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1、循证医学考试资料整理第八章 系统综述和Meta分析系统综述（systematic review）：被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。 Meta分析（Meta-analysis）：作为系统综述中使用的一种统计方法，过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。引 言目前发表的系统综述和Meta分析存在问题： 文献查全率不高 没有列出被排除的试验 病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确 对资料的可合并性的检验较差 对潜在偏倚的控制和检测不足 统计分析不规范 缺少对原始研究的质量评价，未改变方法进行敏感度分析 缺少对发表偏倚的检测 缺少对结果应用价值的评估 第一节 概

2、述一、简 史 系统综述的思想最早可以追溯到17世纪 瑞利勋爵（Lord Rayleigh，18421919）最早描述这样一种方法 1898年Gould进一步明确 1904年Pearson首次提出数据合并的概念 20世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法 1955年,首次对治疗的有效率进行Meta分析的文章发表 1976年,英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析 20世纪70年代, Chalmers医生经过10年的努力，对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述，由此开启了循证医学的序幕二、基本概念系统综述：针对某个主题进行的二次

3、研究在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行综述过程依照一定的标准化方法是循证决策的良好依据系统综述的主要特征：1.清楚地表明题目和目的2.采用综合检索策略3.明确的研究入选和排除标准4.列出所有入选的研究5.清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析6.阐明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta 分析合并合格的研究的结果8.如果可能对合成的结果进行敏感性分析9.采用统一的格式报告研究结果Meta分析：简史：1.Meta(after, more comprehensive, secondary)希腊词2.1976年 以综合研究结果为目的而对不同的研究结果

4、进行收集、合并及统计分析的一种方法(Glass )3.1986年 对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法(Sack )4.1987年 用以汇总众多研究结果的各种定量分析(Hedge )5.1991年 是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果(Fleiss和Gross )定义：以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析优点：几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力区别：经过统计分析的研究结果(Meta分析)分析单位：原始数据(一般统计分析)三、为什么要进

5、行系统综述和Meta分析海量信息需要整合、避免“只见树木不见森林”、克服传统文献综述的缺陷、连接新旧知识的桥梁与传统文献综述的区别：传统文献综述的缺陷、主观综合、缺乏共同遵守的原则和步骤、注重统计学是否“有意义”、等价对待每篇文献，无权重、定性而非定量系统综述和Meta分析的功能：定量综合；提供系统的、可重复的、客观的综合方法；通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；回答原各研究未提出的问题第二节 步骤和方法拟定研究计划；收集资料；根据入选标准选择合格的研究；复习每个研究并进行质量评估；提取信息，填写过录表，建立数据库；计算各独立研

6、究的效应大小；异质性检验；敏感性分析；总结报告一、拟定研究计划明确研究目的、提出检验假设、特殊注意的亚组、确定和选择研究的方法和标准、提取和分析资料的方法和标准二、收集资料原则：多途径、多渠道、最大限度途径：利用多途径广泛收集资料：多种电子资源数据库 ；参考文献的追溯 ；手工检索；临床试验注册登记系统；注意：未正式发表“灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果：会议专题论文；未发表的学位论文；专著内的章节；制药工业的报告三、根据入选标准选择合格的研究检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析四、复习每个研究并进行质量

7、评估方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度） 一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度随机对照试验(RCT)的方法学质量考察: 受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何RCT质量评价的Jadad 量表：记分为15分（1或2分：低质量，35分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述

8、为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)五、提取信息，填写过录表，建立数据库按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有 x 和S；计数资料要使用相同的率来表示 双重录入六、计算各独立研究的效应大小通常两

9、组间比较时连续变量 平均差值二分变量 比值比（OR）、率差（rate difference）、相对危险度（RR）七、异质性检验 （heterogeneity）重要性：Meta分析重要的环节目 的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 产生异质性的原因：研究设计不同；试验条件不同；试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同；协变量的存在注 意：资料的“可合并性”八、敏感性分析检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的：发现影响meta分析研究结果的主要因素；解决不同研究结果的矛盾性；发现产生不同结论的原因分层分析：按不同研究特征，将各独立研究分为不同组；按Mental-Haenszel法进行合并分析；比

