。2017年，国内市场规模约15亿元，预计2020年将达到5.33亿美元。2012年到2020年年复合增长率为28%，增速不仅高于全球水平，也显着高于国内IVD 行业约15%的增速。当前伴随诊断市场处于起步阶段，增长迅速，预计未来随着新肿瘤突变发现、靶向药研发加速及新生物标志物的发现，市场将持续扩容。二、他山之石：行业发展的三大基石欧美伴随诊断行业发展与治疗理念、审批政策和医保覆盖息息相关。美国引领精准医疗创新，治疗理念亦最先切换至个体化诊疗，审批政策上采取治疗药物与其伴随诊断同步审评，药审和器审合作审批的形式。欧

7、洲在精准医疗领域呈现追随趋势，但历史原因其药品审评与诊断审评分由两个部门负责，协同性有待整合。从医保覆盖看，2018年美国CMS 已确定覆盖NGS伴随诊断，欧洲各国则有差异化政策，其中法国医保覆盖最全面，英国和意大利覆盖较少。1、美国已经批准上市的伴随诊断试剂达35个截至2018年12月，FDA 批准的伴随诊断产品一共有35个。从靶点分布看，HER2伴随诊断是首个伴随诊断产品，且数量最多，达到10个，其次是EGFR、ALK 等常见肺癌伴随诊断，从适应症来看，乳腺癌和非小细胞肺癌是主要适应症，对应伴随诊断数量分别是11个、8个，从技术分类看，PCR和IHC 仍是主流技术，近三年NGS产品发展较快

8、，2016年首个NGS伴随诊断产品上市，截至2018年12月，已有4个产品获得FDA 批准。2、乳腺癌和肺癌是主要适应症，与靶向治疗成熟程度和患者人群高度相关乳腺癌和肺癌是主要适应症，与靶向治疗成熟程度和患者人群高度相关。根据KOL Opinions 的调查，乳腺癌应用占伴随诊断应用的约40%，是最大的应用场景，其次是肺癌约占20%，结直肠癌约10%，胃癌约5%，黑色素瘤8%。伴随诊断市场与靶向药的普及率及患病人数高度相关，其中美国乳腺癌新发患者超26万人，适应症有两大成熟靶点，分别为HER-2和BRCA，其中BRCA 基因检测已被多个主流保险公司覆盖，HER-2突变概率在20%-30%，该靶

9、点有两大明星药品Herceptin 和Perjeta，突变率高、药品疗效好，患者检测意愿较高。美国新发肺癌患者超22万人，其中约85%为非小细胞肺癌，该适应症有多个成熟靶点，如EGFR、ALK、ROS-1等，靶向治疗普及率高。3、欧美地区伴随诊断渗透率与监管和支付高度相关根据麦肯锡的一项调研，由于报销和监管差异，不同地区分子测试的使用和采用存在显著差异。在法国等市场上的广泛采用推动了政府对分子诊断的资助。在学术医疗中心内，由监管环境驱动的几个地区的实验室开发测试（LDTs）使用率相对较高。伴随诊断的渗透率与监管和支付高度相关，例如法国，政府对分子诊断资助较高，伴随诊断相对渗透率高达70%，而在

10、报销严格的英国、德国，相对渗透率仅30%。4、发展驱动因素（1）与精准医疗及研发理念发展紧密相关1998年赫赛汀伴随诊断商业化的成功，开启了靶向药及伴随诊断快速发展时代，截至2018年12月，经过FDA 认证或批准的伴随诊断产品已有35个，肿瘤靶向治疗成为主流，其中，以乳腺癌和肺癌应用最多。伴随诊断的发展与精准医疗和“靶向药+伴随诊断”共同研发理念的发展紧密相关。（2）美国引领伴随诊断监管，欧洲借鉴在美国，食品与药品管理局FDA 通过其下属单位医疗器械和辐射健康中心（CDRH）批准体外诊断试剂（IVD）试验中的伴随药物试剂和补充药物试剂。FDA 批准是保证了体外诊断产品分析和临床验证的可靠性，

