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1、新版GMP教程第七章确认与验证确认与验证 根据药品生产质量管理规范（2010年修订），确认是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。不难看出，确认与验证的内涵是基本一致的，都是指证明一个软件，如规程、操作法等，一个硬件，如厂房、设备等确实能够达到预期结果的活动。 验证（确认）是GMP管理的理论基础，它贯穿于药品研发、药品生产硬件建设、软件建设和现场管理等活动以及上述过程和方法的变更等活动中。 第一节 验证的概念和分类 验证（确认）是证明软件、硬件或工作现场程序系统、设备能够按照预定的标准，始终

2、进行正常工作并生产合格产品的手段。在GMP实施活动中，验证起着极其重要的作用。 一、验证的概念 在20世纪60年代，美国FDA，对药品质量合格与否的判断放在最终产品检验的结果上。如果企业所生产的药品符合美国药典(USP)和美国药品处方集(NF)的标准和要求，检验合格即判合格，反之，则为不合格。经过多年的监管实践，美国FDA官员发现，被抽取检验的样品并不能真正完全地反映同批样品的质量，并认真她调查和分析一系列严重的药品投诉事件，结果表明，引起多起事故发生的不合格药品，都混在抽样检查的合格药品中。而这些药品的生产过程中都有大量的隐患或事故发生。1962年，美国国会听取美国FDA的报告并采纳其建议，

3、将GMP立法，并规定了药品生产的过程也必须符合C-MP要求，否则不管药品检验结果是否合格，美国FDA有权将不符合CMP管理标准规定生产出来的药品视作不合格药品。美国FDA在实施GMP过程中把精力放在庞大的药品检验抽样计划中，以确保产品的质量。在这个过程中，他们经常碰到样品是否具有代表性的问题，因而他们跟踪调查了片剂、大输液等投诉，发现这些药品的检验结果及其中间体的抽样检验情况，均符合规定标准，但没有能证明这些药品在生产过程中始终能保证产品质量的资料。这样，美国FDA官员认识到，把判断药品合格与否的立足点放在成品的质量检验上，而不去认真研究生产工艺过程的本身的做法，至少是不完全的。因此，只有把判

4、断药品合格与否的立足点放在药品生产工艺过程是否科学合理上，才是科学正确的方法，质量检验只能作为必要的辅助手段。GMP中验证概念的引入，标志着药品质量管理从检验、检验合理性研究到工艺合理性研究的转变，验证概念的提出是GMP发展史上新的里程碑。 美国FDA提出验证的概念之后，早期的验证重点放在灭菌工艺的验证。到了1976军，在美国FDA公布的药品工艺检查验证标准中正式提出了工艺验证的概念，把验证工作扩展到药品生产的全部过程中，到了1987年美国FDA发布了工艺验证总则指南，标志着验证工作在生产过程中正式规范地开展开来。1989年，成品药品G-MP（联邦法规21CRF211）有关验证的标准包括：样品

5、批均一性及完整性、工艺验证、灭菌工序验证、检验方法验证等，把验证工作推向药品生产过程以外如检验过程等方面。进入20世纪的90年代，验证工作又有了很大的发展。世界上许多国家的GMP中都对验证进行了规定，这使得骏证活动走上了国际化的发展道路。目前验证概念的运用不仅注重本企业有关方方面面的验证，还将验证运用到给本企业提供原辅材料的企业，以确保供货方提供的原辅材料符合标准要求。美国FDA公布工艺验证总则指南中对验证的定义是：“一个有文件和记录的方案，它能使一项专利的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规定及质量标准的产品”。日本厚生劳动省GMP中对验证的定义为：“验证生产场所的布局、设备、工序、其他生

6、产管理及质量管理的方法达到预期的效果，并将其形成文件”。世卫生组织的1992年版GMP对验证做如下定义：“验证是指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有关文件证明的行为”。 总之，验证就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到 “预期效果”的有“文件证明”的一系列活动。 所谓“预期效果”应该是一个定量的概念，比如就“灭菌效果”而言，不能简单表述为“达到无菌”，而是应定量地描述为使每一个药品单位中的微生物的残存概率数量降到10-6以下。 所谓“文件证明”，就是要在预先设计并确认的方案（验证方案）的基础上实施验证，验证的结果也是以文件的形式表达出来