10、较各组及其与合并效应间有无显著性差异九、总结报告可以用直观的图示方法表示 研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重各个研究合并后的效应估计观察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）： 随机对照试验的Meta分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）进行总结报告 第三节 分析常用统计方法一致性检验：是对各研究结

11、果进行的加权合并：是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行的一、两均数之差的合并和一致性检验二、两率之差的合并和一致性检验三、病例对照研究OR值的合并和一致性检验第四节 偏倚及其检查一、偏倚的种类发表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次发表偏（multiplepublication bias） 有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria） （一）发表偏倚定义：具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因：医

12、学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效解决办法：好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响（二）定位偏倚定 义：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因：英语偏倚（English language bias）；文献

13、库偏倚（Database bias）（三）引用偏倚产生原因：支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用；杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 （四）多次发表偏倚产生原因：阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中；Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效 （五）有偏倚的入选标准产生原因：通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响；对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除二、偏倚的检查Meta分析检查上述偏倚的最佳途径：先根据一个基本的入选标准收集全部

14、的研究；再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度：漏斗图分析（funnel plots）；计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）（一）漏斗图分析漏斗图：相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析：1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实；样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内。如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图)样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内（二）

15、失安全数定义：Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转用途：估计发表偏移的程度研究个数：各个独立研究的值意义：失安全数 ,说明Meta分析的结果越稳定,结论被推翻的可能性第九章病因和危险因素证据的分析与评价第一节 病因学研究的基本概念一、病因(cause of disease)的定义1、现代因果观认识病因必须首先树立正确的因果观。现代因果观:概率论的因果观或称广义的因果观概率论的因果观:原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。2、流行病学的病因观美国约翰.霍普金斯大学教授Lilienfeld的定义:那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，

16、其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。流行病学中的病因一般称为危险因素(risk factor)。 对实际防制工作有重大意义 不须弄清具体发病机制，即可采取措施，控制疾病流行。 如伦敦宽街霍乱的控制。二、病因模型（一）流行病学三角(宿主、病因、环境) A、三者处于平衡状态，表现为健康； B、环境不变、病因作用增强：如流感V出现变种，引起流感流行； C、环境不变、宿主状态变化：如宿主免疫力下降； D、环境因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行； 优点：充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。 缺点：强调了单一的病原因子的作用，这只在传染病中表现

17、明显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作用，并无特异性的病原物；将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。（二）轮状模型（1）含义：强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。（2）特点：所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中各部分的相对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。（三）病因网（病因网络模型） 现代病因学从多因子复合病因学说观点出发提出了“病因网络模型”这是因为：不同的病因因素或危险因素可以单独作用影响疾病发生，也可形成病因链，按一定的作用机制表达其致病作用，同时各病因链间也可互相交错构成网络，这要就形成了一个病因网。第二节

18、病因学研究的基本过程与方法 在现代流行病学中，病因学研究强调要宏观与微观相结合。 没有宏观，方向不明；没有微观，道理不清。 一般对危险因素、间接病因的研究常涉及环境、营养、社会、经济等因素，这类研究多属于宏观性研究，对象常常是整个人群、各家系或宿主所处的整个环境； 针对直接病因的研究常常细微至细胞、分子、基因甚至更微观的水平，其研究方法也主要以微观研究方法为主。病因学研究的基本过程（一）提出病因假设（二）验证病因假设（三）病因推断 流行病学病因研究的基本步骤 1、描述分布 描述e.p 2、形成假设 比较组间分布的差异，结合逻辑推理 3、检验假设 分析e.p 实验e.p（干预试验） 病例对照 队

19、列研究 （回顾性） （前瞻性） 4、病因推断：判断关联性质，并应用因果判断标准进行因果推论。 建立病因假设的推理方法 例：伦敦宽街霍乱流行 两个特点：1、霍乱是沿陆地或海上的交通线渐次传播。 瘴气或飞虫学说2、霍乱新病例多与已感染霍乱的病例有接触。并观察到由接触患者的时间算起至发病的时间平均在2448H之间。 两个假定：1、霍乱的发生是由于霍乱“病毒”从患者传给正常人的。2 、霍乱是由患者粪便传播的。 两点推论： 1、住在肮脏环境中的人们，得此病者一定较多。2、在清洁的环境中，即使没与病人接触，也可以因为饮水污染而得病。 四个步骤： 特点分析 建立假设 假设推论 现场调查论证演绎推理法 （一）