11、实际治疗参考诊断的说明书。美国（FDA）自1975年以来一直兼顾负责医疗器械的批准，但在欧盟，医疗器械的监管有与药品监管是分开的，欧盟的药品管理局EMA 仅对药品负责，在欧盟28个成员国中，只有少数国家药品管理机构也负责监管诊断产品。在欧洲，诊断产品要求发起人拥有一个“CE”标识， CE 标识表明该产品已经过评估并符合欧盟的安全、健康和环境保护标准要求。然而，现在有一种颁布新指导文件的势头，欧盟一直在改革其体外诊断（IVD）的规则，特别是伴随诊断，以使其更符合国际公认的标准。随着越来越多的联合开发和越来越复杂的诊断分析技术，新指导文件的颁布可能整合诊断和治疗两条路径。2017年4月，欧洲议会通

12、过了IVDs 和医疗器械的立法。诊断法规将在2022年完全起效，其中对于医疗器械的将在2020年完全起效，在全球协调工作组（GHTF）和国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的指导下，新法规与国际规则更为一致，CDx 的审评需要咨询EMA。然而，与欧洲以外的国家和地区不同，欧盟已经决定尽管新的技术，例如药物基因组学检测，监管要求与药品的监管要求越来越重叠，也不应该由负责药品许可的监管机构进行最终控制。FDA关于伴随诊断试剂的监管趋势：从鼓励联合研发到适应症拓展美国承担伴随诊断试剂监管职责的主要部门有CDRH（器械和辐射健康中心）、CBER（生物制品评价和研究中心）、CDER（药品评价和研究中心

13、）以及NCTR（国家毒理学研究中心）。2014年版指南：初步阐释审批和监管要求2014年版指导原则是FDA 首次正式发布伴随诊断研发指导，目标人群包括计划研发个体化药物的药企和伴随诊断企业。该指导原则的发布使得伴随诊断产品研发有了明确的审评依据，激发了企业研发热情，加速了伴随诊断产品研发和上市。指导原则的内容从伴随诊断试剂的背景、伴随诊断试剂的定义与用途、个体化药物及其伴随诊断试剂的审查及批准、研究性应用以及伴随诊断试剂说明书等五个方面提出监管意见，指导原则明确了伴随诊断试剂的定义，阐述了FDA 监管伴随诊断试剂的理由及意义，正式阐明FDA 的立场，即在大多数情况下，个体化药物及其伴随诊断试剂

14、标识的预期用途应同步获批，为行业从业者与监管人员提供上市前监管途径与FDA 强制监管措施等方面的指导性意见。2016年版指南：对靶向药-伴随诊断联合研发（Co-development）提供具体指导2016年7月，FDA 发布了覆盖范围更广、更详细的体外伴随诊断试剂与治疗药物联合开发指导原则草案并公开征集反馈意见。新指导原则在前一个指导原则的基础上，更侧重对“个体化药物-伴随诊断试剂”联合研发的实践应用提供具体的指导性意见，内容涉及联合研发与同步获批的通用原则。此外，新指导原则额外增加四个附录，分别是联合研发流程中的关键问题、样本处理注意事项、上市前审批所需的生物研究检测信息以及批准信。明确Co

15、-development 研发要点包括：开发具有相互依赖用途的成对治疗产品和诊断装置（例如，一种药物对应一种伴随诊断试剂）；明确在药物开发过程中，生物标记物发现和测试开发可以在任何时开始；药物临床用途和新伴随诊断产品的安全性和有效性通常在同一临床试验中得到证实；联合研发的目标是同时批准药物和诊断。2016年版指南对2014年版指南进行了重要补充，尤其是对靶向药-伴随诊断联合研发进行了具体指导，为联合研发提供了便利，加速了联合研发产品上市。后续伴随诊断（FCD）临床试验要求发表：合理简化伴随诊断一致性评价2016年，FDA 工作人员在STATISTICS IN BIOPHARMACEUTICAL

