最新EAU肾癌指南6.docx

1、最新EAU肾癌指南6最新：EAU肾癌指南（6）7.疾病管理7.1局限性RCC的治疗7.1.1介绍第7.1.2节和第7.2.4.2节以一篇系统综述为基础，该综述涉及了几乎所有比较局限性肾癌（T1-2N0M0）手术治疗的相关文献。其中包括随机或准随机对照试验。然而，由于随机对照试验的数量非常有限，非随机研究（NRS）、对照前瞻性观察研究、回顾性配对研究以及来自定义明确注册数据库的比较研究也包括在内。古往今来，外科手术一直是局限性肾癌的基准治疗。7.1.2手术治疗7.1.2.1局限性肾癌保留肾单位手术与RN的比较7.1.2.1.1 T1期肾细胞癌结局1：癌症特异性生存率大多数比较PN和RN肿瘤结局的

2、研究都是回顾性的，包括不同的和样本量有限的队列。只有一个提前结束的前瞻性随机对照试验，其纳入局限性肾癌（5cm）的患者，显示出PN与RN的CSS具有可比的非劣效性（HR:2.0695%CI:0.626.84）。结局2和3：总死亡率和肾功能PN在术后可以更好地保留了肾功能，因此可能降低心血管疾病的发生风险。一些大型数据库的回顾性分析表明，与根治性手术相比，PN的心血管特异性死亡率降低，OS改善。然而，在某些队列中，这仅适用于年轻患者和/或手术治疗时无明显共病的患者。美国医疗保险数据库的分析发现对于75岁患者来说，PN或RN相比于非手术治疗，OS并无明显获益。相反，另一个针对这一问题的包括美国医疗

3、保险患者的系列研究发现在老年患者（75-80岁）中接受手术治疗比接受非手术治疗的OS有所获益。Shuch等人通过回顾性数据库分析，将接受肾癌PN治疗的患者与非癌症健康对照组进行了比较；发现肿瘤队列的OS获益。这些相互矛盾的结果可能表明，未知的统计混杂因素妨碍了基于人群肿瘤数据库的回顾性分析。在唯一的提前结束的前瞻性随机对照试验中，对有治疗意向（ITT）人群而言，PN的OS似乎不如RN（HR:1.5095%CI:1.032.16）。然而，对于这唯一的随机对照试验的目标肾癌患者，其选择RN的趋势也并不明显。综上所述，PN和RN的OS优势仍然是一个悬而未决的问题。术前肾功能正常且手术治疗（PN或RN

4、）导致GFR降低的患者，通常表现为长期肾功能稳定。既往存在GFR降低的患者表现出糟糕的OS，这似乎不是手术后肾功能进一步损害所致，而是由于其他医学共病导致的术前慢性肾病（CKD）。然而，特别是对于已有CKD的患者，PN是限制发展为需要透析的ESRD的首选治疗方法。Huang等人发现，26%新诊断RCC患者的GFR60mL/min，即使他们的基线血清肌酐水平在正常范围内。结局4和5：围手术期结局和生活质量在PN和RN相关的术中和围手术期并发症方面，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的随机试验表明，在对侧肾脏正常的情况下，对小的、容易切除的、偶然发现的肾细胞癌进行PN治疗，术后并发症的发生率稍高

5、于RN术后。只有有限的研究比较了PN与RN术后的生活质量（QoL）且不考虑手术方式的选择（开放手术与微创手术）。与RN相比，PN治疗后患者的生活质量更高，但总的来说两种术式治疗后患者的健康状况都有所恶化。综上所述，由于到目前为止PN的肿瘤安全性（CSS和RFS）与RN结果无差异，且PN能更好地保护肾功能，并且在长期内可限制心血管疾病的发生率。因此PN是T1期RCC的首选治疗方法。PN是否能降低任何原因引起的死亡仍未可知，但对于已有CKD的患者，PN是首选的手术治疗方案，因为它可以避免肾功能的进一步恶化；RN与ESRD发生高风险和需要血液透析具有相关性。无论现有数据如何，对于虚弱患者，治疗决策应

6、个体化，应权衡PN与RN的风险和益处、围手术期并发症的风险以及术后CKD发展或恶化的风险。7.1.2.1.2 T2期肾细胞癌对于较大肾肿块（T2）患者的最佳手术治疗，证据非常有限。一些关于T2期肾细胞癌PN与RN的回顾性比较研究已经发表。据报道，PN组具有更低的肿瘤复发率和肿瘤特异性死亡率，但是PN组的估计失血量较高，术后并发症发生的可能性也较高。最近的一项多中心研究通过长期随访（中位数102个月）比较了具有较大（7cm）ccRCC患者选择PN或RN的生存结果。与RN组相比，PN组具有更长的中位OS（p=0.014）和中位CSS（p=0.04）。总体而言，证据水平较低。由于PN组和RN组在患者