20、提出病因假设1、进行专题的流行病学调查 根据描述性研究所获该病的分布特征，再运用缜密的逻辑推理与分析提出病因假设。常用Mills(密尔氏)法则：1、求同法 (method of agreement)：在不同情况下某病的高发人群中，如果具有某一共同的因素，则该因素很可能为该病的病因。如放射科医生、原子弹爆炸地区居民、核电站核泄漏后受害人群等白血病发病率均高，同时几组人群均受过大剂量射线辐射，则射线辐射可能是该病病因。2、求异法 (method of difference) 两组人群在某病的发病率上有明显差异，同时在某因素的暴露上也存在明显差异，则该因素可能是该病的病因。如A地区的氟斑牙患病率明显

21、高于B地区，同时A地区饮水中的氟含量也明显高于B 地区，则氟含量高可能是该病的病因。3、共变法(method of concomitant variation)：当某因素出现的频度或强度发生变化时，某病发生的频率与强度也发生变化，则该因素可能是该病的病因。如随着吸烟量的增加，肺癌死亡率相应增加。4、类推法(method of analogy)：如果研究疾病的分布与某已知病因的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。如大骨节病地区分布特征与克山病相一致，而克山病已知与缺硒有关，则推想大骨节病的发生也与缺硒有关。5、排除法(method of exclusion)：如果一种疾病有多种可疑的病

22、因，当其中多种因素已被排除，则剩余因素是该病的病因的可能性就大大增加。2、临床特殊病例的发现 当一种以前不为人们所认识的疾病出现时，最初接触到的常常是临床医生，因此，作为临床医生应具备敏感的发现问题、分析问题的能力，当遇到一种不明原因疾病时，要仔细全面收集病史和进行体格检查，然后再有选择地进行必要的实验室或特殊检查，再结合病情的发生、发展情况进行综合分析，提出假设。（二）验证病因假设 一般先从快速，简单、花费不大的横断面研究或病例对照研究入手，对病因进行广泛、初步的探索，在得到肯定结果后再进一步做前瞻性的队列研究，有条件的情况下还可再深入进行实验性研究，这一过程中，论证力由低高、直至得出肯定结

23、论。病因学研究常用的设计方案及特点：1、生态学研究（群体研究）：是一种宏观社会性研究。它是在群体水平上研究因素与疾病之间的关系，一般是通过分析比较不同生态环境中人群的发病、患病情况来研究疾病与环境中某暴露因素的联系。例如WHO对47个国家12岁儿童进行含糖食物与患龋齿情况的调查，得出糖消耗量与儿童患龋齿率呈正相关的结论。生态学研究所得结果具有较强的不确定性，容易产生一种称之为“生态学谬误”的严重偏倚，其研究结果论证力弱。2、现况调查（横断面研究）：它常常是采用随机抽样的方法，以某总体人群中的随机样本为对象，对其在特定时点或时段的健康状况及同时存在的可疑危险因素进行定量研究。由于它不能提供事件发

24、生的时序证据，因此无法提供合乎逻辑的因果联系证据。它主要用于病因学研究的早期，对病因假设进行初步验证及为进一步研究提供线索。3、病例对照研究（1）传统的病例对照研究：宏观、初探、不能确定因果关系。（2）巢式病例对照研究(nested case-control study)：建立在队列基础上、具前瞻性，发病时序与队列研究相同，常结合分子生物学技术，使宏观与微观结合，能证实因果联系。（3）病例队列研究(case-cohort study)：与前类似，但其对照为随机抽样得到的一个子队列、而不是病例的配对者，从而增加了对照的代表性。4、队列研究：有合理的时间顺序，能证实因果联系，但费时、费力，一般是在

25、其他研究获得了较肯定结论后，用它来验证病因假设。危险度估计如下(P246-247)： （1）相对危险度(RR) （2）归因危险度(AR) （3）病因分值(AR%) （4）人群病因分值(PAR%)5、随机对照试验：论证力强，但可行性差。一般是进行干预试验，通过人为干预，看去除了某危险因素作用后，发病危险是否会下降。6、实验病因学研究：在上面研究结果的基础上，进一步结合基础医学研究，从病理、病生、细胞、分子、基因水平进行发病机制研究，对病因的致病性加以证实。 表14-1 各种病因学研究设计的论证强度 设计类型性 质可行性论证强度随机对照试验的系统评价前瞻性好+ + + +随机对照试验前瞻性视具体情

