QA溶出度技术提问贴不断进步 精华.docx

1、QA溶出度技术提问贴不断进步 精华下载资源请到：溶出技术相关资源上传转贴谢沐风老师，来自上海食品药品检验所。他在“药品分析技术”、“薬品品質再評価”等方面的经验已经为广大药学工作者广为传播。谢老师很愿意在dxy与大家一起探讨溶出度相关技术问题。 欢迎大家提问参与。简要提问流程：l4ljw wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员l4ljw，对于溶出度样品很感兴趣，请问：1、我现在在作一个化学1.1类新药的溶出介质选择。此化合物作了各PH缓冲液和有机溶剂，各浓度SDS的溶解度以及稳定性。，想请教一般漏漕条件达到溶解度的几倍成行？2、回收率的操作中，是否要完全模拟正常试验的过程，比如试验要求

2、是900ml的溶出介质，那我们在做回收率的时候 是不是也得把样品溶在相应体积的溶剂中？网友 l4ljw：您好！首先感谢您对该子版的支持与厚爱！问题-1：漏漕条件通常是指溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。问题-2：回收率试验验证可按照相应比例缩小。如取样品规格量原料溶解于900ml溶出介质中，可改为1/9样品规格量原料溶解于100ml溶出介质中，当然辅料量亦应相对减少。祝好！谢沐风wenjieer wrote:我提出的问题发送到谢老师的邮箱，已经得到了谢老师的回复，谢谢谢老师！希望一起分享，开贴就是为大众服务。ma

3、shall wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员mashall，对于溶出度很感兴趣。请问：1，溶出温度：以溶出杯里的为准，还是以漏漕的温度为准；2，溶出条件：我的样品对胃酸不稳定，是肠溶片，如果做了样品在胃液中的稳定性试验，还做在胃液中的溶出吗？3，取样：取样前用不用混匀溶出杯的溶液，比如用注射器冲一下等等。期待老师的回复！网友 mashall：您好！网友wenjieer 提出的问题在下考虑为“个案”，且当时（去年12月10日的交流）本子版尚未正式推出，故采用了个人解答方式予以了回复。经与该位网友切磋交流，确为个案，故最终未将解答内容张贴，还请谅解为盼！关于您提出的问题，回复如下(1

4、)溶出试验时的温度应以溶出杯中为准。置于漏漕试验时的温度，一般应为37。(2)肠溶制剂是一定要做酸中溶出量（即模拟胃中）试验的，详情请参阅中国2005年版二部“释放度测定法”项下。(3)取样时无需混匀溶出杯中液体，“用注射器冲一下”更是绝对不允许的！在规定位置取样即可。具体操作请详见标准操作规程一书。祝好上海药检所 谢沐风jhjyy wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员jhjyy，对于溶出度方法建立很感兴趣，请问：我想以举例的方式提问，这是我以前碰到的问题，不知道怎么做才是正确的。葡醛内酯片（1995版药典品种，2000版与2005版均未收载）的原料药葡醛内酯溶于水后，一部分内酯变成

5、葡萄糖醛酸，达成平衡状态，显酸性反应。其在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微熔。未找到葡醛内酯片溶出研究文献。不知道像葡醛内酯片这种情况怎样对其溶出度进行研究，又采用哪种方法进行测定呢网友 jhjyy：您提出的问题非常好！如已溶出的主成分中有一部分发生了转变，建议取出溶出液后，采取某种处理手段使主成分全部定向转变成该“转变物”后再行测定。测定方法UV法和HPLC法均可。祝好谢沐风minH wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员minh，对于溶出度实验中的取样操作很感兴趣，请问：在溶出度测定中，通常是用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品样过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取

6、的样品液的干扰问题另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢？综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然后再打回到释放介质中，再次取样这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中是这样么？不知道大家怎么做的？请教各位谢谢。网友 minH：您好！您的问题与数位网友的答复均已学习拜读。在此请允许我再补充几点在溶出度测定中，通常是

