版艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识全文.docx

1、版艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识全文2020版：艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识（全文）艾滋病是由HIV感染所致的以机体免疫功能受损为主要特征的一种传染病，主要表现为各种机会性感染和肿瘤。侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是指真菌侵入人体后，在包括血液在内的各组织中生长繁殖而导致以炎症反应、组织损伤和器官功能障碍等病理生理改变为特征的疾病。IFD常是HIV感染进入艾滋病期的重要表现，HIV感染不仅给IFD的诊治带来挑战，而且还增加了患者的死亡风险。近年来，随着HIV筛查不断普及，我国艾滋病新发报告的患者数呈增长趋势，而且很多患者在确诊HIV感染时已处于

2、艾滋病期，患者免疫功能高度抑制，IFD发生的风险较高1。尽管抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)在临床的广泛应用改变了艾滋病机会性感染的流行病学特点和疾病谱，但是IFD仍是艾滋病患者常见的机会性感染和死亡原因2,3,4。艾滋病患者存在明显的免疫缺陷，其合并IFD的诊治思维和策略有其自身特点，IFD的诊断和治疗相对于一般人群而言也更为复杂和困难。为了进一步规范艾滋病合并IFD的诊治，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组组织国内感染病学和真菌学专家编写了本共识，参考了中国艾滋病诊疗指南(2018版)2019版美国感染病学会艾滋病及其机会性感染诊疗指南5,6，

3、以及国内外其他真菌感染相关指南中的相关内容，重点突出我国艾滋病合并IFD的流行现状和诊治实践。本共识将随着艾滋病合并IFD感染流行病学的变迁与临床和基础研究的进展而定期更新。一、艾滋病合并IFD的流行病学在ART出现以前，IFD是艾滋病患者就诊、住院和死亡的重要原因。国内研究发现，在艾滋病住院患者中，IFD的发生率为41.2%，病死率高达22.9%7。ART的广泛应用改变了艾滋病患者的预后，也改变了其机会性感染的流行状况。近年来，我国的研究报道，艾滋病住院患者中真菌感染率为17.5%36.6%8,9,10,11。ART被认为是艾滋病人群中机会性感染的保护性因素，但接受ART的患者存在诸多影响其

4、免疫重建的因素，如依从性差、药物不良反应和HIV耐药性等，故这部分患者中IFD仍很多见。IFD多发生于免疫功能高度抑制的艾滋病患者。研究发现，CD4T淋巴细胞计数200/L的患者合并IFD的发生率明显高于CD4T淋巴细胞计数200/L的患者，IFD主要发生于CD4T淋巴细胞计数100/L的患者9,12，艾滋病合并IFD的患者也因此常同时伴有多种机会性感染或肿瘤。几乎所有已发现的致病性真菌均可在艾滋病患者中引起IFD。艾滋病患者中的IFD多由条件致病性真菌引起，最多见的病原菌为念珠菌、肺孢子菌、隐球菌、马尔尼菲篮状菌和曲菌。艾滋病患者IFD的疾病谱在气候与地理环境不同的省市间存在差异。近年来，一

5、些地方性真菌病在非流行区也有报道，一些相对少见的IFD有增多趋势13,14,15。随着抗真菌药物在农业、医疗和其他环境中的广泛使用，真菌面临的环境选择压力不断增大，促使其发生耐药突变等适应性进化。同时，对真菌易感的免疫缺陷人群的增加、全球变暖、经济全球化等因素也促使新发和耐药致病真菌不断涌现16。耳念珠菌(Candida auris)因其较高的医院内传播能力、对主要抗真菌药物的耐药潜质、较高的误检率和高致死性，被认为是全球新发威胁之一。截至2019年5月，已有包括中国在内的分布于六大洲的34个国家报道了耳念珠菌感染病例17，大多为免疫功能低下的患者，其中不乏HIV感染者。对于HIV感染者，浅部

