血清淀粉样P成分激活磷脂酰肌醇3激酶或AktERK信号通路可导致巨噬细胞分化和极化.docx

1、血清淀粉样P成分激活磷脂酰肌醇3激酶或AktERK信号通路可导致巨噬细胞分化和极化血清淀粉样P成分（SAP）激活PI3K/ Akt-ERK信号通路可导致巨噬细胞分化和极化名词：系统性红斑狼疮（SLE）活化淋巴细胞来源的DNA（ALD-DNA）血清淀粉样蛋白P成分（SAP）免疫复合物（ICs）磷酸盐缓冲液（PBS）骨髓衍生巨噬细胞（BMDMs）二甲基亚砜（DMSO）知识：1、系统性红斑狼疮（SLE）系统性红斑狼疮是影响人群最广泛、最严重的自身免疫病之一，临床表现为面部蝶形红斑、发热、皮肤损害、关节肿痛、肾脏损害，半数病人还表现为狼疮肺炎、精神障碍等，最终多因器官功能衰竭导致死亡。系统性红斑狼疮发

2、病率在全球不断攀升，发病率为35/10万，而我国发病率更高，达到75/10万。其中，虽然随着治疗手段进步，狼疮性肾炎病人5年生存率已从二十世纪五十年代的44%提高到目前的82%，但其平均寿命仅44岁。2、anti-dsDNA（双链DNA）抗双链DNA（dsDNA抗体）：对诊断SLE有较高的特异性，且与SLE的活动相平行，并可作为治疗的估价。随着疾病活动的控制，抗dsDNA抗体滴度可以下降或消失。抗dsDNA抗体与DNA结合成为免疫复合物在肾小球基底膜沉积，或抗dsDNA抗体直接作用于肾小球抗原造成SLE患者的肾损害。抗dsDNA抗体阳性的患者较阴性患者发生肾炎的危险性高12倍。测定抗dsDNA

3、抗体的方法很多，其中放射免疫法（Farr）敏感，用此法检测其结合率320%为 阳性，短膜虫或马疫锥虫为底物的间接免疫荧光法（IFCT或IFTE）更特异，此法31：5可判阳性。低滴度的抗DNA抗体也可在多种疾病甚至正常人中出现。3、免疫复合物(ICs) 抗体与抗原结合所得到的一种复合物称为免疫复合物，是由各种免疫细胞吞噬细菌，病毒，致敏物质共同死亡后结合而形成的，所以又称抗原-抗体复合物。它在正常情况下，小分子可溶性免疫复合物被肾小球滤过排出，大分子不溶免疫复合物被巨噬细胞吞噬消灭，这是机体防御机制的一部分。但在某些情况下，抗原与抗体在体内形成的免疫复合物，沉积于血管壁基底部，从而激活补体，被激

4、活的补体，发挥溶解细菌、病毒、肿瘤细胞等作用。4、脱氧核糖核酸酶 1（Dnase1） SLE病因并不清楚，显著特点为抗体遗传物质DNA的抗体(ANA)阳性，6月期自然遗传学杂志报道缺乏Dnase1会导致SLE。Dnase1的作用是在细胞死亡以后将长链DNA破碎成小片段，易于清除死亡细胞，当这一过程被打乱时，身体就会对自身产生免疫应答。灭活了健康小鼠体内编码 Dnase1的遗传物质，发现6-8个月后小鼠出现ANA，最终死亡的突变小鼠有类似SLE患者的症状和免疫应答。SLE患者的 Dnase1 活性显著降低。5、巨噬细胞M1型和M2型区别与联系巨噬细胞存在一系列连续的功能状态，而M1型和M2型是这

5、一连续状态两个极端。M1型：（1）通过分泌促炎因子和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视的功能。（2）iNOS表达和酶活性水平较M2型明显高。IL-12、CD16/32高表达M2型：（1）仅有较弱的抗原提呈能力，并通过分泌抑制性细胞因子IL-10和/或TGF等下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要作用。（2）Arg1显著提高，IL-10轻微增加，CD206和DECTIN-1高表达。6、BALB/c小鼠BALB/C”(巴比赛)是对一种小白鼠的命名。它的外表与“ICR”和“NRH”小鼠很难分辨，都长着一对红宝石般的眼睛，一身光润洁白的皮毛。只是BALB/C鼠的遗传背景为近交系，由亲