7、用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品液过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取的样品液的干扰问题。【建议：您是做释放度试验吧！本人认为：针管内挂壁残液对下次所取样品液的干扰或是对测定结果的误差根本无所谓。】另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响【建议：这点儿误差亦无所谓。】另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢？【建议：想必您不是在进行处方研究，而仅是在做某一样品的测定吧！应不超过4个取样测定时间点。】综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然

8、后再打回到释放介质中，再次取样这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。【这种操作是绝对错误的。因为对释放度试验施加了“外力”，这是不允许的！】至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中是这样么？不知道大家怎么做的？请教各位谢谢。【请看下面的操作详述】最后，建议操作过程如下即可：取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取1015ml（补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的“No.5 溶出曲线的测定与比较”一文。如补液，沿壁缓缓加入即可），均弃去510ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可！这

9、里想阐述一个理念：“搞分析就是搞误差”！只要把握住最终测定范围（或称“限度要求”）的误差，其中的操作是完全可以“活学活用”、“事半功倍”的！过分得小心谨慎、甚至“斤斤计较”，是完全没有必要的！恕在下直言：这是很多分析人员对待分析工作理解的误区以上操作，看似粗略，但其中存在的误差对于最终测定结果的测定与判定均是完全可以忽略的！还请斟酌领悟为盼！上海药检所 谢沐风daweida wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员daweida，对于溶出度检测很感兴趣，请问：制剂厂家认为原料药对胶囊制剂有较大影响，原料药生产厂家出厂放行时，如何进行溶出度检测？网友daweida：您好！抱歉由于节后上班较

10、为繁忙，延宕了回复，还请谅解！您提出的问题非常好，这是我国的薄弱环节，即原料药的某些特性影响到溶出度/生物利用度时，应如何控制的问题。关于该点，本人在皮蛋兄已张贴出的“No.1 溶出度技术的应用”文章中有所阐述，请参阅。验证出原料药的哪个特性影响到溶出度时，制剂生产投料前针对性地控制该参数即可，这种作法发达国家早已如此了！建议可从“晶型”、“粒径分布”、“比表面能”等角度来考虑以上拙见还望斟酌定夺为盼！上海药检所 谢沐风yeballo wrote:谢老师，您好。我是丁香园会员yeballo。我有以下问题向你请教：1.溶出度如何做耐用性的试验？溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的

11、耐用性如何考察？转速，水温，溶出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢？是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢？2.如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢？或者说残留标准不得干扰正常检测？我们暂定的标准是2%，不知是否有必要？3.在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧？4.做溶出滤材吸附

12、，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。网友 yeballo：您好！抱歉由于节后上班较为繁忙，延宕了回复，还请谅解！请允许我采用一一对答的方式来与您讨论1. 溶出度如何做耐用性的试验？溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的耐用性如何考察？转速，水温，溶出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢？是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢？【回复】就本人所知，目前尚未有“针对一台溶出仪的耐受性试验验证”要求！即尚未有“稍微变动水温、转速”的

13、要求；至于溶出介质的pH值，一般要求配制在其要求值的0.1以内即可。但有针对不同型号或不同品牌溶出仪的验证，当然前提是这些仪器皆已通过机械参数校正合格。所以，您所说的“转速，水温，溶出介质pH值的改变肯定会对溶出度测定结果造成影响”的担心是不存在的！2. 如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢？或者说残留标准不得干扰正常检测？我们暂定的标准是2%，不知是否有必要？【回复】该误差仪器生产厂家皆已考虑，无需担心。只要按照仪器规定的标准操作从事即可。3. 在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质

14、，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧？【回复】该问题阐述得不甚明朗，也许回答有所偏差。在下理解为“按比例稀释验证问题”、该作法是完全可以的，没有必要一定要按照原规格试验，采用大体积容量瓶和大量溶出介质是一种“非常事倍功半”之举，毫无必要！4. 做溶出滤材吸附，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。【回复】采用“离心取上清液方式予以验证滤膜吸附”是完全可行的！这一点在美国药典章节“The dissolution Procedure: Dev