7、年龄、共病、肿瘤大小、分期和肿瘤位置方面的不平衡，这些研究（包括T2期肿块）都具有较高的选择偏倚风险。这些协变因子的失衡可能比选择PN或RN对患者的预后有更大的影响。专家组对结果也不是很肯定，其实际效果可能是不同的。鉴于此，在T2期肾细胞癌伴孤立肾、双侧肾肿瘤或CKD的患者中应对PN的风险和益处进行讨论，如果技术上可行，有足够的肾实质体积留存可以保证术后充分的肾功能，这些患者应考虑PN。7.1.2.2相关操作7.1.2.2.1肾上腺切除术一项前瞻性非随机研究比较了RN行同侧肾上腺切除术与RN不行同侧肾上腺切除术的结局。多因素分析表明肾上极位置并不能预测肾上腺受累，但肿瘤大小可以预测。无论是否行

8、肾上腺切除术，5年或10年的OS均无差异。根据放射学和术中发现决定是否行肾上腺切除术。2065例患者中只有48例同时行同侧肾上腺切除术，其中42例为良性病变。7.1.2.2.2临床阴性淋巴结的淋巴结清扫（cN0）PN或RN所行淋巴结清扫术（LND）的适应证仍有争议。LN状态的临床评估是基于通过CT/MRI检测到肿大淋巴结或术中可触及肿大淋巴结。不到20%的疑似转移淋巴结（cN+）在组织病理学检查中呈阳性（pN+）。对于淋巴结形态和大小正常的恶性疾病而言，不宜选用CT和MRI进行检查。临床阳性LNs（cN+）的清扫见第7.2.2节。较小的回顾性研究表明，在淋巴转移高危患者中，一定范围的LND具有

9、临床益处。在一项大型回顾性研究中，采用倾向评分分析法比较了高危非转移性RCC患者选择RN伴LND或RN不伴LND的预后。在这项研究中，LND与远处转移、癌症特异性死亡率或全因死亡率的降低没有显著相关性。LND的范围与肿瘤预后的改善无关。在一些研究中，淋巴结转移的数目（4）以及淋巴结转移的结内和结外浸润与患者的临床预后相关。少阳性LNs（4）且无结外浸润的患者生存率较高。基于对超过9000名患者的回顾性监测、流行病学和终点结果（SEER）数据库分析，对病理证实阴性的淋巴结实施扩大LND（eLND）对患者的疾病特异性生存期（DSS）没有影响。然而，在病理证实为淋巴转移（pN+）的患者中，切除的淋巴

10、结数目增加10个可导致DSS绝对值增加10%。此外，在一个由1983名患者组成的大队列中，Capitanio等人证明eLND可使具有不利预后特征（例如肉瘤样分化、肿瘤大）患者的CSS显著延长。关于与eLND相关的并发症，最近一项来自大型单中心数据库的回顾性倾向评分分析表明，eLND并不会导致Clavien分级3的并发症发生风险增加。此外，LND与住院时间或估计失血量无关。迄今为止，仅有一项前瞻性RCT评价了LND联合手术治疗原发性RCC的临床价值。淋巴结受累的发生率只有4%，表明淋巴结扩散的风险似乎很低。因此，LND的意义仅在于分期作用。这项试验包括了非常高比例的pT2肿瘤患者，他们也没有更高

11、的淋巴结转移风险。只有25%的pT3肿瘤患者接受了完整的LND，但所使用的LN标准并未明确说明。LND的最佳范围仍有争议。回顾性研究表明，eLND应包括同侧大血管周围和从膈脚到髂总动脉间主动脉腔间区的LNs。高达3545%的病例报告了主动脉腔间区LNs的累及，而无区域性门淋巴结累及。至少应移除15个LN。Sentinel LND是一种正在研发的技术。7.1.2.2.3栓塞在常规肾切除术前，对肿瘤栓塞是没有任何益处的。对于不适合手术的患者，或患有不可切除疾病的患者，肿瘤栓塞可以控制肉眼血尿或腰痛等症状。这些适应症将在第7.2节和第7.3节中重新讨论，并交叉参考下面的证据和建议摘要。7.1.2.2