16、 RESEARCH 发表关于后续伴随诊断如何进行一致性评价的论文，成为后续伴随诊断研发的重要指导，该论文也成为FoundationOne CDx 重要参考指导之一。论文中提到三种评价方案：第一种方法，后续伴随诊断厂商进行一项新的临床试验，同时评估治疗产品和后续伴随诊断。 然而，鉴于治疗产品的功效已经在原始临床试验中得到证实，治疗产品公司不太可能希望进行新的临床试验，因此这种法实际上比较少用。第二种方法，后续伴随厂商重新测试来自原始临床试验的患者样品，以确定由后续伴随诊断定义的患者生物标志物状态。、这种方法后续伴随诊断重新测试足够数量的标准伴随诊断阴性患者样本，以评估二者之间的阳性（PPA）和阴

17、性百分比的一致性（NPA）。这种方法需要FCD 厂商能够获得原始试验患者样本和所有患者数据，包括临床结果、患者的CCD 测试结果和基线特征，但现实中往往由于患者意愿、样本历史久远导致测试噪音较大、样本缺失等原因而难以执行。第三种方法，外部一致性研究。所谓的外部一致性研究（后称一致性研究）是在直接评估后续伴随诊断目标人群疗效不可行时，进行外部一致性研究，目标人群同时进行后续伴随诊断和标准伴随诊断测试，在一致性研究中，评估后续伴随诊断和标准伴随诊断之间的一致性，可能的话，使用统计模型间接评估目标群体中治疗产品的假设功效。2016年对后续伴随诊断研发指导论文的发表，为后续伴随诊断产品研发提供了便利。

18、2018年版指南：鼓励伴随诊断产品扩适应症2018年版指南补充伴随诊断产品拓展适应症要点，包括是否可以定义特定组或类的肿瘤治疗产品，对伴随诊断识别适当的患者群体以进行潜在治疗；是否能够以伴随诊断检测的方式详细了解a）与伴随诊断一起使用的特定组或类的肿瘤治疗产品的作用机制和b）治疗产品与生物标志物之间的相互作用、 突变水平；对于相同的生物标志物指示，临床经验是否足够；是否已经在通知该适应症的生物标志物的范围内证明了伴随诊断的分析有效性；伴随诊断的临床有效性是否已经被对应适应症中的治疗产品证明。2018年版指南，鼓励伴随诊断产品进行跨癌种适应症研发。（3）医保增加对NGS的覆盖医保覆盖基于NGS的

19、伴随诊断是趋势2018年3月16日，美国CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）出台了最终的全国医疗覆盖决议（National Coverage Determination)，对于符合条件的癌症患者进行FoundationOne CDx（Foundation Medicine 公司获得美国FDA 批准的伴随诊断试剂盒）的保险覆盖。随后，Thermo Fisher 官网宣布，旗下的Oncomine Dx Target Test 也获得CMS 认可进入NCD 产品列表。三、伴随诊断欧美方法学趋势：PCR仍是主流，NGS后起之秀1、PCR为当前主要技术类型，NGS市场份额有望扩大从技术类型划分看，PCR

20、仍为主流，PCR及实时荧光定量PCR占据约30%的市场份额，免疫组化（IHC）占据约17%的市场份额，原位杂交（ISH）占据约16%的市场份额，基因测序占据约12%的市场份额。考虑到基于NGS的伴随诊断产品已写入美国国家医疗覆盖决定（NCD），纳入CMS 报销范围，后续商保覆盖有望逐步加强，市场份额有望扩大。四、从产业资本角度看伴随诊断1、共同研发需求决定，伴随诊断厂商与药企深度合作靶向药和伴随诊断共同研发的需求，决定研发制药公司评估四种不同的获得伴随诊断试剂的方法：伴随诊断试剂的内部开发，与已建立的诊断公司合作，收购诊断公司和前三个方法的混合策略。以及随着合作的深入，伴随诊断+CRO 的模式

21、正在兴起。（1）药企内部开发伴随诊断的内部开发适用于在公司范围内拥有重要诊断部门的药物开发者，一个众所周知的例子是罗氏，它通过和罗氏诊断的研发合作对药品研发起到了重要作用。罗氏集合了多个诊断平台，比如分子诊断学（Roche Molecular），解剖病理学（Ventana Medical Systems）和免疫学（Roche Professional），以满足罗氏制药公司以及其他药物开发商的需求。还有另外两个公司有相似的公司结构：诺华和雅培。随着最近诺华诊断的脱离和Abbvie从Abbott Diagnostics 的剥离，诺华和Abbvie 的药物开发团队将在未来与诊断公司继续合作。（2）与