15、elopment and Validation（溶出度检查方法的建立与验证）”中亦有阐述。本人在皮蛋兄已张贴出的“No.7 方法验证与试验操作注意事项”文章中也有详尽阐述，请参阅！以上拙见还望斟酌定夺为盼！上海药检所 谢沐风小强跑跑 wrote:谢老师：谢老师你好，我是丁香园的会员，能否介绍一下有关中药溶出度的研究情况。我有一个分散片，由于辅料太沉使用小杯法使药物包裹沉降在杯底而不能搅拌均匀，因而不能溶出，有这样的先例吗，应如何解决？溶出度的回收率怎么做，是做含量测定的回收率吗？中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理（通常使用有机溶剂）方法不同，溶出度的回收如何做？网友 小

16、强跑跑：“有关中药引入溶出度检查项目”，据在下所知目前我国尚未有明确的时间表出台，估计还会有一段时间！您的产品建议改为大杯法、且可适当增加转速以使试验顺利进行。溶出度测定法的回收率试验基本上与含量测定作法相同，但需补充的是：如为HPLC法一般均无问题；如为UV法，注意一定要进行紫外图谱的扫描和空白辅料的扫描，如为容量分析法，空白辅料的测定亦是必不可少的！还请详见本人撰写的“No.7 方法验证与试验操作注意事项”和“No.11 溶出度测定中应注意的若干问题”两篇文章中的阐述。至于“中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理（通常使用有机溶剂）方法不同，溶出度的回收如何做？”问题，

17、建议采用HPLC法皆可迎刃而解了！由于中药较为复杂，如能再使用上DAD检测器验证所测定色谱峰的纯度那就更加完善了！以上拙见还望斟酌定夺为盼！上海药检所 谢沐风zhaoth518 wrote:谢老师，您好。请教一下，我的样品溶出度测定的方法研究存在问题，样品溶解度性质“在乙醇、乙腈、乙酸乙酯中易溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶”，筛选溶出介质0.1MHCl和0.5%、1%SDS溶液，上述三种溶剂均适用样品测定，但是样品在溶出介质中的溶解性、稳定性0.1MHCl相对差，1%SDS比0.5%SDS溶出略好，请问一下我选1%SDS可行不？会不会SDS浓度太高？对申报有没有影响？网友 zhaoth518

18、：您好！采用1%浓度的SDS应说是较为少见的！建议提供如下佐证资料，如：（1）国外已有方法；（2）或通过SDS浓度逐级递增方式与原研药比较结果；（3）或临床试验/BE试验结果已十分理想；等，才可放宽至如此“较为宽松的条件”！以上拙见还望斟酌定夺为盼！上海药检所 谢沐风捣药的兔子 wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员捣药的兔子，对于溶出度方法的建立很感兴趣，请问：我目前在有做一新药的溶出度方法研究，碰到一棘手的问题，该药为碱性药物制剂，在酸性环境中易溶，分别以水，0.1mol/l的盐酸，ph6.8的缓冲液为溶出介质，篮法50转测其溶出情况，均大约在5分钟的时候都以100%溶出，也就是说

19、这三种溶出介质均无法准确考察该制剂的处方工艺的可行性，我采用了篮法50转这种较温和的溶出条件，该制剂还是在较短的时间内较好的溶出，那么我该如何选择合适的溶出介质使溶出情况的区分效应更好，是采用其他的溶出条件还是选择其他的溶剂呢？感谢！网友 捣药的兔子：您好！抱歉由于节后上班较为繁忙延宕了回复，直至今日休息方静下心来，还请谅解！您的问题建议如下 如该原料药为BCS分类系统第一类药物：高溶解性和高渗透性，且该药品的普通制剂进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑申请豁免生物等效性试验；且在质