12、.4局限性RCC治疗的证据概述和建议证据概述LEc/p T1 RCC患者接受PN或RN的OS相当1b回顾性研究表明，在较大（7cm）肾细胞癌患者中，PN与RN治疗的肿瘤预后相似。PN治疗的患者术后并发症发生率较高。3b在没有明显的肾上腺受累的情况下，RN或PN同时行同侧肾上腺切除术没有生存优势。3在无影像学证据证明淋巴结转移的局限性RCC患者中，随机试验并未发现RN联合淋巴结清扫存在优势。2b回顾性研究表明对于高危患者淋巴结清扫有临床益处。2b对于不适合手术且伴有大量血尿或腰痛的患者，肿瘤栓塞是一种可获益的姑息方法。3建议强度等级通过手术治愈局限性肾细胞癌强为T1期肿瘤患者进行肾部分切除术强如

13、果技术上可行，为T2期肿瘤伴孤立肾或慢性肾病患者进行肾部分切除术弱若无肾上腺浸润的临床证据，请勿进行同侧肾上腺切除术强不要对器官功能障碍患者进行扩大淋巴结清扫弱为有严重血尿或侧腹疼痛且不适合手术患者行栓塞术弱7.1.3根治性肾切除术和肾部分切除术7.1.3.1根治性肾切除术没有随机对照试验评估了腹腔镜RN与开放式RN的肿瘤预后。一项队列研究和数据库回顾性分析发现腹腔镜RN与开放式RN的肿瘤预后相似甚至在更高级别肿瘤和局部进展期肿瘤中，但大多数方法学质量较低。基于一个系统回顾，腹腔镜RN的并发症发生率要比开放式RN低。一项随机对照试验和两项非随机研究的数据显示，与开放式RN相比，腹腔镜RN的住院

14、时间明显缩短，镇痛需求降低，恢复期也明显缩短。需接受输血的患者数量没有明显差异。但在所有3项研究中，腹腔镜手术组的围手术期失血明显减少。手术并发症发生率低，置信区间很宽。两组的并发症发生率无明显差异，但开放性RN手术时间明显缩短。两者术后生活质量评分相似。一些比较研究重点关注腹腔镜RN与开放式RN治疗T2期肾肿瘤的围手术期结果。总体而言，与接受开放式RN的患者相比，接受腹腔镜RN的患者估计失血量更低，术后疼痛更少，住院时间和恢复期更短。两组术中和术后并发症发生率相似，CSS、PFS和OS无显著差异（LE:2b）。另一项多中心倾向匹配分析比较了腹腔镜RN和开放式RN治疗pT3a肾癌的疗效，显示两

15、组3年RFS无显著差异。腹腔镜RN的最佳入路是腹膜后或经腹腔入路，两个RTCs和一项准随机研究中发现两种入路是具有相似的肿瘤预后。两种入路的术后生活质量相似。在一项准随机研究和一项数据库回顾中比较了手辅助和标准腹腔镜RN的5年OS、CSS和RFS率，两组间具有可比性。手辅助手术的手术时间明显缩短，而标准腹腔镜RN的住院时间和卧床时间较短。然而，该研究样本量很小。一项关于机器人辅助腹腔镜RN与传统腹腔镜RN的大型回顾性队列的数据显示，机器人辅助腹腔镜RN不会引起任何或主要并发症的风险增加，但与传统腹腔镜RN相比，手术时间更长，住院费用更高。一项关于机器人辅助腹腔镜RN与传统腹腔镜RN的系统综述表

16、明两者的局部复发率、全因死亡率和癌症特异性死亡率没有显著差异。在比较 “无孔” 腹腔镜RN和三孔腹腔镜RN的观察性队列研究中也发现了类似的结果，围手术期结果也相似。7.1.3.2肾部分切除术7.1.3.2.1开腹入路与腹腔镜入路的比较比较腹腔镜PN和开放PN的研究发现，在有腹腔镜专业知识的中心，两种入路的PFS和OS没有差异。然而，到目前为止，腹腔镜PN与开放性PN的肿瘤安全性仅从随访相对有限的研究中得到。然而，在这些研究中，接受开放手术治疗的患者人数较多，这可能存在在解剖结构不太复杂的情况下选择腹腔镜手术的选择偏差。腹腔镜手术的平均估计失血量较低，而术后死亡率、深静脉血栓发生率和肺栓塞事件发

17、生率在两组中是相似的。腹腔镜手术的手术时间通常较长，开放手术的热缺血时间较短。在配对比较中，腹腔镜PN组术后即刻GFR下降更大，但在随访3.6年后与开放式PN组没有明显差异。在另一项比较研究中，手术入路不是术后CKD的独立预测因素。腹膜后和经腹膜腹腔镜PN具有相似的围手术期结局。在一项大型研究中，单纯肿瘤摘除术的PFS和CSS率与标准PN和RN相似。腹腔镜内镜下单点PN的可行性已在入选患者中得到证实，但需要更大规模的研究来证实其安全性和临床作用。7.1.3.2.2开放式与机器人入路比较一项研究前瞻性地比较了由同一位经验丰富外科医生完成的机器人辅助PN和开放性PN的围手术期结局。机器人辅助PN在