22、已建立的诊断公司合作罗氏子公司基因泰克与加拿大的Xenon 制药公司合作开发用于治疗疼痛的化合物和诊断方法。根据协议条款，基因泰克（拥有化合物的独家许可和任何诊断的非独家权利）将支付未公开的前期费用和研究经费， Xenon有资格获得研发和商业化里程碑费用(Commercialization Milestone Payments)，加上特许权使用费总额共计6.46亿美元。针对Keytruda，默沙东合作开发新型伴随诊断，与Foundation Medicine 宣布合作，开发抗PD-1肿瘤疗法Keytruda（pembrolizumab）的伴随诊断（Companion Diagnostics,

23、CDx）测试。Foundation Medicine 是一家致力于癌症护理的分子信息公司，通过深入了解导致每位患者癌症的基因组变化来寻求治疗方法。此次合作将围绕FDA 批准的FoundationOne CDx 综合基因组分析测试（comprehensive genomic profiling）开发泛癌伴随诊断，测量微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）和其他潜在新型生物标志物。2018年4月13日，百时美施贵宝公司（BMS）和Illumina 公司宣布合作，将利用Illumina 的新一代测序（NGS）技术来开发并在全球推广体外诊断（IVD）检测，以支持百时美施贵宝的肿瘤学产品线。两

24、家公司计划开发TruSight Oncology 500检测的诊断版本，以测定潜在预测性的基因组生物标记， 包括大多数已知的肿瘤疗法生物标记，包括适用于免疫疗法的TMB 和微卫星不稳定性。（3）收购诊断公司随着诊断（器械）领域的兼并，拥有完善的诊断体系且不属于医药研发领域的潜在合作者数量下降。大型企业进行了一系列收购，创建多平台诊断公司。这些包括Agilent-Dako，ThermoFisher-Life Techologies，Labcorp-Genzyme Genetics 和Qiagen-DxS。这些公司拥有金融实力和全球影响力，与药物开发商谈判进行更加广泛，长期的交易。这种交易的一个例

25、子是Eli Lilly 和Qiagen 之间的“主协议”。这个协议产生于一个成功合作开发Erbitux的K-RAS 测试（西妥昔单抗），该项目于2012年获得批准并已发展至包括其他治疗领域，包括开展一个用于血癌临床阶段的Janus 激酶2抑制剂测试和一个用于全新未公开的莉莉肺癌复合物的伴随诊断。Eli Lily 于2010年以3亿美元收购Avid Radiopharmaceuticals 以开发一个阿尔茨海默病的诊断依据，诺华制药于2011年以4.7亿美元收购Genoptix 的临床测试实验室业务。2018年6月，瑞士制药巨头罗氏公司（Roche）公布，与癌症基因检测公司Foundation

26、Medicine 达成并购协议，将以24亿美元收购余下Foundation 全部在外流通股份。收购价每股137美元，较Foundation 周一收盘价溢价29%，对Foundation 的估值为53亿美元。 Foundation 拥有基于NGS的伴随诊断产品，与罗氏诊断部门产品线互补。2、新型商业模式：伴随诊断+CRO20年前，LabCorp 为曲妥珠单抗开发了伴随诊断剂，现在仍然是伴随诊断的领导者。最近，LabCorp 在实施涉及PD-L1表达的免疫疗法的伴随诊断方面发挥了关键作用，Covance 中心实验室服务（CLS）专门负责测试帕博利珠单抗和纳武单抗在登记试验中PD-L1表达的标本，

27、LabCorp 是第一家将特定测试商业化的公司。由于制药和生物技术公司考虑在药物开发过程的早期加入伴随诊断，LabCorp 和Covance 在支持药物开发合作伙伴方面具有独特的优势，并有助于开发伴侣和辅助诊断，帮助患者在药物和诊断被批准的当天获得新疗法。五、国内外代表公司：巨头布局，联合发展欧美代表性公司有雅培（Abbott Molecular）、罗氏（Roche）、LabCorp、默克（Merck&Co.Inc.）、麦利亚德基因（Myriad Genetics）、NeoGenomics、凯杰(QIAGEN N.V.)、 赛默飞（Thermo Fisher scientific, Inc）。

