乙肝相关肝癌的抗病毒治疗策略.pptx

1、乙肝相关肝癌的抗病毒 治疗策略,王捷 教授中山大学孙逸仙纪念医院,1990-2015年，肝癌发病率增长了75%其中年龄结构变化的贡献率为47%人口增长因素的贡献率为35%年龄特异性发病率对疾病总体的贡献为7%。HBV相关肝癌年龄特异性发病率的降低，HBV相关肝 癌的发病率下降35%丙肝相关及酒精相关的肝癌，分别发病率增加了114%及109%。,背景,2015年HBV导致肝癌男性203 000例(95%UI,171 000-251 000)，女性 70 000 例(95%UI,57 000-86 000)；酒精导致肝癌男性204 000例(95%UI,177 000-240 000)，女性 45

2、 000例(95%UI,38 000-54 000)。,世界范围内肝癌的发病率与死亡率,肝癌在世界范围内，尤其在东亚,仍是高发病率、高死亡率肿瘤之一在中国，肝癌在所有肿瘤中，发病率位于第4位，死亡率位于第3位Global Cancer Statistics,2012,CA CANCER J CLIN 2015;65:87108;Cancer Statistics in China,2015,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,Hepatitis B virus infection,Lancet,Vol 373 February 14,2009,HBV 感染世界范围内

3、HBV感染率约5%东南亚与亚撒哈拉地区HBV感染率约8.020.0%日本与环地中海国家HBV感染率约2.08.0%在美国与西欧HBV感染率约0.12.0%,HCC 发生率80%的肝癌发生于东亚及非洲亚撒哈拉地区东南亚与亚撒哈拉地区HCC发病率大于20 per 100,000日本与环地中海国家HCC发病率10.0 to 20.0 per 100,000在美国与西欧HCC发病率5.0 per 100,000,世界范围内肝癌发病风险与乙肝病毒感染成正相关,HBV慢性感染患者HCC发病率是非感染者15-100倍 70%-90%的乙肝相关肝癌合并有肝硬化HBV感染也可跳过肝硬化阶段直接诱发肝癌,Epid

4、emiology of Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma.Gastroenterology.2012 May;142(6):12641273.Natural history of chronic hepatitis B:special emphasis on disease progression and prognostic factors.J Hepatol.2008 Feb;48(2):33552.,HBsAg阳性，AST/ALT正常患者，HCC发病率为0.2per 100 person-years 慢性HBV感染，无肝硬化患者，H

5、CC发病率为0.6 per 100 person-years 代偿期肝硬化患者中，HCC发病率为3.7 per 100 person-years,乙肝相关肝癌作为一个独特的群体研究其发病机制及诊治方案对于改善当前现状具有重要意义,乙肝病毒感染与肝癌的发生,HBV感染,HBV疫苗 阻断HBV感染,肝硬化进展/肝癌发生,抗病毒治疗阻断/延迟肝硬化的进展 降低肝癌发生的风险,肝癌根治性治疗,抗病毒治疗 提高残肝功能 减少肝癌复发,肝癌姑息治疗,抗病毒治疗降低HBV活化风险,特定的针对HBV相关肝癌 的治疗药物？,乙肝相关肝癌进展的防治策略,Infection and Cancer:The Case

6、of Hepatitis B.J Clin Oncol.2016 Jan 1;34(1):83-90.,2015年，全球范围，乙肝病毒是导致肝癌发病、死 亡及DALY的首要因素，其次是酒精。,2015年全球范围，肝癌死亡病因中，HBV占33%，酒 精30%，HCV21%，其他原因16%。在拉丁美洲南部HBV感染导致肝癌死亡仅为6%在南非及美国安第斯拉丁则高达45%。,2015年全球新发肝癌病例超过85万，肝癌死亡病 例超过81万。乙肝病毒感染导致超过33%肝癌患 者死亡（26万），酒精的贡献率达到30%。这 意味着大部分的肝癌可以通过疫苗接种、抗病毒 治疗、安全输血及注射、减少酗酒而得到预防,

7、抗病毒治疗,阻断延迟肝硬化进展/降低肝癌发生风险,HBeAg与HBV DNA拷贝数是肝硬化进展及肝癌发生的最主要影响因素。,Chen CJ,Yang HI,et al.JAMA,2006,Hashem B.El-Serag,Gastroenterology,2012,Yang HI,Lu SN,et al.N Engl J Med,2002,Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2009.,EASL clinical practice guidelines.J Hepatol.2012.,Liaw YF,Leung N,et al.Hepatol Int.2012.,(1)

8、明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化，特别是肝纤维化 2 级以上(A1)。(2)ALT 持续处于 1 ULN 至 2 ULN 之间，年龄 30岁者，建议行肝组织活检或 无创性检查，伴有明显肝脏炎症或纤维化给予抗病毒治疗(B2)。(3)ALT 持续正常(每 3 个月检查一次)，年龄 30 岁，伴有肝硬化或 HCC 家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时，无论 ALT 和 HBeAg 情况，均建积极抗病毒治疗(A1),接受抗病毒治疗需满足条件(1)HBV DNA 水平:HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20 000 I