6、真菌如念珠菌、皮肤癣菌和马拉色菌，也可能会引起系统性或深部组织感染，但多见于合并有中性粒细胞缺乏、糖尿病等存在其他免疫抑制因素的HIV感染者18,19,20,21。二、艾滋病合并IFD的诊断欧洲癌症/侵袭性真菌感染研究治疗协作组和美国国立过敏和传染病研究所真菌学组(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group/National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses S

7、tudy Group，EORTC/MSG)共同制定的IFD诊断标准22已广泛用于IFD相关药物临床试验和流行病学研究。虽然该诊断标准用于临床尚存在诸多问题，但是用于诊断包括艾滋病患者在内的高危患者时仍不失为重要的参考。该体系将IFD的诊断分为3个级别：确诊(proven)，需在无菌组织或血液中检出真菌成分；拟诊(probable)，即在患者有易感因素、存在临床表现的基础上，找到可直接或间接证明侵袭性真菌存在的证据；疑诊(possible)，仅有患者的易感因素和临床表现，而无微生物学证据。IFD非侵入性诊断方法大致包括影像学检查，抗原、抗体检测，以及分子诊断技术。艾滋病患者的特异性免疫应答受损，

8、抗体效价低，抗体检测假阴性率高。1，3-D-葡聚糖检测(G试验)、半乳糖甘露聚糖检测(GM试验)等抗原检测是较为常用的血清学检测方法，但是有诸多导致假阳性的因素需注意排除，如不同真菌间的交叉反应、药物和合并疾病的影响23,24,25。随着分子诊断技术的发展和实验室操作流程的规范，PCR、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF-MS)、T2Candida真菌检测平台等病原学检测方法将被纳入IFD诊断体系26,27,28,29。联合

9、多种病原检测方法，如G试验联合GM试验、抗原检测联合抗体检测、抗原检测联合PCR，可显著提升诊断的灵敏性和特异性30,31。影像学检查也是诊断IFD的常用方法，但是艾滋病患者真菌感染灶的影像学表现常不典型，临床上应注意鉴别。需要注意的是，用于普通人群真菌诊断技术的灵敏性和特异性尚未在HIV人群中进行广泛深入的研究，故临床上对检验结果解读时应考虑到这一因素。对于艾滋病患者IFD的诊断，检测技术的可靠性仅是一方面，更大的挑战在于临床医师对IFD认识和警惕性有限：艾滋病患者免疫功能低下，IFD临床表现不典型，免疫反应导致的临床表现常在艾滋病患者中缺如，局限于单个病灶的真菌感染在艾滋病患者中常发展为播

10、散性感染；艾滋病患者常合并多种机会性感染，掩盖了真菌感染的症状和体征，从而造成漏诊；真菌感染的表现和其他机会性感染类似，造成误诊。播散性感染常表现为血常规改变、肝脾和淋巴结肿大、发热、皮疹等。IFD常发生于免疫高度抑制的患者，CD4T淋巴细胞计数常100/L7。对于CD4T淋巴细胞计数极低(50/L)的患者，应警惕发生IFD的可能。还应注意患者有无其他真菌的易感因素，如使用免疫抑制剂、粒细胞缺乏和糖尿病等。患者的职业、居住地等对诊断也有一定的参考价值，临床上应注意询问相关情况。艾滋病患者IFD的疾病谱有其特点，特别是在首次确诊时最常见的真菌感染是口咽和食管念珠菌感染、肺孢子菌肺炎(pneumo

11、cystispneumonia，PCP)、隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis, CM)、马尔尼菲篮状菌病等32。在某些地区，需关注一些地方性真菌病如球孢子菌病和副球孢子菌病的流行；此外也应注意IFD的流行病学的变化趋势，以及医院内感染的情况。推荐意见：1艾滋病患者IFD的疾病谱和临床表现具有自身特点，不能将普通人群IFD的诊断方法和思维简单地套用于艾滋病患者，诊断技术的灵敏性和特异性需在HIV人群中进行进一步的研究和评价。2应结合患者的免疫状态、易感因素、微生物因素和临床表现对IFD进行分层诊断。3在无法获取组织病理学检查结果时，应联合使用多种非侵入性诊断方法。4对

