药物毒理学.docx

1、药物毒理学第1章 绪论1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学就是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学;也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量与质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学。第2章 药物毒效动力学详见教材第3章 药物毒代动力学详见教材第4章 药物对肝脏的毒性作用1、药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物就是什么？肝细胞死亡脂肪肝胆汁淤积肝血窦损伤肝纤维化与肝硬化肝脏肿瘤。常见药物:抗微生物药:如四环素激素类药:如性激素

2、抗癫痫药:如苯妥英钠调节血脂药:如她汀类非甾体抗炎药:如对乙酰氨基酚全身麻醉药:如氟烷抗肿瘤药物中草药及中成药。2、药物肝脏损伤的作用机制:药物在肝脏的代谢(耗竭体内还原型谷胱甘肽)破坏细胞骨架线粒体损伤胆汁淤积炎症与免疫反应。第5章 药物对肾脏的毒性作用1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。(一)按损伤部位分类:肾小球损伤(肾小球就是肾单位中药物暴露的起始部位):如嘌呤霉素肾小管与集合管损伤(近端小管就是药物致肾损伤的最常见损伤部位):如氨基糖苷类肾乳头损伤:如非甾体抗炎药肾间质损伤:如青霉素肾血管损伤:如环孢素。(二)按临床表现

3、分类:急性肾衰竭:如氨基糖苷类慢性肾衰竭:如非甾体抗炎药急性间质性肾炎:如内酰胺类慢性间质性肾炎:如非甾体抗炎药、顺铂梗阻性肾病:如磺胺肾性尿崩症:如两性霉素B。2、常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？抗生素类:如氨基糖苷类(新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低)非甾体类抗炎药(NSAIDS):如阿司匹林、对乙酰氨基酚(短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,就是一种不可逆的病变)免疫抑制剂:如环孢素抗肿瘤药:如顺铂对比剂血管紧张素转换酶抑制剂利尿药与脱水药生物制剂中药。3、肾脏易受药物损伤的原因就是什么？药物代谢方面:肾脏就是绝大多数药物与(或)其代

4、谢物的最主要排出途径血液供应方面:血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官解剖结构及物质成分构成方面:肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤生理功能方面:肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头与肾小管。第6章 药物对心血管系统的毒性作用1、药物对心血管系统毒性作用有哪些类型？常见药物有哪些？(一)药物对心脏毒性作用的类型:心律失常心脏肥大心力衰竭;(二)药物对血管毒性作用的类型:高血压、低血压动脉粥样硬化水肿出血。(一)心脏毒性药物:抗心律失常药:类,如利多卡因;类,如普萘洛尔;类,如胺碘酮;类,如维拉帕米强心药:如强心苷中枢神经系统药物抗微生物药及抗病毒药蒽环类与其她抗肿瘤

5、药抗组胺药抗炎药物免疫抑制剂;(二)血管毒性药物:交感胺可卡因尼古丁抗肿瘤药非甾体抗炎药口服避孕药精神药物。2、药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些？影响离子通道及离子泵的功能缺血缺氧代谢障碍血管内皮损伤氧化应激血管平滑肌损伤炎性损伤。3、常见的可致尖端扭转型室性心动过速(TdP)的药物:抗心律失常药:如奎尼丁抗精神病药:如氯丙嗪抗抑郁药:如阿米替林大环内酯类抗生素:如红霉素氟喹诺酮类:如氧氟沙星H1受体阻断剂:如特非那定。4、强心苷中毒的常见诱发因素包括:给药不当低钾血症或低镁血症心肌对强心苷的耐受性降低肝肾功能不全高钙血症甲状腺功能低下。第7章 药物对神经系统的毒性作用1、药物对神经毒性作

6、用有哪些表现？请分别举例代表药物。头痛:如硝苯地平癫痫样发作:如氟喹诺酮类帕金森综合征:如氯丙嗪神经衰弱综合征:如氟喹诺酮类精神病样症状:如异烟肼(异烟肼可促使维生素B6排泄,使体内维生素B6缺乏)听觉与前庭功能损害:如氨基糖苷类周围神经病:如异烟肼。2、常见的神经毒性的药物有哪些？(一)中枢神经系统药物:阿片类镇痛药,如不啡镇静催眠药,如巴比妥类抗精神病药,如吩噻嗪类抗癫痫药,如苯妥英钠;(二)作用于传出神经系统的药物:如阿托品、麻黄碱;(三)抗肿瘤药:如多柔比星、紫杉醇;(四)抗菌药:如喹诺酮类。3、药物神经系统损伤的作用机制有哪些？请分别举例代表药物。损伤神经元:如多柔比星干扰轴索运输:

7、如紫杉醇干扰髓鞘的形成与维持:如哌克昔林干扰神经传递系统:如麻黄碱。第8章 药物对呼吸系统的毒性作用1、药物对呼吸系统毒性有哪些类型？各类型有哪些代表性药物？呼吸抑制:如不啡肺水肿:如镇痛药肺炎:如环磷酰胺肺纤维化:如博来霉素(该药能被博来霉素水解酶水解,而肺与皮肤缺乏该酶)、白消安(出现“白消安肺”)肺气肿:如焦油哮喘:如青霉素肺癌:如烷化剂肺血管拴塞:如口服避孕药肺动脉高压:如阿米雷司肺血管炎:如金盐。2、药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些？颗粒物的沉积与清除氧化负荷肺的毒性介质细胞增殖(型细胞受到损伤时可以通过型肺泡细胞的增殖进行修复)超敏反应。3、药物引起哮喘可能的机制有哪些？请分别举

8、例代表药物。超敏反应:如青霉素抑制环氧化酶:如阿司匹林类(引起阿司匹林性哮喘)-受体阻断作用:如普萘洛尔药物对呼吸道黏膜的局部刺激:如色甘酸钠。4、呼吸系统对药物的易感性的原因:呼吸系统直接暴露于空气中呼吸系统接受全部心脏的排血量呼吸系统氧气分压高。第9章 药物对血液系统的毒性作用1、药物对红细胞毒性作用有哪些？请分别举例代表药物。贫血:缺铁性贫血:如异烟肼巨幼红细胞性贫血:如奥美拉唑(致维生素B12缺乏)、乙胺嘧啶(致叶酸缺乏)再生障碍性贫血:如氯霉素溶血性贫血:如伯氨喹;高铁血红蛋白血症:如伯氨喹。2、药物对白细胞毒性作用有哪些？请分别举例代表药物。白血病:如烷化剂粒细胞缺乏症:如抗肿瘤药

9、。3、 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些？请分别举例代表药物。血小板减少症:如免疫抑制剂药物对血小板功能的影响:如阿司匹林药物对凝血因子的影响:如青霉素。第10章 药物对免疫系统的毒性作用1、药源性免疫介导疾病有哪些？常见的相应药物就是什么？(一)免疫抑制:如糖皮质激素类、烷化剂(二)超敏反应:型,如青霉素;型,如解热镇痛抗炎药;型,如青霉素;型,如磺胺类(三)自身免疫性疾病:如肼屈嗪。2、青霉素引起的过敏性休克的机制就是什么？型过敏反应机制:青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞与嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态;当致敏原再次进入

10、机体时,可与致敏肥大细胞与嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状。第11章 药物对内分泌系统的毒性作用药物对内分泌系统(肾上腺与甲状腺)的毒性作用表现在哪些方面？请分别举例代表药物。(一)药物对肾上腺的影响:导致医源性肾上腺皮质功能不全:如糖皮质激素类导致医源性肾上腺皮质功能亢进:如糖皮质激素类导致损伤性萎缩:束状带与网状带萎缩,如米托坦;球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利降低糖皮质激素水平:氨鲁米特影响肾上腺髓质功能:如烟碱;(二)药物对甲状腺的影响:影响甲状腺摄取碘:如高氯酸根影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3:

11、如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑损伤甲状腺细胞:如放射性碘免疫机制影响甲状腺功能:如干扰素促进甲状腺激素代谢:如苯二氮卓类。2、药物对内分泌系统损伤的作用机制:影响激素水平直接破坏组织细胞。第12章 药物对皮肤的毒性作用1、常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型？接触性皮炎:原发刺激性接触性皮炎超敏反应性皮炎光敏性皮炎荨麻疹痤疮色素异常。2、药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制？原发性刺激药物超敏反应药物的光敏反应:光毒性作用与光超敏反应。第13章 药物对眼的毒性作用1、药物对眼毒性作用有哪些类型？请分别举例代表药物。角膜损伤(就是药物致盲的主要原因):如氨基糖苷类眼压升高:如糖皮质激素类晶状体混浊:如糖皮质激

