药物化学实验指导.docx

1、药物化学实验指导磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn)与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag）的合成一、目的要求：了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。二、实验原理磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn），化学结构式分别为：磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。在

2、水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。合成路线如下：三、实验方法（一）磺胺嘧啶银的制备取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO3 3.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+ 反应，得本品。干燥，计算收率。（二）磺胺嘧啶锌的制备取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫

3、酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。（三）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。思考题：1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。实验二 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。2. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。3. 了解阿

4、司匹林中杂质的来源和鉴别。二、实验原理 阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：在反应过程中，阿司匹林会自身缩合成聚合物。利用阿司匹林和碱反应生成水溶性钠盐的性质，可以将阿司匹林与其聚合物分离。水杨酸是阿司匹林合成中的另一个主要副产物，可能是酰化反应不完全的原料，也可能是阿司匹林的水解产物。水杨酸可以通过最后的

5、重结晶加以分离。三、实验方法（一）酯化在100 mL圆底烧瓶（干燥）中，依次加入水杨酸4 g，醋酐10 mL，振摇使水杨酸溶解，后缓慢滴加浓硫酸10滴。在圆底烧瓶上装置球形冷凝管，置油浴加热，待浴温升至8085时，维持在此温度反应20 min。将圆底烧瓶取下，自然冷却至室温，结晶形成后，将反应液倾入100 mL冷水中（附注1），搅拌至阿司匹林全部析出。抽滤，并用少量冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得阿司匹林粗品。（二）精制将阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠（5%）水溶液50 mL（附注2）。搅拌至无气泡（CO2）产生为止。真空抽滤，除去不溶物并用少量水洗涤。将滤液置150 mL

6、烧杯中，边搅拌边加入30 mL盐酸溶液（体积比浓盐酸：水1:2）。将烧杯置冰水浴中冷却，抽滤并用冷水洗涤，压紧抽干，得阿司匹林粗品。将所得阿司匹林放入25 mL锥形瓶中，加入少量乙酸乙酯（不超过15 mL），缓缓加热至固体溶解后，冰水浴或自然冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得阿司匹林精品。（三）水杨酸限量检查取两支干净试管，分别加入0.1 g水杨酸和阿司匹林精品。各加入1 mL乙醇使之溶解，然后分别向每支试管中加入几滴10% FeCl3溶液。盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，而盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。附注

7、1. 一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时会有放热现象，甚至会使溶液沸腾，产生醋酸蒸汽。水要慢慢加入，最好在通风橱中操作。2. 碳酸氢钠水溶液加到阿司匹林中时，会产生大量的气泡，注意分批少量地加入，边加边搅拌，防止气泡产生过多引起溶液外溢。思考题：1. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？2. 阿司匹林合成过程中，加入少量的浓硫酸其作用是什么？除硫酸外，可否用其它酸代替？3. 药典中规定，成品阿司匹林要检测水杨酸的量，为什么？4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？实验三 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通过本实验，掌握

8、如何通过控制pH、温度等反应条件达到纯化产品的目的。2. 掌握乙酰化反应的原理。二、实验原理磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-(4-氨基苯基)-磺酰基-乙酰胺钠水合物，化学结构式为：磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线如下：三、实验方法（一）磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒、回流冷凝管及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50左右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，随后每间隔5 min交替加醋酐及77%氢氧化

9、钠溶液，每次2 mL。加料期间反应温度维持在5055，pH 1213，加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液转入100 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸（36%）调至pH 7，于冷水浴中放置1 h，冷却析出固体后，抽滤除去不溶物，并用适量冰水洗涤，滤液用浓盐酸调至pH 45，析出沉淀，滤取固体，抽紧压干，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30 min并不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除去不溶物。滤液加少量活性炭室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，

10、测熔点（mp.179184）。若产品不合格，可用热水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，加热至90，滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤、压干，干燥，计算收率。（三）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释:1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH 1213）。滴加时用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下为宜。2. 按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。3. 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计算量滴加。由计算可知需2.3 g Na

11、OH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。思考题：1. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？实验四 扑热息痛（Paracetamol）的合成一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。2.掌握还原反应中还原剂的选择。3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选

12、择。二 、实验原理扑热息痛，又称醋氨酚（Acetaminophen），系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，N-(4-Hydro*yphenyl)-acetamide，化学结构为：本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。三、实验方法（一）对氨基苯酚的制备（还原）药品：对硝基苯酚21 g（0.15mol）；氯化铵5g ；铁粉30g。操作步骤：（1）在装有回流冷凝管的100 mL三颈瓶中加入21g对硝基苯酚、5g氯化铵和3g铁粉，再向烧

13、瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时（加热必须非常慢，否则易暴沸）。（2）趁热抽滤。滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。（3）滤出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。（二）对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）的制备药品：乙酸酐14ml（约15g，0.15mol）；对氨基苯酚（自制）14g（0.127mol）。操作步骤：（1）取对氨基苯酚14g 和10ml水放于50ml圆底烧瓶中，摇匀成悬浮液后，再加入14ml乙酐，用力摇匀。（2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流10分钟。（3）冷却结晶，过滤，水洗，干燥，确定收率。mp. 168172四、预习.用醋酐做酰化试剂

14、与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什么副反应发生？2.还原反应中还原剂的选择。3.预习操作过程。五、思考题l.硝基化合物还原成胺有哪些方法，比较各方法的优缺2.本实验除乙酐外，还可用何种物质作为酰化试剂？3.为什么本实验主要得到氨基的酰化产物而非羟基的酰化产物？实验五 扑炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。二、实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药

15、的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：三、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70（约1015 min），维持油浴温度在702反应70 min，冷却，加入无水丙

16、酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。（三）精制取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。

17、稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。