7、。因为通过“文件证明”，可以使得验证过程稳定明确，可以确保科学规范的评价的正确性，可以明确验证和生产及与质量管理有关的操作标准之间的关系，也易于进行技术积累和追溯。 药品质量是设计、制造出来的，GMP是药品设计、生产质量的基本保证，验证则是CMP的理论基础。世界卫生组织的1992年版GMP的第五章中阐明：验证是GMP的重要组成部分，应按预定方案进行。总结验证的结果应记录在案，生产工艺和程序应建立在验证的基础上，并进行定期的再验证，以确保达到预期的结果。企业实施GMP往往要经过六步循环运作，即设计、立标、验证、生产、监测、再验证，这是一个动态的过程，通过每一次循环，所得的验证试验数据，都会为质量

8、保证措施提供可靠的依据，使GMP实施更加扎实，使GMP管理水平不断提高。二、验证的分类 根据验证的定义，在药品生产实际过程中，验证可以进行分类。 如果按验证方式，验证可分为： 前验证，或者预验证，或初验证和首次验证等，即在厂房设施、设备仪器、工艺规程等正式投入使用前，进行的验证。 同步验证，即在正式生产的同时，边生产边进行的某个项目的验证。 回顾性验证，即以过去生产过程中所记录的数据为基础，并对这些数据进行统计分析，旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 再验证，或者复验证等，即当经过前验证的工艺、设施设备等在使用一定周期后，所进行的验证。或者当影响产品质量的主要因素，如工艺参数、质量控制方法

9、、主要原辅材料、主要生产设施设备等发生改变（变更）或者经过重大维修维护后，所进行的验证：或者在对药品生产过程中，进行风险分析，在趋势分析中发现有系统性偏差所要进行的验证。 如果按验证对象，验证可分为： 厂房设施与设备的验证，包括厂房验证、公用设施验证（空气净化系统、工艺用水系统等系统），生产设备验证，包括单机设备验证和设备系统的验证。 产品工艺验证，即对某个产品工艺的整体，也可以是工艺中关键工序进行的验证。 分析方法验证，即对药品检测分析所使用的分析方法进行的验证。 清洁验证，即对和药品，生产所用到的原料、辅料、包装材料，生产所用到的介质、水等发生直接接触的设备、管道、容器、器具等，洁净厂房的

10、清洁效果进行的验证。第二节 厂房设施与设备的验证 对药品生产所使用的厂房、设施与设备进行验证的目的，就是根据药品生产的工艺要求，对生产所用厂房、设施与设备的设计与选型、安装与运行等的准确性和对产品工艺适应性做出评估，同时为制定和修订设备操作和维护的规程奠定理论基础。厂房、设施与设备的验证分为设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个步骤进行。 一、设计确认 设计确认（Design Qualification，DQ）就是根据药品生产工艺的要求，对药品生产所使用的厂房、设施与设备的设计方案进行确认，证明厂房、设施与设备的设计方案可达到预期结果的一系列活动。药品生产企业所用的厂房、设施与设备必须满足

11、产能要求、环保要求、劳保要求和防止污染并便于进行清洗、灭菌与消毒等CMP管理要求。因此，药品生产企业在进行设计确认时，应从厂房、设施与设备建造商、生产商的资质，厂房、设施与设备的功能、材质与结构这四个方面考虑。以下以某制药有限公司（简称“A公司n）的做法为例来说明这个问题。 首先，A公司从自身工艺特点出发，对设备和所加工的物料进行风险分析，对于直接或间接影响药品质量的，与生产工艺过程、质量控制、环境、安全和数据真实性等方面相关的因素，A公司依据设备用途和工艺要求等因素对设备存在的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一个因素的风险放大并进行分析，以便及早发现其可能影响产品质量的风险。根

12、据风险分析结果，形成用户需求标准( UserRequirementSpecification，LRS)。URS强调设备应满足药品生产企业需求的意愿，对产品性能、技术、使用、服务等提出的要求，并在购销合同中经制造方和使用方共同确立的文件。URS -般由制药企业编写，也可以由设备供应商编写，也可以由药品生产企业与设备生产供应商共同编写，经由A公司质量保证等部门共同审核后批准。在URS中，A公司对设备的各项具体质量特性要求做出明确的规定，尤其是对产品质量有着直接影响的设备关键参数。此外，双方约定的项目和供应商应提供的服务也需在URS予以说明。DQ工作就是对URS各项要求的确认，URS中的各项陈述就是

13、DQ工作的接受标准。因此，一份良好的URS是DQ顺利进行的必要条件。 第二，设备供应商资质的确认，详见表7 -1。表7 -1供应商资质确认表 第三，设备功能的设计确认，详见表7 -2。表7 -2设备功能确认项目表 第四，设备材质确认，详见表7-3。 第五，设备结构确认，详见表7 -4。 设备的结构不仅仅与药品生产有关，还与设备的清洗、维护等有密切的关系。因此，设备的结构主体部件应有利于物料的流动、位移、反应、交换及清洗、维护，并在这些活动中不对生产环境带来不良影响。表7-4设备结构确认考察表 此外，设备应满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点和必要的验证预留孔或取样口等。 根据URS