12、素类视网膜损伤:如氯丙嗪(在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积)、氯喹(出现“靶心状”眼底改变)视神经损伤:视乳头水肿,如糖皮质激素类;视神经炎,如乙胺丁醇;视神经萎缩,如氯喹。2、药物眼损伤的作用机制:直接刺激作用过敏反应沉淀或色素沉着干扰眼的生理生化或代谢功能。3、眼易受药物损伤的靶点有哪些？角膜眼睑晶状体视网膜视神经。第14章 药物依赖性1、什么就是药物依赖性？什么就是精神依赖性？什么就是躯体依赖性？药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神与躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求与继续用药的行为以及相应的不适反应。精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生

13、一种特殊的欣快感与欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求与强迫用药行为,以获得心理上的满足与避免精神上的不适。躯体依赖性,又称生理依赖性,就是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状与体征,即药物戒断综合征;而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求与强迫性的觅药行为。2、简述药物依赖性形成的奖赏通路机制。简述药物依赖性形成的生物化学机制。奖赏通路机制:依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,就是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关。奖

14、赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别就是伏核、杏仁核以及额皮质。依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多。大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感与陶醉感。生物化学机制:依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成;继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受与依赖,停止给药产生

15、戒断综合症。3、常见的依赖性药物及其临床表现:阿片类药物巴比妥类与非巴比妥类中枢镇静催眠药物苯丙胺类药物(戒断症状出现“回闪”效应)大麻(主要就是四氢大麻酚)可卡因类药物(可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素与多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取)乙醇烟草(呼吸麻痹而死亡;尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要就是42亚型)。4、药物依赖性评价与药物依赖性的防治措施:(一)躯体依赖性试验:自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验(二)精神依赖性试验:自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验。 缓解戒断症状长效替代阻断性作用厌恶治疗缓解渴求感。第18章 中药的毒性作用1、什么就是有毒中药？有毒

16、中药广义就是指一切中药或中药的偏性,狭义就是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药。2、常见有毒中药的毒性成分有哪些？含生物碱类有毒中药:多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药含毒苷类有毒中药:因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类含毒性蛋白类中药含萜类与内酯类有毒中药其她有毒中药动物类有毒中药矿物类有毒中药:主要为含砷、汞、铅等的中药中成药类。3、中药中毒的主要原因有哪些？对中药毒性的认识不足剂量不当用法不当服药时间不当品种混淆或误服伪品炮制不当或未经炮制配伍不当:辨证用药,中西药

17、配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌。第19章 药物安全性评价与GLP实验室1、简述临床安全性评价的分期。期临床试验,为期临床试验提供依据;期临床试验,为期临床试验提供依据;期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据;期临床试验。2、实验的设计除应遵循随机、对照与重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化与替代的3R原则。3、GLP:优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上就是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节与实验室的规范要求。4、简述GLP实验室建设的基本要求。必须要有严密的组织管理体系必须要有一批

18、高素质的研究人员必须要建立质量保证部门必须要制定一套完善的标准操作规程必须要有良好的实验设施及仪器设备。第20章 一般药理学研究1、药物一般药理学研究的概念、研究内容就是什么？一般药理学就是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学与安全药理学的研究。次要药效学:主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应与作用机制。安全药理学:研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响。第21章 全身用药的毒性评价1、什么就是急性毒性试验？简述其常用方法。急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应。

19、常用方法:半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法与累积剂量设计法。2、什么就是长期毒性试验？长期毒性试验又称反复给药毒性试验,就是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应。3、简述注射制剂的安全性试验。注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验与热原试验。第22章 局部用药的毒性评价1、局部用药毒性的评价方法包括哪些？皮肤用药的急性毒性试验皮肤用药的长期毒性试验局部刺激试验皮肤超敏试验皮肤光敏试验眼刺激性试验等等。第23章 药物特殊毒性评价1、简述药物特殊毒性评价的内容与基本原则。特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖与发育毒性及药物依赖性评价。进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则:根据中华人民共与国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范(GLP)试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照与重复的原则。2、简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法。主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验与体外微核试验等等。