20、量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。同时，还应具备：该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；且辅料中不能加入表面活性剂；活性成分应为宽治疗指数药物；同一制剂不同规格的速释制剂；等条件。以上内容在本人撰写的“No.2 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系”文章中有详述，还请进一步参考为盼！祝好上海药检所 谢沐风yixiuli wrote:谢老师，您好。我是丁香园会员yixiuli。我有问题向您请教：我们是在做脂质体，要做释放度试验，属于缓控释药物，要做体内外相关性试验，因为我们的药物是几天才释放完全的，那我们的体外释放度试验也要做几天吗？可否我们的体外试验可以做个加速的，但曲线的性状和体内相似就可

21、以？网友 yixiuli：你好！释放度试验进行几天是完全可以接受的，建议进行，不建议改为加速方式。曾有进口的埋植剂品种释放度试验进行12周时间的！祝好上海药检所 谢沐风hanhancy wrote:在设计释放度回收率试验时，是否每个取样点浓度都要在试验设定范围之内？网友 hanhancy：那是最好了！尤其进行溶出曲线测定时，如溶出量由5%可至110%范围的测定，此时回收率试验亦应测定如此“宽度”。建议至少测定5%、25%、50%、80%、110%五个点的回收率。祝好！上海药检所 谢沐风hanhancy wrote:在设计释放度回收率试验时，是否每个取样点浓度都要在试验设定范围之内？网友 han

22、hancy：那是最好了！尤其进行溶出曲线测定时，如溶出量由5%可至110%范围的测定，此时回收率试验亦应测定如此“宽度”。建议至少测定5%、25%、50%、80%、110%五个点的回收率。祝好！上海药检所 谢沐风wclmbl wrote:谢老师，您好。我是丁香园会员wclmbl。最近做一缓释品种研究课题，并且也拜读了你的很多文章，这些文章对我的启发相当大，同时也指导了我研究的方向，所以先对您表示感谢。在试验中我有很多问题还是不能明白，故向您请教：1.原标准中规定是第二法桨法100rpm，释放介质体积仅500ml，我做了溶解度试验，确定了该释放介质500ml能满足漏槽条件（改释放介质下2小时直接

23、取续滤液进行吸光度测定，吸收度仅0.2左右），但如此快的转速导致杯内形成漩涡，4小时后片子就开始崩解，但试验结束时间为20小时。且4小时后片子上浮，经常出现桨直接打中缓释片。我觉得原方法不科学，但试验结果却表明市售样品能符合原标准。请问我做了试验，改为转篮法100rpm后释放度仍能符合原标准规定。但我能重新拟定标准么？2.原标准在某些时间点释放量限度范围大于25%，这和药典上的指导原则不符合。并且我觉得之所以在如此剧烈转速条件下市售品仍然符合规定就是因为释放量限度范围很大。所以我准备重新制定各个时间点的限度。3.由于释放度测定时是6片同时测定，药典规定为“除另有规定外，符合下述条件之一者，可判

24、为符合规定：（1）6 片(粒)中，每片(粒)在每个时间点测得的释放量按标示量计算均未超出规定范围；（2）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有12片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围；（3）6片（粒）中，在每个时间点测得地释放量，如有12片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但 未 超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有13片（粒）超出规定范围 ， 其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其

25、平均释放量未超出规定范围。以上结果判断为所示规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%），其中超出规定范围10%是指：每个时间点测得的释放量不低于低限的-10%，或不超过高限的+10%；每个时间点测得的释放量应包括最终时间测得的释放量。” 但药典并未对该6片的偏差进行要求，所以市售品在测定时，同一时间点有些已经超出限度范围上线，有些却低于限度范围下限，但由于均为超出10%，是所以只能判断为合格。这样做科学吗？如此剧烈的条件导致偏差过大，却给出了如此宽的限度范围。我是否应该对原标准进行修订呢？网友wclmbl的问题属于“个案”，故本人采用了悄悄话方式予以了回复，还请大家理解、谅解为盼！