6、兄弟姐妹遗传繁殖，因而它们之间的个体差异就小，遗传基因更纯，整体素质更好。其乳腺癌发病率低，但对致癌因子敏感。乳腺肿瘤发生率约为10%20%。有一定数量的卵巢、肾上腺和肺部肿瘤、白血病的发生。肺癌发病率雌性26%，雄性29%。白血病发病率雌性12%，雄性10%。血压与其他近交系小鼠相比为最高，有自发高血压症。老年小鼠心脏有某些病变，雌雄小鼠常有动脉硬化。几乎全部20月龄的雄性小鼠均有淀粉样变。对鼠伤寒沙门氏菌C5敏感，对麻疹病毒中度敏感，易患慢性肺炎，对放射线极度敏感。7、酶联免疫吸附测定法（ELISA法） 1971年瑞典学者Engvail和Perlmann,荷兰学者Van Weerman和S

7、chuurs分别报道将免疫技术发展为检测体液中微量物质的固相免疫测定方法，即酶联免疫吸附测定法 (enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA) 。ELISA现在已成为目前分析化学领域中的前沿课题 ，它是一种特殊的试剂分析方法，是在免疫酶技术( immunoenzymatic techniques ) 的基础上发展起来的一种新型的免疫测定技术 。它采用抗原与抗体的特异反应将待测物与酶连接，然后通过酶与底物产生颜色反应，用于定量测定。测定的对象可以是抗体也可以是抗原。在这种测定方法中有3种必要的试剂：固相的抗原或抗体（免疫吸附剂） 酶标记的抗原或抗体（标记物

8、）酶作用的底物（显色剂） 测量时，抗原（抗体）先结合在固相载体上，但仍保留其免疫活性，然后加一种抗体（抗原）与酶结合成的偶联物（标记物），此偶联物仍保留其原免疫活性与酶活性，当偶联物与固相载体上的抗原（抗体）反应结合后，再加上酶的相应底物，即起催化水解或氧化还原反应而呈颜色。 其所生成的颜色深浅与欲测的抗原（抗体）含量成正比。这种有色产物可用肉眼、光学显微镜、电子显微镜观察，也可以用分光光度计（酶标仪）加以测定。其方法简单，方便讯速，特异性强。8、OD值OD是optical density（光密度）的缩写，表示被检测物吸收掉的光密度，是检测方法里的专有名词，检测单位用OD值表示，OD=log（

9、1/trans），其中trans为检测物的透光值。光通过被检测物，前后的能量差异即是被检测物吸收掉的能量，特定波长下，同一种被检测物的浓度与被吸收的能量成定量关系。科技编辑大辞典对光密度的定义是：入射光强度与透射光强度之比值的常用对数值。专业书籍则这样解释“吸光度”：入射光和透射光的透过率之比值的常用对数值，也称光密度。分析可见，两个概念其实是一致的，“光密度”就是“吸光度”，且用“光密度”符合国家标准，更规范。9、流式细胞术一种在液流系统中，快速测定单个细胞或细胞器的生物学性质，并把特定的细胞或细胞器从群体中加以分类收集的技术。其特点是通过快速测定库尔特电阻、荧光、光散射和光吸收来定量测定细

10、胞 DNA含量、细胞体积、蛋白质含量、酶活性、细胞膜受体和表面抗原等许多重要参数。根据这些参数将不同性质的细胞分开，以获得供生物学和医学研究用的纯细胞群体。目前最高分选速度已达到每秒钟3万个细胞。原理：将待测细胞染色后制成单细胞悬液。用一定压力将待测样品压入流动室，不含细胞的磷酸缓冲液在高压下从鞘液管喷出，鞘液管入口方向与待测样品流成一定角度，这样，鞘液就能够包绕着样品高速流动，组成一个圆形的流束，待测细胞在鞘液的包被下单行排列，依次通过检测区域。 流式细胞仪通常以激光作为发光源。经过聚焦整形后的光束，垂直照射在样品流上，被荧光染色的细胞在激光束的照射下，产生散射光和激发荧光。这两种信号同时被