14、，设备供应商会形成确认项目计划(Qualification Project Plan，QPP)与质量计划( Quality Plan，QP)，确保严格按照URS所确定的标准，在GMP和IS0 9001管理标准条件下，进行设备的生产与销售。二、安装确认 安装确认( Installation Qualification，IQ)是指在设备制造商的帮助下，对设备是否按设计进行制造，设备本身，包括技术资料的完整性以及设备计量及性能参数准确性、安装环境及安装过程的符合性与正确性进行确认，对设备安装后进行各种系统检查及技术资料包括标准操作规程的文件化工作。安装确认所要达到的目标是确保设备的规格、型号、安装质

15、量、辅助设施的配套的正确性和准确性。必须注意到，随着制药设备技术不断提高，如计算机控制的广泛运用等，使得这些设备的结构和运行变得更加复杂，使安装确认变得更加重要。以下以某制药厂（简称“B药厂”）的做法为例来说明这个问题。 B药厂安装确认主要内容有： (1)设备是否按设计方案进行生产，设备是否完整，配件是否齐整；设备操作说明书等文件资料是否齐全。 (2)设备安装环境及工况的认定。 (3)设备与提供的工程服务系统的匹配性。 (4)设备操作规程是否符合设计要求。 首先，确定设备是否按设计方案进行生产，设备是否完整，配件是否齐整，设备操作说明书等文件资料是否齐全，详见表7 -5。 其次，对检测设备性能

16、的有关计量仪表，如电流电压表，转速表、压力表、水平仪等的准确性与精确度进行确定。 第三，确定设备安装环境、安装工况与设备与其他配套设备的匹配性，详见表7 -6。 最后，对以上工作进行记录，并形成文件，在此基础上，对设备进行试运行和调试，形成设备的标准操作规程、维护保养规程和清洁消毒规程草案。B药厂认为，如果确认结果符合确认标准，可进行下一步确认；如果验证结果不符合确认标准，应找出原因并采取处理措施或合理解释，方可进行下一步确认。三、运行确认运行确认( Ope。ational Qualification，OQ)就是根据在安装确认中形成的各类规程的第七鬻确认每验证草案，对设备的每一部分和整体进行空

17、载试验，确保设备在工作时正常运行，并且性能达到规定的技术指标。在这个过程中考虑的因素有： 第一，设备各类规程草案的适用性确认，主要内容包括对安装确认中，草拟的设备各类规程进行运行试验所得到的数据，进行分析，并进行必要的补充、修改和调整，使这些规程更加符合企业实际。 第二，设备运行参数的波动性确认，主要内容有，可能发生的和预想的最坏条件下（能进行正常工作的工序允许条件的下限及上限）进行上述实验，确认设备即使在这些极端的情况下也能正常运转，生产出正常产品。这样，就掌握了设备运行参数正常波动的范围，并在此基础上确定设备实际运行更安全的参数范围，如确认在“纯化水生产设备生产能力的上限的纯化水的水质，就

18、能确认在正常生产能力情况下，纯化水的水质的可靠性。再如，确认“环境控制区”内工作人员的最大数量，最长工作时间下的洁净度等就能确认在正常工作条件下，洁净室洁净度的可靠性等等。除此之外，还要在这些苛刻的条件下，对设备做连续3次以上的运行实验考察，确认设备运行的稳定性、可靠性等。 第三，设备（面板）仪表的可靠性确认，操作人员在操作时，主要是依靠设备上靛仅表来观察产品生产和检测等状况和设备本身运行的状况，这就要求对这些仪表的可靠性进行检测与确认，确保这些仪表能准确反映生产等的实际情况。 最后，对设备各类规程草案再次进行确认，使得这些草案进一步得到充实和提高。 四、性能确认 性能确认（Performan

19、ce Qualification，PQ）就是指在给定的具体工艺情况下，对设备实际生产过程中运行的稳定性、可靠性进行确认，确保设备在实际生产过程中能生产出台合格产品。在这个确认阶段，考虑因素主要有：模拟实际生产情况进行，一般先用空白料进行试车，以确定设备的适用性。第一，模拟实际生产，按照给定的生产工艺（工序），连续进行3批以上的产品生 产，根据设备运行（稳定性）和产品检测结果（重现性），考察设备性能。 第二，对产品质量的情况进行全面检测，也就是对产品质量检测的各个方面进行严格检测，对产品抽样范围进行扩大，甚至全数进行检验，考察产品质量的稳定性，从而对设 备性能进行确认。 第三，进行挑战性试验(