12、于免疫高度抑制的艾滋病患者，应警惕IFD的可能性，艾滋病患者IFD常表现为播散性感染，病原体更具多样性，注意排除同时合并其他机会性感染的可能。三、艾滋病合并IFD的治疗ART是艾滋病最重要的治疗措施，不论患者是否合并机会性感染或肿瘤，均应尽早给予ART(结核性脑膜炎和CM除外)5。尽早给予ART有助于提高抗真菌疗效并减少IFD复发，但由于抗真菌药物与ART药物间相互作用复杂，应根据各药物药代动力学/药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)的特点和真菌的特性，选择毒性小、效果好的组合。治疗时需监测用药效果、药物不良反应，有时需监测相关药物的血药

13、浓度和病灶分离真菌的耐药情况，必要时调整ART方案和抗真菌药物32。初治患者的ART方案应包含2种核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)作为骨干药物，并联合第3类药物治疗。中国艾滋病诊疗指南(2018版)推荐的骨干药物组合有替诺福韦(或丙酚替诺福韦或阿巴卡韦)拉米夫定(或恩曲他滨)5。第3类药物可以为非核苷类反转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)或整合酶抑制剂(integrase inhibitor，INSTI)或含增强剂(利托那韦

14、或考比司他)的蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI)。我国指南推荐的第3类药物有依非韦伦、利匹韦林、洛匹那韦/利托那韦、多替拉韦和拉替拉韦，此外也可使用达芦那韦/考比司他5,33。临床常用的系统性抗真菌药物主要有两性霉素B、三唑类、棘白菌素类和5-氟胞嘧啶。两性霉素B抗菌谱广，但有肾毒性，低钾、低镁血症，以及骨髓抑制等较为严重的不良反应。其注射剂型包括脱胆酸盐普通制剂和含脂制剂，后者的肾毒性和药物输注相关反应较前者少。三唑类药物抑制真菌细胞膜重要成分麦角甾醇的合成，由于其安全、高效、广谱的特性，被广泛应用于真菌感染的治疗和预防。氟康唑主要对包括白念珠菌、隐球菌在内的酵母菌有

15、效，对丝状真菌及光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌作用有限。此外临床上不断出现的氟康唑耐药菌株也限制了其应用。新一代三唑类抗真菌药物主要包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，其抗菌活性和抗菌谱均有所增强和扩展。伏立康唑为治疗曲霉病的一线药物，对光滑念珠菌、克柔念珠菌等非白念珠菌也有效；伊曲康唑可作用于酵母菌和丝状真菌；泊沙康唑和艾沙康唑对毛霉目真菌有效，是三唑类药物中抗菌谱最广的品种。伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑在使用时应监测血药浓度。棘白菌素类药物抑制真菌细胞壁的合成，尤其适用于中性粒细胞减少的患者。目前，棘白菌素类药物包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净，其抗菌谱类似，对念珠菌和曲菌有强

16、大的杀菌作用。较低的肝、肾毒性和较少的药物间相互作用是该类药物的主要优势。选择和调整治疗IFD的药物常需参考体外药物敏感性试验。见表1。临床实验室对药物敏感试验结果的判定可参考美国临床实验室标准化研究所(Clinical & Laboratory Standards Institute，CLSI)和欧洲药物敏感性试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)制定的敏感性折点。对于深部无菌组织中分离出的酵母菌，除光滑念珠菌等少数真菌需要常规检测耐药性外，多数情况下依据初始治疗的效果决定是否行药物敏感