11、前向光电二极管和90方向的光电倍增管接收。光散射信号在前向小角度进行检测，这种信号基本上反映了细胞体积的大小；荧光信号的接受方向与激光束垂直，经过一系列双色性反射镜和带通滤光片的分离，形成多个不同波长的荧光信号。 这些荧光信号的强度代表了所测细胞膜表面抗原的强度或其核内物质的浓度，经光电倍增管接收后可转换为电信号，再通过模/数转换器，将连续的电信号转换为可被计算机识别的数字信号。计算机把所测量到的各种信号进行计算机处理，将分析结果显示在计算机屏幕上，也可以打印出来，还可以数据文件的形式存储在硬盘上以备日后的查询或进一步分析。 检测数据的显示视测量参数的不同由多种形式可供选择。单参数数据以直方图

12、的形式表达，其X轴为测量强度，Y轴为细胞数目。一般来说，流式细胞仪坐标轴的分辨率有512或1024通道数，这视其模数转换器的分辨率而定。对于双参数或多参数数据，既可以单独显示每个参数的直方图，也可以选择二维的三点图、等高线图、灰度图或三维立体视图。 细胞的分选是通过分离含有单细胞的液滴而实现的。在流动室的喷口上配有一个超高频电晶体，充电后振动，使喷出的液流断裂为均匀的液滴，待测定细胞就分散在这些液滴之中。将这些液滴充以正负不同的电荷，当液滴流经带有几千伏特的偏转板时，在高压电场的作用下偏转，落入各自的收集容器中，不予充电的液滴落入中间的废液容器，从而实现细胞的分离。10、real time P

13、CR即实时监测PCR扩增产物并进行解析的方法，它是在PCR反应体系中加入荧光物质，并通过real time PCR检测系统对PCR反应进程中的荧光信号强度进行实时监测，最终对实验数据进行分析处理的方法。12、ERK & MAPK细胞具有极其复杂的生命活动，这些生命活动都必须受到严格的调控，作为一个开放系统，它不单单要与外界环境进行信息交流，还要在细胞间进行信息传递。于是在长期的进化发展和自然选择的过程中逐步建立起一个复杂的信号转导网络，它是由不同的信号传递通路通过相互联系和作用而形成的，即不同的信号转导通路间存在着“cross-talking”。在信号网络中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-

14、activated protein kinase，MAPK）信号传递途径起着极为重要的作用，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，其基本的信号传递步骤已明了，遵循MAPKs的三级酶促级联反应，即上游激活蛋白MAPK激酶的激酶（MAPKKK）MAPK激酶（MAP-KK）MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为MAPKKK，MAPK/ERK激酶（MEK）作为MAPKK，

15、ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途径。但对于该途径的上游蛋白及各激酶的激活机制，以及该途径与多种疾病的关系仍需进一步研究阐明。与肿瘤的关系：ERKs调节着细胞的增殖、分化和存活，是多种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK和其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号的作用，一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺激等的信号，另一方面通过ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-B等，调控基因表达。在许多人类的癌症（如口腔癌、黑色素瘤 、乳腺癌等）中都可发现ERK的过度激活。目前，已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用以切断信号转导的

16、途径，从而达到治疗疾病的目的，一些实验数据显示这种治疗方法由于毒副作用小而明显优于传统的化学疗法，但对于具体的机制尚不明了。13、adoptive immune过继免疫是把致敏淋巴细胞（具有特异免疫力的）或致敏淋巴细胞的产物（例如转移因子和免疫核糖核酸等）输给细胞免疫功能低下者（如肿瘤病人），使其获得抗肿瘤免疫力。过继免疫或继承性免疫犹如继承他人的财产而获得财力，它是用来治疗肿瘤的一种免疫疗法。基于肿瘤的发生、发展和预后与机体免疫功能，尤其是细胞免疫功能关系密切，1985年美国国家癌症研究委员会将癌症的免疫疗法确立为继外科手术、放射疗法和化学药物疗法之后的第四种疗法。过继免疫即是肿瘤生物疗法中