26、况+ + + +队列研究前瞻性好+ + +巢式病例-对照研究前瞻性好+ + +病例-对照研究回顾性好+ +横断面调查研究断面性好+叙述性研究前瞻/回顾好第三节 病因与危险因素研究证据的评价病因学研究的评价原则 一、研究方法的论证强度二、偏倚的控制（一）测量性偏倚（二）回忆偏倚（三）选择性偏倚（四）混杂偏倚三、随访时间及失访率四、病因与危险因素因果效应的先后顺序五、病因学研究的因果相关程度：即因果联系的强度，RR、AR、AR% 、OR等。以RR例，RR越大或越小，则联系越强，RR=1则无联系。 RR与联系强度关系 Monson 1980 RR 联系强度 0.9-1.0；1.0-1.1 无 0.7

27、-0.8；1.2-1.4 中等 0.4-0.6；1.5-2.9 高等 0.1-0.3；3.0-9.9 强 0.110 很强六、因果关系是否符合流行病学规律首先病因的分布与疾病的分布具有一致性； 另外流行病学调查如发现某一疾病的致病因素或病因，并且采取干预措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。 这种流行病学的宏观效应，对病因或危险因素的肯定，有着非常重要的意义。七、是否有充分的生物学证据：暴露和疾病之间的因果联系可以用现代的生物医学知识加以解释。研究出的病因如果有生物学上的合理解释，则可增加因果联系的证据。 但这取决于当时科学知识的进展，暂时不能解释的现象也可能是由于医学知识发展水平的限制。

28、八、在不同研究中，病因学的结论是否一致 在不同的地区和单位、不同的研究者，采用不同或相似的研究设计和方法，应用有关测量指标，对某种疾病的病因学进行研究，所得出的结论如果一致，则该病因结论就比较可信。三 病因推断标准应用举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后2、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR10。感染者11在10年中发生该病，RR10 3、可重复性证据：许多研究者得到相同结果4、合理性证据：幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦

29、细胞进入十二指肠，引起炎症5、实验研究（高论证强度）的证据：清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联第十章疾病诊断证据的分析与评价第一节评价诊断性试验的意义诊断试验（Diagnostic test）概念:指对疾病进行诊断的试验方法，它不仅包括各种实验室检查，还包括各种影像学诊断，如X线诊断、CT等。评价诊断试验的意义：有助于科学地选择诊断方法；有助于正确地分析和评价诊断结果。第二节诊断性试验研究的方法与评价条件一、确定金标准“金标准”（Gold standard）指当前为临床医师公认的诊断某种疾病最可靠的方法，也称为标准诊断

30、。应用金标准可以正确区分“有病”、“无病”；对诊断试验的评价必须有金标准为依据；常用的金标准：（1）病理组织学诊断：如肿瘤；（2）外科手术发现：如畸形或某些肿瘤；（3）特殊影像造影：如冠状动脉造影诊断冠心病；（4）对目前尚无特异诊断方法的疾病，可采用由临床专家共同制定的、公认的综合诊断标准，如诊断风湿热的Johes标准；（5）长期临床随访所获得的肯定诊断。二、选择研究对象1、病例组：由金标准确诊的“有病”的患者组成。 病例组应包括各种类型，如病程（早、中、晚期），不同病情（轻、中、重），不同临床类型（典型、不典型）及并发症（有、无并发症）等情况。2、非病人：由金标准证实没有患目标疾病的“无病”者所组成。为明确鉴别诊断的价值，最好是容易与该病相混淆的其他疾病患者。三、比较诊断试验与金标准的结果1、将研究对象用两种诊断方法进行同步、盲法判定；2、 最后将资料收集整理后进行分析。金标准合 计有病无病诊断性试验+a（真阳性）b（假阳性）a+bc（假阴性）d（真阴性）c+d合 计 a+c b+d N四、样本大小的估算:按照估计总体率样本含量的方法，分别计算病人组及