17、性试验。对于丝状真菌，虽然不推荐常规检测其耐药情况，但由于其对三唑类和棘白菌素类药物的敏感性有所差异，所以药物敏感性试验可优化药物的选择。需要注意的是，因为存在宿主免疫力、PK、PD和药物间相互作用等因素的干扰，所以体外药物敏感性试验结果并不能完全代表其在人体内的效果，临床上还需密切观察病情来综合判断疗效。表1侵袭性真菌感染的药物敏感性试验条件及测试药物抗真菌药物中除氟康唑以外的三唑类药物均易与ART药物发生相互作用(表2)，主要与依非韦伦、PI相互作用明显，若患者原ART方案中包含这些药物，可选择INSTI中的拉替拉韦、多替拉韦作为替代。氟康唑与奈韦拉平合用时肝毒性增加，建议将奈韦拉平更换为

18、依非韦伦、利匹韦林、拉替拉韦或多替拉韦等。依非韦伦、增效剂(利托那韦、考比司他)与抗真菌药物间相互作用多见。INSTI中拉替拉韦、多替拉韦较少与抗真菌药物发生药物间相互作用。在抗真菌治疗方案调整或疗程结束后，尽量继续使用原ART方案，避免频繁更换ART药物。更多的药物间相互作用可参考美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，DHHS)的成人及青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南33。表2抗病毒药物与三唑类抗真菌药物之间的相互作用33,34IFD患者治愈或疗程结束后，临床上应根据艾滋病患者的免疫状况、药物间相互作用和药物不良反应等

19、情况决定患者是否需接受维持抗真菌治疗(二级预防用药)。在抗HIV治疗机体免疫功能获得重建后，可考虑终止维持治疗32,34。为预防某些IFD，对于免疫功能极低的患者，可考虑给予预防性抗真菌治疗(一级预防)，但有增加真菌耐药性产生的风险，临床上应根据患者免疫状态、药物间相互作用和真菌耐药性等来决定是否给予预防性用药32,34。推荐意见：5除CM以外，艾滋病合并IFD的患者应在初步控制真菌感染后尽早开始ART，建议抗真菌治疗后2周内启动ART。6选择和调整抗IFD药物需参考体外药物敏感试验结果。7制定抗真菌方案和启动ART时，应特别注意药物之间相互作用的问题，必要时应密切监测抗真菌药物和(或)抗病毒

20、药物的血药浓度。8IFD患者治愈或完成治疗疗程后，应根据患者免疫状态、药物间相互作用和药物不良反应等情况决定患者是否需接受维持抗真菌治疗(二级预防用药)。9为预防某些IFD，应根据患者免疫状态、药物间相互作用和真菌耐药性等，决定是否对免疫功能极低的患者给予预防性抗真菌治疗(一级预防)。四、艾滋病患者常见IFD的诊治1PCP的诊治：PCP是由耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)引起的肺部感染性疾病。肺孢子菌不能在传统真菌培养基上生长，细胞壁不含有真菌常有的麦角固醇而含有胆固醇，而且如复方磺胺甲唑(trimethoprim/sulfamethoxazole，TMP-SMZ)等

21、药物对其有抑制和杀灭作用，故以往被归属于原虫。基于其核糖体RNA及其他基因序列、细胞壁的组成和关键酶的结构，目前认为肺孢子菌属于真菌门35。因此，PCP现在被认为是一种IFD。肺孢子菌也可引起肺外感染，但极少见。PCP在艾滋病患者中极为常见，也是导致患者死亡的重要原因。ART的应用和对PCP的预防用药使PCP发生率明显下降。在ART普遍使用之前，美国HIV感染者中PCP发病率为29.9%；而在ART普遍使用的2003年至2007年，PCP发病率仅为3.9%36。90%的PCP发生于CD4T淋巴细胞计数80 ng/L可用于支持PCP诊断，但除隐球菌、接合菌外的其他真菌，如念珠菌、组织胞浆菌、曲菌

22、等感染时也可升高，应注意鉴别诊断和判断有无合并感染。PCR和G试验同时阳性有较高的参考价值。PCP患者血乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)常5 000 mg/L。治疗PCP首选口服TMP-SMZ(每片含SMZ 400 mg和TMP 80 mg)，TMP每日15 mg/kg，SMZ每日100 mg/kg，通常912片/d，疗程为3周。病情严重时，可考虑静脉使用相应剂量的药物。PCP常会进行性加重而出现呼吸衰竭，对于临床表现和影像学检查符合PCP表现的患者，需尽早经验性给予TMP-SMZ治疗，而不应等待病原检测结果，同时应密切监测病情并积极寻求确诊。包囊可在药物使用后