17、的一种。 机体内具有杀伤作用的淋巴细胞有自然杀伤细胞、杀伤细胞杀伤性T细胞等。根据实验观察，一个肿瘤细胞需要上百个淋巴细胞对付它。而一立方厘米大小的瘤块中约有10亿个瘤细胞。因此，过继免疫需用大量的淋巴细胞才能收效。早期过继疗法的淋巴细胞取自经肿瘤免疫的个体。但要从一个患过肿瘤的人身上得到如此大量的淋巴细胞是很不现实的。近年来科学家们发明一种方法，把肿瘤病人外周血中的淋巴细胞或手术切除下来的肿瘤内的浸润淋巴细胞分离出来，加入一种淋巴因子白细胞介素2（IL-2）；在体外进行培养，IL- 2刺激淋巴细胞增殖和增强其杀瘤作用。前一种淋巴细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK），后一种称为肿瘤浸润淋巴

18、细胞（TIL）。将此类在体外激活和增殖的淋巴细胞输入肿瘤病人体内，可使肿瘤缩小和防止肿瘤转移，达到治疗的目的。14、H&E染色苏木精 伊红染色法 ( hematoxylin-eosin staining ) ，简称HE染色法 ，石蜡切片技术里常用的染色法之一 。苏木精染液为碱性 ，主要使细胞核内的染色质与胞质内的核糖体着紫蓝色 ；伊红为酸性染料 ，主要使细胞质和细胞外基质中的成分着红色 。HE染色法是组织学、胚胎学、病理学教学与科研中最基本、使用最广泛的技术方法。染色分类：易于被碱性或酸性染料着色的性质称为嗜碱性( basophilia )和嗜酸性( acidophilia )；而对碱性染料和

19、酸性染料亲和力都比较弱的现象称为中性（neutrophilia)。组织内的蛋白质构成蛋白质的氨基酸的种类很多，它们有不同的等电点。在普通染色法中，染色液的酸碱度为pH6左右，细胞内的酸性物质如细胞核的染色质、腺细胞和神经细胞内的粗面内质网及透明软骨基质等均被碱性染料染色，这些物质称为嗜碱性。而细胞质中的其它蛋白质如红细胞中的血红蛋白、嗜酸粒细胞的颗粒及胶原纤维和肌纤维等被酸性染料染色，这些物质称为嗜酸型。如果改变染色液的酸碱度，pH值升高时，则原来被酸性染料染色的物质可变为嗜碱性；pH值降低时，原来被碱性染料染色的物质则可变为嗜酸性。所以说染色液的pH值可以影响染色的反应。去氧核糖核酸（DNA

20、）两条链上的磷酸基向外，带负电荷，呈酸性，很容易与带正电荷的苏木精碱性染料以离子键结合而被染色。苏木精在碱性溶液中称蓝色，所以细胞核被染成蓝色。伊红Y是一种化学合成的酸性染料，在水中离解成带负电荷的阴离子，与蛋白质的氨基正电荷的阳离子结合使胞浆染色，细胞浆、红细胞、肌肉、结缔组织、嗜伊红颗粒等被染成不同程度的红色或粉红色，与蓝色的细胞核形成鲜明对比。伊红是细胞浆的良好染料。由于组织或细胞的不同成分对苏木精的亲和力不同及染色性质不一样。经苏木精染色后，细胞核及钙盐粘液等呈蓝色，可用盐酸酒精分化和弱碱性溶液显蓝，如处理适宜，可使细胞核着清楚的深蓝色，胞浆等其它成分脱色。再利用胞浆染料伊红染胞浆，使

21、胞浆的各种不同成分又呈现出深浅不同的粉红色。故各种组织或细胞成分与病变的一般形态结构特点均可显示出来。染色结果：细胞核被苏木精染成鲜明的蓝色，软骨基质、钙盐颗粒呈深蓝色，粘液呈灰蓝色。细胞浆被伊红染成深浅不同的粉红色至桃红色，胞浆内嗜酸性颗粒呈反光强的鲜红色。胶原纤维呈淡粉红色，弹力纤维呈亮粉红色，红血球呈橘红色，蛋白性液体呈粉红色。着色情况与组织或细胞的种类有关，也随其生活周期及病理变化而改变。例如，很多细胞在新生时期胞浆对伊红着色较淡或轻度嗜碱，当其衰老时或发生退行性变则呈现嗜伊红浓染。胶原纤维在老化和出现透明变性时，伊红着色由浅变深。15、NFkB：核因子kB()体系主要涉及机体防御反应