26、谢沐风 2009-02-15acai213 wrote:谢老师：您好！在看完薬品品質再評価后，在进行不同介质的溶出度时，普通制剂是从5min中开始取样，一直到6小时，那么由于取样的多次，势必造成误差，比如补液次数太多，那么溶出度累积的时候可能出现后面时间点的溶出度比前面低，而且对于难溶性药物，取样时容易把不溶物从溶出杯抽出，请问有什么措施可以防止这些。谢谢网友 acai213：您好！很高兴看到您的提问。先补充一点：普通制剂溶出曲线的测定从5min始，最长至6小时；但当连续两点溶出率均达85%以上、且差值在5%以内，试验则可提前结束。溶出测得数据经累积校正后，不应出现后点溶出量低于前点溶出量的情

27、况（差值在2%以内可认为是测定误差、忽略不计）。至于您提到的难溶性药物取样时，不溶颗粒被抽取的问题，本人认为此种情况发生的概率较低，因取样点位置决定了不溶颗粒悬浮于“中空”、又恰好被“取走”的可能性是非常小的；即便出现，本人认为该误差亦可忽略不计！以上拙见还请斟酌为盼！上海药检所 谢沐风2009-03-01 15:10 消息 引用 分享郭勤 wrote:尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员“郭勤”，对于溶出曲线的测定和比较很感兴趣！现在我们正在做一个低剂量（主药不足1mg/片）仿制品种，主药水中极易溶解，药物主要在肠道发生药效，不吸收入血，药物在水、0.1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定。

28、参比制剂产品标准中：溶出度测定方法为小杯法；溶出介质为100ml磷酸缓冲液（PH5.8，即液相检测用的流动相）；转速为40转/分钟；取样时间为30分钟；限量为80。SFDA出版的相关技术指导原则对片剂溶出度研究中规定：在采用F2相似因子比较同一品种不同处方体外溶出行为的相似性时，每条溶出曲线的样本量为12片/粒，取样时间点不得少于3个，且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10。我们在本品种参比制剂标准溶出曲线的溶出度检测过程中发现，由于本品溶出液仅100ml，尽管每次取样仅取2ml，同时补液2ml，但检测结果均匀性很差，5、8、12、20分钟四个取样点的

29、RSD均大于15，多次测试仍无法达到”且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10”的要求！针对在本品种实验过程中遇到的问题，我想请教谢老师如下几个问题：1）对于水中极易溶解，主药在水中、1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定，药物主要在肠道发生药效的品种是不是可以用控制崩解度来代替溶出度控制？2）在产品研发过程中进行溶出度研究时，由于采用小杯法测定溶出度，作溶出曲线时多次取样时实验操作误差过大，可不可以采用“单点取样”的方式控制溶出度，比如30分钟取样检测？3）如果参比制剂15分钟溶出达85以上，供试品是否只要在15分钟之前溶出度大于85即可，而不用进行

30、溶出曲线的相似性比较？恳请谢老师能就上述问题给小弟我提点可行性意见与建议，在下不胜感激！网友 郭勤：您好！想必您研发的药物主成分应为BCS分类系统中的第一类药物。此类药物的普通制剂在进行溶出度研究时，如在转篮法/100转或桨板法/50转条件下，在多pH值溶出介质中（至少四种以上）均具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可不进行溶出（度）曲线的比较，且质量标准中可考虑不拟定溶出度检查项，而采用“崩解时限”来控制！您采用的“小杯法、40转”满足以上条件，只要原研制剂与仿制制剂在各pH值溶出介质中（至少四种以上）15分钟溶出量均不低于85%，则无需进行曲线比较。这也是你目前测得的数据精密度较差、

31、无法用于比较的原因所在！详细内容还请参阅皮蛋兄已张贴出的No.2生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系一文。祝好！上海药检所 谢沐风acai213 wrote:谢老师：您好！关于前面溶出延迟现象解释，我有点疑问，（1）为什么要对有这种现象的片子要进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？（2）在溶出曲线的测定与比较中第4页“用于其它各事项”是不是指变更情况等？（3）在溶出试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢？（4）如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗？网友 acai213：你好！所提问题愈发深入、足见你精益求精、格物致知之精神（1） 为什么要对有这种现象的片子进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？【回复】经查日本仿制药生物等效性试验指导原则疑难解答中如此表述：当参比制剂有溶出延迟滞后现象时，