20、Challenge Test)，也就是指在具体的工艺条件下，设计出最苛刻的生产条件（工序允许条件的下限及上限），确认设备即使在此条件下也能正常运转，生产出正常严品的试验，来考察设备性能。以下，以某制粒机为例来说明性能确认，这个制粒机最大负荷量为每批40kg，在最大负荷量测定。将配好的物料倒入制粒机，启动搅拌桨，启动制粒刀，调至核定的搅拌桨转速，加入黏合剂。分别在搅拌桨至中高速后，180秒、270秒、360秒、450秒、540秒后，按图7 -1取样点取样测其含量，以检查是否已将物料混匀，每批取5次，每次5个样，连续验证3批。点1 点4点2点5 点3图7 -1制粒机内部 取样点示意图要求各点含量均

21、一，相对标准差0.5%。如实验结果符合可接受标准，该制粒机性确认验证合格；如实验结果不符合可接受标准，应找出原因并采取处理措施或合理解释。第三节 分析方法的验证 药品生产过程所涉及到的物料、中间产品和成品都要进行必要的检测和分析，为了证明这些检测和分析方法确实能够准确、稳定地反映物料、中间产品和成品的质量，就必须对这些检测与检验方法进行验证。 一、分析方法验证的概念 分析方法验证就是指对药品生产过程中所使用的检测与分析方法进行验证，证明这些方法确实能够达到预期检验目的。实际上，在质量控制过程中，分析方法验证不仅包括起始物料、中间体、成品等物质的分析方法的验证，还包括过程控制用到的检测方法的验证

22、，如空调净化系统检测、洁净厂房检测、水系统检测、杂质（残留物）检测等检测方法验证，还包括在进行产品科研开发时用到的分析方法验证，如结构确认所用的分析方法、对照品的检验方法、稳定性试验中用到的分析方法验证等。 在实际药品注册或GMP认证过程中，对于已有分析方法的法定标准，且所采用的分析方法与法定标准完全一致或在法定标准允许的波动范围内的，就不必对其进行分析方法验证，但必须对分析方法进行系统适应性试验。法定标准是指国家或地区认可的质量标准，如公认的药典或标准等。对于已有法定标准，但所采用的分析方法与法定标准不一致或超过了法定标准允许的波动范围内时，需要就不一致或超范围的分析方法进行验证。当注册药物

23、没有法定标准，需要企业自行起草质量标准时，就必须全面进行分析方法验证。 二、分析方法验证的内容（一）系统适应性研究 所谓的系统适应性研究是许多分析方法的有机组成，它对分析设备、分析仪器、实验操作规程和被分析样品等组成的完整系统进行系统性评估，来确定整个分析系统的可适用性、可靠性。例如对色谱分析方法而言，对于已有法定标准的药物，由于药典对色谱条件规定比较粗略，并且各个企业购买的色谱柱的质量和柱效存在差别，因而需要对色谱条件做相应的调整以符合规定的系统适应性，从而保证分析检验结果的可靠性。一般来说，除专论中有其他规定外，系统适应性试验应包含拖尾因子、重复性、分离度、色谱理论板数等几个参数。 （二）

24、分析方法验证的内容分析方法验证用验证参数来表示，对某一类分析方法验证，选择相应的验证参数，通过验证参数的值来反映分析方法的可靠性。一般将分析方法分为四种常见类型，每种类型及其典型的验证参数见表7 -7。 注：一 表示通常不需要验证的参数； +表示通常需要验证的参数；假如已论证重现性，可不需再论证中间精密度； 缺乏专属性的分析方法，应由其他分析方法来补充； 视具体情况下而定。 全面分析方法验证和部分分析方法验证应根据分析方法类型选择以下参数进行验证： 1准确度 准确度指用该方法测定结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。原料药含量测定方法的准确度可用已知纯度的对照品或样品进行测定，

25、或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较。如制备3个不同浓度的样品，各测定3次。报告已知加入量的回收 率(%)，或测定结果平均值与真实值之差确定可置信限度。 2精密度 精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度，一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从重复性、中间精密度、重现性3个层次考虑。 重复性指相同操作条件下，较短时间间隔的精密度。如在实验室、实验者、实验期、装置、器具以及实验用药品的批号等