28、 罗氏已完成全资并购Foundation Medicine 赛默飞与武田制药、第一三共株式会社合作，扩大其Oncomine Dx（赛默飞旗下）应用 Spectrum 制药与赛默飞建立NGS伴随诊断合作伙伴关系 Qiagen 和Freenome 开发基于NGS的肿瘤免疫伴随诊断 百时美施贵宝（BMS）联手Illumina 研发和商业化BMS 肿瘤免疫治疗的伴随诊断产品1、Foundation Medicine成长史：从研发型企业成长为基于NGS的伴随诊断龙头Foundation Medicine（基础医学）（FMI.O）成立于2010年，是一个致力于癌症治疗革命的分子信息学公司，通过深入了解基因

29、组变化来决定治疗。基础医学公司提供一套全面的基因组分析，以确定癌症患者基因组的分子变化，并将其与相关的靶向治疗、免疫治疗和临床试验相匹配。除此之外，基础医学的分子信息平台通过服务于临床医生、学术研究者和药物开发者来帮助推进癌症的分子医学。基础医学公司的业务可以大致分为对患者服务及与制药公司合作两部分。基因测序业务为每个癌种患者提供更多可能的选择。由于每一个癌症都是独一无二的，而且每一种肿瘤在分子水平上都是不同的，一个全面的基因组分析可以揭示基因的变化，基础医学公司的下一代测序（NGS）产品可以分析癌症标本的四大类基因组变化（碱基替换、插入和删除、拷贝数变化和重排）和已知与实体肿瘤、肉瘤和血液肿

30、瘤相关的生物标志物，以帮助确定个性化的治疗方案。联合研发，与制药公司合作共赢。除了对患者提供突变基因检测及生物标志物测定外，Foundation Medicine还与制药公司合作，帮助其进行生物标志物的发现、临床试验的优化及靶向药伴随诊断产品的商业化。2010年公司成立，2012年首个产品FoundationOne 获批，2015年初与罗氏战略合作，2016年FoundationFocus CDx BRCA 获批，并成为首个获得FDA 批准的基于NGS的伴随诊断产品，2017年FoundationOne CDx 获批，成为FDA 历史上首个批准的基于NGS的泛癌种伴随诊断产品，随后被美国CMS

31、 保险公司纳入覆盖范围。从Foundation Medicine 的成长历史可以看出，三大因素促成其持续成长：1）推出满足市场需求的新品是伴随诊断公司成长的重要驱动因素，例如FoundationOne CDx；2）与制药巨头合作是重要催化剂，例如Foundation 与Roche、BMS 的合作加速了公司成长；3）获得医保覆盖，提升其产品可及性。2、艾德生物：肿瘤测序技术领先，布局高通量测序和液体活检艾德生物成立于2008年，是国内肿瘤基因检测领域的领军企业。公司依托自主知识产权技术，目前已开发出19种单基因或多基因联合检测试剂，是国内肿瘤基因检测批文最多最丰富的公司。同时设立了第三方检验机构

32、，为医疗机构、药企、患者等提供专业分子检测服务。公司2013-2018年期间营收复合增速为42.63%，净利润复合增速为41.85%。（1）领先技术+全面布局，试剂业务保持高增长公司拥有肿瘤检测领域的领先技术ARMS，ARMS 赋予检测产品高特异性、高灵敏度的特点，产品竞争力强；公司产品线丰富，在肿瘤精准医疗最重要的 EGFR、KRAS、BRAF、EML4-ALK、PIK3CA、ROS1、NRAS、Her-2等基因位点上均率先取得注册批文。检测试剂业务保持高速发展，三年复合增速超过40%。（2）研发布局契合分子诊断发展方向2018年1月公司研发的我国首个ctDNA 检测试剂Super-ARMS EGFR伴随诊断试剂获批，率先进入液体活检领域；2018年11月，NGS肿瘤多基因测序试剂盒获批，成为第四个获批高通量测序试剂盒；2019年2月BRCA1/2基因突变检测试剂盒获批上市。公司在液体活检和高通