18、减少估计出血量和缩短住院时间方面优于开放性PN。两组之间的热缺血时间、手术时间、即刻-早期和短期并发症发生率、肌酐水平变化和病理边缘相似。一个多中心的法国前瞻性数据库比较了1800名接受开放性PN或机器人辅助PN的患者的结局。尽管随访时间较短，但机器人辅助PN组的总体并发症发生率、主要并发症发生率和输血量均较低，住院时间较短。7.1.3.2.3开放式与手辅助入路比较手辅助腹腔镜PN（HALPN）手术很少。最近一项开放性PN与HALPN的比较研究显示，两组中期随访时OS或RFS并无差异。作者观察到HALPN与开放PN患者术中和术后30天所有级别的并发症发生率均较低，且高Clavien级别的并发症

19、发生率两组无显著差异。术后3个月，HALPN组的GFR低于开放式PN组。7.1.3.2.4开放手术与腹腔镜手术与机器人手术的比较在一项回顾性倾向评分匹配研究中，比较了开放式、腹腔镜和机器人辅助PN，在5年的中位随访后，发现三组的局部复发率、远处转移率和癌症相关死亡率相似。7.1.3.2.5腹腔镜手术与机器人手术的比较另一项研究包括50名患者，他们在研究开始时分别接受了腹腔镜PN或机器人PN治疗T1-T2肾肿瘤，由两位不同的外科医生操作，他们有200多次腹腔镜或机器人辅助部分肾切除术（RAPN）的手术经验。当由经验丰富的外科医生进行手术时，RAPN和LPN的围手术期和短期肿瘤以及功能预后是相当的

20、。一项包括一系列不同方法学质量NSS的荟萃分析，比较了机器人辅助PN和腹腔镜PN的围手术期结局。机器人组转为开放手术和根治手术的比率明显较低，热缺血时间较短，术后估计GFR变化较小，住院时间较短。两组在并发症、术后血清肌酐变化、手术时间、估计失血量和手术切缘阳性率方面无显著差异。7.1.3.2.6手术量在最近对8753例接受PN患者的分析中，观察到医院规模与PN手术率呈非线性关系，总体上每年有35至40例PN手术，机器人入路18-20例。一项对美国国家癌症数据库18724例病例的回顾性研究发现了医院规模对预后的影响和机器人辅助PN的预后。这项研究表明，在规模较大的医院接受RAPN可能会有更好的

21、围手术期结果（转为开放手术可能和住院时间方面）和较低的手术切缘阳性率。法国一项纳入1222名接受RAPN患者的研究表明在调整了其他变量（包括外科手术量）后，医院规模是主要预后预测因素（无并发症，热缺血时间60PN/年）是手术切缘阳性的独立预测因素。7.1.3.3组织病理标本的阳性手术切缘约有2-8%的PNs手术切缘阳性。比较不同手术入路（开放式、腹腔镜、机器人）手术切缘的研究还没有定论。大多数试验表明，术中冰冻切片分析对手术切缘明确阳性的风险没有影响。在急需手术的病例（孤立肾和双侧肿瘤）和具有不良病理特征的患者（pT2a、pT3a、III-IV级）中，手术切缘状态阳性的发生率更高。切缘阳性状态

22、对肿瘤预后的潜在负面影响仍有争议。迄今为止报告的大多数回顾性分析表明，手术切缘阳性并不意味着转移风险更高或CSS较低。与之相反，另一项大型单中心的回顾性研究表明，由于远处和局部复发的发生率较高，手术切缘阳性是PFS的独立预测因子。然而，只有一部分边缘状态不确定的患者实际上残留有恶性肿瘤。手术切缘阳性的患者中发现局部肿瘤复发率为16%，而切缘阴性的患者中发现局部肿瘤复发率3%。因此，在许多情况下，RN或再次切除边缘可能导致过度治疗。应告知手术切缘阳性的患者，他们将需要更严格的影像学随访，并且他们接受二次局部治疗的风险增加。另一方面，手术切缘阴性并不能保证不会复发。7.1.3.4根治性肾切除术和肾