9、U/ml(相当于 105 拷贝/ml);HBeAg 阴性患者，HBV DNA2000 IU/ml(相当于 104 拷贝/ml);(2)ALT 水平:一般要求 ALT 持续升高2 ULN;,未达上诉标准，有以下情形之一者，可考虑给予抗病毒治疗,慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)；中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会；2015,抗病毒治疗,国内指南抗病毒治疗适应症,干扰素类(Finite Therapy)干扰素(IFN-)/聚乙二醇干扰素(Peg IFN-)使用IFN-可降低30%肝癌发病率IFN 和 PegIFN 的推荐疗程为 1 年对于肝硬化患者慎用Peg IFN-相较于IFN

10、-，效果更好HBeAg阳性患者，Peg IFN-治疗48周后，HBeAg转换 率可达32%-36%HBeAg阴性患者，Peg IFN-治疗48周后，HBV DNA 2000 IU/ml比率可达43%延长 PegIFN 疗程至 2 年可提高治疗应答率，但伴有 更多并发症Peg IFN-与 NAs 同步联合效果尚不明确NAs降低病毒载量后，联合或序贯Peg IFN-，具有一 定优势Wong VW,Wong GL,et al.Hepatology,2010;Lucifora J,Xia Y,et al.Science,2014;Chi H,Xie Q,et al.Hepatology,2014;Br

11、ouwer WP,Xie Q,et al.Hepatology,2015.,核苷酸类似物(Long term suppressive Therapy)拉米夫定/替比夫定/阿德福韦脂/恩替卡韦/替诺福韦脂最高可降低乙肝患者78%的肝癌发病率总疗程建议至少 4 年，延长疗程可减少复发定期检测 HBV DNA 以及时发现药物耐受HBV DNA 转阴(300 拷贝/ml)率可高达76%-94%治疗5年后，76%-88%获得肝纤维化改善，40%-74%肝硬化 逆转阿德福韦酯联合拉米夫定可改善耐药初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯发生耐药后，进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗对于未检测到HBV DN

12、A的患者，恩替卡韦可降低肝癌发病率对于肝硬化患者使用恩替卡韦，肝癌发病率仍高于未用药的 非肝硬化患者,Liaw YF,Sung JJ,et al.N Engl J Med,2004;Trepo C,Chan HL,Lok A.Lancet,2014;Wong GL,Chan HL,et al.Gastroenterology,2013;Papatheodoridis GV,Chan HL,et al.J Hepatol,2015;Chang TT,Liaw YF,et al.Hepatology,2010.,抗病毒治疗,目前临床使用抗病毒药物,乙型肝炎的再活动,抗肿瘤治疗与乙肝再活动,Lok

13、AS,Liang RH,et al.Gastroenterology,1991;Yeo W,Chan PK,et al.J Med Virol,2000;Yeo W,Johnson PJ.Hepatology,2006.,乙肝病毒再活动：在抗肿瘤治疗中，10倍以上的DNA拷贝数增加 或者在HBV DNA阴性的患者中，HBV DNA拷贝数转阳。,在抗肿瘤治疗中，乙肝病毒再激活的概率与免疫抑制的程度相关。,乙肝病毒的再次激活诱发急性肝炎，导致肝功能紊乱，延迟治疗进展，进而使得预后恶化。,在HBV相关肝癌中，抗肿瘤治疗时，应常 规联合预防性抗病毒治疗。干扰素不是最佳选择，可能通过增大免疫 介导的肝细

14、胞损害诱导致命的肝损害。ETV 或TDF 是抗肿瘤治疗前及治疗过程 中推荐用药。,在未进行抗病毒治疗的患者中，5-FU等细胞毒性化疗可引起40%的患者HBV再激活。TACE、肝切除及射频消融在HBV相关肝癌中，HBV再激活的概率分别为20%，10%，5%。靶向治疗中，HBV再激活的研究相对较少，索拉菲尼 及其他血管激酶抑制剂中，HBV再激活的风险相对较低。在使用免疫抑制药物抗肿瘤时，预防性使用核苷酸类似物，可以降低HBV复发率。关于依维莫司的临床研究中，在预防性应用 抗病毒药物的情况下，HBV激活概率仍高达37%。,Peng JW,Lin GN,et al.Asia Pac J Clin On

15、col,2012;Lao XM,Wang D,et al.Hepatol Res,2011;Dan JQ,Zhang YJ,et al.Eur J Surg Oncol,2013;Yeo W,Lam KC,et al.Ann Oncol,2004;Chan SL,Yeo W.J,Gastroenterol Hepatol,2012;Zhu AX,Kudo M,et al.JAMA,2014,Yeo W,Mok TS,Zee B,et al.J Natl Cancer Inst,2005;Yeo W,Johnson PJ,Hepatology,2006;Liaw YF,Leung N et al

16、,Hepatol Int,2008;EASL clinical practice guidelines,J Hepatol,2012.,乙型肝炎的再活动,抗肿瘤治疗与乙肝再活动,Virologic and Biochemical Changes and Prognosis after Liver Resection for Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma,Dig Surg 18:2633,2001,肝癌术后肝炎进展乙肝病毒DNA拷贝数的增加 与患者预后及复发相关,乙型肝炎的再活动,围手术期乙肝再活动,肝癌术后，不采用抗病毒治疗，乙肝病毒DNA拷贝数持续阳性，患者复发风险增加，但对预后无统计学意义。Persistent hepatitis B viral replication aects recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection.Liver International 1478-3231,2007,乙型肝炎的再活动,围手术期乙肝再活