22、、组织损伤和应激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。 在多数细胞类型，NFkB在胞浆与抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物。当肿瘤坏死因子等作用于相应受体后，可通过第二信使Cer等激活此系统，而病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA以及前述信息传递途径中活化的RKC、PkA等则可直接激活NFkB。激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NFkB脱落，使得NFkB得以活化。活化的NFkB进入细胞核，与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录。16、siRNA是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。S

23、iRNA是siRISC的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。原理RNA干涉（RNAi）在实验室中是一种强大的实验工具，利用具有同源性的双链RNA（dsRNA）诱导序列特异的目标基因的沉寂，迅速阻断基因活性。siRNA在RNA沉寂通道中起中心作用，是对特定信使RNA（mRNA）进行降解的指导要素。siRNA是RNAi途径中的中间产物，是RNAi发挥效应所必需的因子。siRNA的形成主要由Dicer和Rde-1调控完成。由于RNA 病毒入侵、转座子转录、基因组中反向重复序列转录等原因,细胞中出现了dsRNA，Rde-1(RNAi缺陷基因-1)编码的蛋白质识别外源dsRNA，当dsRNA达到

24、一定量的时候，Rde-1引导dsRNA与Rde-1编码的Dicer（Dicer是一种RNaseIII 活性核酸内切酶，具有四个结构域：Argonaute家族的PAZ结构域，III型RNA酶活性区域，dsRNA结合区域以及DEAH/DEXHRNA解旋酶活性区）结合，形成酶-dsRNA复合体。在Dicer酶的作用下，细胞中的单链靶mRNA（与dsRNA具有同源序列）与dsRNA的正义链互换，原来dsRNA中的正义链被mRNA代替而从酶-dsRNA复合物中释放出来，然后，在ATP的参与下，细胞中存在的一种RNA诱导的沉默复合体RNA-induced silencing complex （RISC，由

25、核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）利用结合在其上的核酸内切酶的活性来切割dsRNA上处于原来正义链位置的靶mRNA分子中与dsRNA反义链互补的区域，形成21-23nt的dsRNA小片段，这些小片段即为siRNA。RNAi干涉的关键步骤是组装RISC和合成介导特异性反应的siRNA蛋白。siRNA并入RISC中，然后与靶标基因编码区或UTR区完全配对，降解靶标基因，因此说siRNA只降解与其序列互补配对的mRNA。其调控的机制是通过互补配对而沉默相应靶位基因的表达，所以是一种典型的负调控机制。siRNA识别靶序列是有高度特异性的，因为降解首先在相对于siR

26、NA来说的中央位置发生，所以这些中央的碱基位点就显得极为重要，一旦发生错配就会严重抑制RNAi的效应。 特点1. 长度约在22nt左右。 2. 依赖Dicer酶的加工，是Dicer的产物，所以具有Dicer产物的特点。 3. 生成需要Argonaute家族蛋白存在。 4. 是RISC组分。 5. siRNA合成是由双链的RNA或RNA前体形成的。 6. siRNA一般是人工体外合成的，通过转染进入人体内，是RNA干涉的中间产物；植物体内也存在内源的siRNA。 7. 结构上， siRNA是双链RNA。 8. 在Dicer酶的加工过程中， siRNA对称地来源于双链RNA的前体的两侧臂。 9.

27、在作用位置上， siRNA可作用于mRNA的任何部位，并与mRNA完全互补。 10. 在作用方式上， siRNA只能导致靶标基因的降解，即为转录水平后调控。 11. siRNA不参与生物生长，是RNAi的产物，原始作用是抑制转座子活性和病毒感染。摘要 巨噬细胞的变异和分化受到与自身免疫相关的多重过程的影响，也对这些过程发挥作用。然而，系统性红斑狼疮（SLE）这一自身免疫病的巨噬细胞分化分子机制还有很多争论。我们早先的研究表明是通过活化淋巴细胞来源的（ALD）-DNA的免疫导致的巨噬细胞向M2b型分化可以使小鼠狼疮性肾炎发生发展。血清淀粉样蛋白P成分（SAP），是一种小鼠体内的保存的急性相蛋白，