23、部分切除术的证据概述和建议证据概述LE腹腔镜下根治性肾切除术的发病率低于开放性手术。1b对于T1-T2a期肿瘤，腹腔镜下根治性肾切除术和开放式根治性肾切除术的短期肿瘤学结果相同。2a根据外科医生的专业度和技巧，行肾部分切除术的方式有开放式、纯腹腔镜或机器人辅助。2b与开放性PN相比，机器人辅助和腹腔镜PN住院时间更短，出血量更少。2b与RN相比，肾部分切除术与手术切缘阳性比例更高相关。3医院规模可能影响PN手术并发症、热缺血和手术切缘。3在许多情况下，手术切缘阳性的再行根治性肾切除术会导致过度治疗。3建议强度等级对无法通过肾部分切除术进行治疗的T2期肿瘤患者和局限性肿块患者行腹腔镜根治性肾切除

24、术强请勿对T1期肿瘤患者行微创RN，对这些患者而言，可行疗法为PN（任何形式，包括开放式）强如果微创手术会产生不良肿瘤学、功能性和围手术期结局，则不采用该疗法强加强对手术切缘阳性患者的随访弱7.1.4手术的替代疗法7.1.4.1手术与非手术治疗比较基于人群的研究比较了75岁）的分析未能显示手术治疗对癌症特异性死亡率具有相同获益。7.1.4.2主动监测和密切观察偶发性小肾肿块的老年患者和共病患者具有较低的肾细胞癌特异性死亡率和较高的竞争性死因死亡率。主动监视是指通过腹部连续成像（US、CT或MRI）对肿瘤大小进行初始监测，随访期间发现临床进展时对肿瘤进行延迟干预。AS的概念不同于“密切观察”；密

25、切观察主要适用于有合并疾病不能进行任何后续治疗的患者，他们并不需要影像学随访，除非临床上有适应症。在报道的最大主动监测队列中，肾肿瘤生长缓慢，只有少数患者进展为转移性疾病。一项评估年龄75岁患者的单中心比较研究显示，与临床T1期肾肿瘤NSS相比，接受监测和肾切除术的患者OS降低。然而，在多变量分析中，调整年龄、共病和其他变量后，管理方式与OS没有关联。在另一项随访34个月的关于RN、PN以及主动监测T1a肾肿瘤的研究中，观察到三组的OS和CSS在统计学上没有显著差异。一项前瞻性非随机多中心的小肾肿块延迟干预和监测（DISSRM）研究纳入497例肾实质肿块95%。在比较研究中，腹腔镜冷冻消融和经

26、皮冷冻消融的总体并发症发生率没有显著差异。一项比较研究调查了145例随访时间较长的腹腔镜冷冻消融患者与118例随访时间较短的经皮冷冻消融患者，两组的OS、CSS和RFS相似。经皮冷冻消融的平均住院时间较短。一篇包括82篇文章的系统综述报道了8-20%的并发症发生率，大多数并发症是较轻的。虽然缺乏肿瘤复发的准确定义，但作者报道与PN相比冷冻消融的RFS较低。对cT1a肿瘤来说，冷冻消融后的肿瘤预后通常是乐观的。在最近发表的包括308例cT1a和cT1b肿瘤经皮冷冻消融患者的队列研究中，cT1a肿瘤的局部复发率为7.7%，cT1b肿瘤的局部复发率为34.5%。整个队列的无病生存率在1年时为92.5

27、%，2年时为89.3%，3年时为86.7%。在多变量回归分析中，肿瘤体积每增加1cm，疾病进展的风险增加32%（HR:1.32，p0.001）。eGFR平均下降11.7ml/min/1.73m2。在另一220例经活检证实cT1肾癌患者的大样本队列中，5年局部RFS为93.9%，而无转移生存率接近94.4%。对于cT1b肿瘤，局部肿瘤控制率显著下降。一项研究显示，3年后局部肿瘤控制率仅为60.3%。在另一研究中，12个月时PFS率为66.7%。此外，最近的分析显示5年癌症特异性死亡率为7.6-9%。在多因素分析中，相对PN而言，cT1b肿瘤的冷冻消融与RCC死亡风险增加2.5倍相关。初次冷冻消融后的复发通常通过再次冷冻消融来控制，但只有45%的患者可以保证2年内无疾病生存。7.1.4.4.3射频消融（RFA）射频消融术是通过腹腔镜或经皮进行的。一些研究比较了经腹腔镜或经皮射频消融术治疗cT1a肿瘤患者。并发症发生率高达29%，但大多程度较轻。腹腔镜和经皮治疗的患者并发症发生率、复发率和CSS相似。通过早期（即1个月）影像学证实射频消融的初始技术成功率在cT1a肿瘤中为94%，cT1b肿瘤为81%。失败案例将通常再次进行射频消融，从而保证总技