23、数天至数周内持续存在，故经验性治疗并不影响病原体的检出。对于治疗效果不佳的患者，需注意诊断是否正确。此外，肺孢子菌对TMP-SMZ耐药也是治疗效果不佳的原因之一(尽管耐药率极低)。对于不能耐受TMP-SMZ的患者，可考虑用喷他脒、伯氨喹、克林霉素等替代，但后者抗PCP疗效不如前者，通常情况下不应随意替换。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏的患者应避免使用磺胺类药物和伯氨喹。近年来有使用卡泊芬净治疗PCP的报道39,40,41,42，目前认为不应单独使用卡泊芬净来治疗PCP(尤其是重症患者)，其难以完全清除肺孢子菌，且停药后

24、易导致PCP复发，临床上常用于PCP的辅助治疗，其治疗价值尚待进一步研究。尽早进行ART有利于疾病恢复，应在抗PCP治疗2周内启动ART。对于吸入空气时血氧分压35 mmHg者，应尽早(通常是72 h内)开始口服糖皮质激素42：第1天至第5天，泼尼松40 mg/次(2次/d)；第6天至第10天，泼尼松40 mg/次(1次/d)；第11天至第21天，泼尼松20 mg/次(1次/d)。PCP的预防6：HIV感染者不论是否既往有PCP病史，当CD4T淋巴细胞计数100/L时，或CD4T淋巴细胞计数为100200/L但HIV RNA高于检测下限时，均应使用一级预防药物(TMP-SMZ，1片/d)。对于

25、PCP发生时CD4T淋巴细胞计数200/L并持续超过3个月，或CD4T淋巴细胞计数保持在100200/L且HIV RNA持续低于检测下限超过3个月；对于PCP发生时CD4T淋巴细胞计数200/L者，若PCP发生时未接受ART，则应维持二级预防治疗至HIV RNA持续低于检测下限超过3个月；若PCP发生时已接受ART，则建议终身进行预防。推荐意见：10推荐选择合适的标本及合适的染色方法尽早进行肺孢子菌病原学检测，在诱导痰、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液或肺活组织检查中发现肺孢子菌的包囊或滋养体即可确诊。11根据临床表现、影像学表现、升高的血清1-3-D葡聚糖和LDH，可对艾滋病患者PCP做出临床诊断

26、。12对于临床表现和影像学检查符合PCP表现的患者，推荐尽早给予经验性TMP-SMZ治疗，而不应等待病原检测结果，同时应密切监测病情并积极寻求确诊。13治疗PCP首选TMP-SMZ，疗程为21 d，并在抗PCP治疗2周内尽早启动ART；对于吸入空气时血氧分压35 mmHg者，应尽早(通常是72 h内)开始使用糖皮质激素。14推荐根据患者免疫功能和ART后HIV的抑制状况来对PCP进行一级或二级预防。2CM的诊治：隐球菌是包含30多个种的真菌，其中新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)和格特隐球菌(Cryptococcus gattii)具有致病性。被感染者多为CD4T淋巴细胞计数200/L持续超过3个月且HIV被ART良好抑制。既往有CM病史的艾滋病患者，当其CD4T淋巴细胞计数100/L时，需恢复预防性的氟康唑治疗。对于合并CM的艾滋病患者，若先前未接受过ART，考虑到免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)发生率高，建议待基本控制隐球菌感染后再开始ART，一般抗真菌治疗后46周启动ART。此外，治疗过程中应积极监测，防治药物不良反应，并及时处理颅内高压48。格特隐球菌的治疗与新生隐球菌相同。表3国内外指南主要推荐的人类免疫缺陷病毒感染合并隐球菌