28、它可以与DNA结合并调节免疫反应。在本研究中，小鼠SAP显示出可以通过与ALD-DNA（SAP/ALD-DNA）结合，促进巨噬细胞调节的 ALD-DNA摄取。另外，巨噬细胞表性从促炎的M2b表型（仅通过ALD-DNA诱导产生的）转化为抗炎的M2a表型（通过SAP/ALD-DNA诱导产生）的这一过程由于PI3K/Akt-ERk信号的激活而被发现。/Both in vivo SAP supplements and adoptive transfer of ex vivo programmed M2a macrophages induced by SAP/ALD-DNA into SLE mice

29、could efficiently alleviate lupus nephritis. /体内的SAP补充和由SAP/ALD-DNA进入SLE小鼠诱导的体外编程的M2a巨噬细胞都高效的缓解狼疮性肾炎。重要的是，我们发现增加IL-10分泌，加上M2a型巨噬细胞产生的抗炎作用显著地阻碍巨噬细胞分化为M2b型。另外，中和IL-10显著地降低了M2a型巨噬细胞的抑制作用。我们的研究表明把SAP结合到ALD-DNA上，可以改变巨噬细胞的分化，使其通过PI3K/Akt-ERK信号激活，从促炎的M2b转向抗炎的M2a型，因此对小鼠狼疮性肾炎产生保护性的和治疗性的干预作用。这些数据提供了一个在狼疮性肾炎的背

30、景下调节巨噬细胞分化可能的分子机制，也开辟了一条新的潜在途径来治疗系统性红斑狼疮。一般认为系统性红斑狼疮（SLE）是由于产生多种自身抗体的产物和继发炎症而形成的，而狼疮性肾炎是造成（SLE）患者死亡的主要原因之一（1,2）。抗dsDNA自身抗体，是一种有致病性的SLE血清标志物，可以引起免疫复合物（ICs）在组织中堆积并引起组织损伤（3,4）。曾有报告指出，一系列包括多克隆B淋巴细胞活化、分子模型、/ disruption an idiotypic network/个体基因网干扰在内的事件都在致病过程中，参与到自身抗体形成的过程中来（5-8）。对SLE患者的基因研究显示，一般认为抗ds自身抗体

31、属于与dsDNA有高亲和力的IgG的一种亚型，/differ from the germline because of somatic mutations/由于的体细胞突变性而使它不同于生殖细胞系(9)。不断积累的证据表明，抗dsDNA抗体的产生起始于自身DNA（10,11）。在以前的研究中，依靠有活化淋巴细胞来源的（ALD）-DNA的免疫方法，我们制造了一个SLE小鼠模型，这个模型可以产生高水平的抗dsDNA抗体，以及蛋白尿和肾小球肾炎（12），这表明ALD-DNA或许可以充当一个重要的自身免疫原来触发自身免疫反应，最终导致SLE（13,14）。早前就有报道在SLE患者体内能观察到广泛的淋巴

32、细胞活化和连续的细胞过度凋亡，我们的发现与这些报道是一致的。另外，在SLE患者体内，促凋亡淋巴细胞释放的大量DNA可能超过正常的清除能力并包含自身抗原的主要来源（15,16）。在由感染、紧张和其他危险信号诱导产生的淋巴细胞活化中，活化的淋巴细胞释放DNA，但却不总是引起自身免疫反应，这表明游离DNA可能可以被内在的生理机制清除（17）。早期的研究已经表明在细胞凋亡后，增加释放干扰核DNA蛋白复合体或者干扰其清除都会使SLE发生发展（17,18）。因此，除了在SLE患者体内增加DNA的负荷，DNA不完全清除也是另一方面。缺乏或减少在血清中主要起清除作用的脱氧核糖核酸酶 1(DNase1)也会使SLE发生发展，并且这还是SLE发生的决定性因素。这个结论已经通过在DNase1缺陷小鼠和减弱血清DNase1活性的SLE患者身上观察SLE典型症状的实验得以证实（19）。近来，我们关注淀粉样蛋白P成分（SAP），这是一种小鼠的正常单循环蛋白，它以特定钙依赖的方式可以在生理条件下结合到DNA和染色质上，缺乏SAP在SLE发生中起着非常重要的作用。这一结论也通过实验被证实，SAP缺乏型小鼠原发产生