26、实验条件均未改变的情况下，从均匀样品中抽取 数个供试品短时间内进行重复分析测定，所得到的精密度。 中间精密度指实验室实验条件发生变更下测定结果的精密度。如在同一实验室内， 实验者、实验日期、实验装置、实验器具以及实验用药品批号等实验条件一部分或全部改变的情况下，从均匀样品中抽取数个供试品进行重复分析测定，所得到的精密度。 重现性指不同实验室之间测定结果的精密度。如在不同实验室间，从均匀样品中抽 的多个供试品进行重复分析测定，所得到的精密度。 3专属性 专属性指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，对被分析物进行准确可靠测定的能力。专属性的验证可以通过比较不同性质的样品分析结果

27、进行评价，比如某被检测物质有A. B.c三种样品，A仅含被测物样品；B含有其他成分的被测物质的样品；c为不含被测物质，仅含其他成分的样品，如果其他成分不易得到，可用含有其他成分的样品替代。那么这个被检测物质的专属性验证可以通过比较A、B、C这三个不同性质的样品分析结果进行评价，值得注意的是含量测定和杂质测定时使用的色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱说明专属性。 4检测限度 检测限度指样品中被测物能被检测出的最低量。检测限度以通过空白样品或检测限度付近的样品测定值的标准偏差以及检测限度附近的标准曲线的斜率计算。使用色谱法时，测定值的标准偏差可以用信噪比代替。检出限度计算公式： DL =3.3u

28、/slope 公式中，DL为检测限度，u为空白样品测定值的标准偏差，slope为检测限度附近标准曲线的斜率。 5定量限度 定量限度指样品中被测物能被定量测定的最低量。定量限度以通过空白样品或定量限度附近的样品测定值的标准偏差以及定量限度附近的标准曲线的斜率计算。使用色谱法时，测定值的标准偏差可以用信噪比代替。定量限度计算公式： QL=10 u /slope 公式中，QL为检测限度，u为空白样品测定值的标准偏差，slope为定量限度附近标准曲线的斜率。 6线性线 线性线指在给定范围内，检测结果与样品中被测物浓度呈正比关系的程度。可用一样品液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行

29、测定，至少制备5份供试样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。 7范围 范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。原料药含量测定，范围应为测试浓度的80% - 120%。杂质测定，范围应根据初步实测，拟订出规定限度的20%。如果含量测定与杂质检查同时测定，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的- 20%至含量限度（或上限）的+20%。 （三）分析方法验证的确认与接受 1-系统适应性研究的确认

30、与接受 欧洲药典规定的色谱方法系统适应性研究常规指标认可标准如下： 拖尾因子：主峰的拖尾因子要求在0.8 -1.5之间。 含量测定的重复性应符合以下要求：第老誊薅设每骏涎表7 -8含量测定重复性符合标准 分离度：相邻峰之间分离度大于1.5； 理论塔板数：根据组分、色谱柱和相对保留时间不同而不同； 检测限度应低于相关物质的忽略限度； 定量限度应等于或小于相关物质的忽略限度。 2分析方法验证的确认与接受 分析方法验证的认可标准指用于判定分析方法是否适应检验要求的一系列指标范围各验证参数的认可标准目前我国或世界发达国家官方尚未发布统一的指导性文件。只要能说明其合理性的指标一般都表示该方法被确认或被接

31、受。 3分析方法验证的确认与接受的重要性 在质量控制过程中，由于其地位的重要，分析方法的验证越来越受到重视，在我国或发达国家药品注册过程中，分析方法的验证的优劣成为评价药品质量管理体系的重要内容。企业应尽可能对其分析方法进行全面验证，并按GMP标准的要求，做好其规范化管理工作。第四节 工艺验证 工艺验证就是对某个产品生产工艺的整体，也可以是工艺中关键工序进行的验证。工艺验证必须证明一个生产工艺按照规定的工芑参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 一、工艺验证的概念 工艺验证( Process Validation)用于证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并

32、根据验证的结果制定、修订工艺规程。采用新的生产处方或生产工艺前，必须验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证的要素包括以下几个方面，第一，工艺规程能生产出规定产品产量与质量的能力得到认定；第二，生产过程中所有的参数，包括温度、压力、时间等的所有限度，如生产合格产品的最低限度，生产合格产品的可接受限度和生产合格产品的操作限度等的认定；第三，挑战试验最坏条件，按照标准操作规程，确定试验的上限和下限的一个或一组测试条件，从而得出与理想的工艺条件相比，造成工艺或产品事故的最大可能性认定。 不难看出，一个优良的工艺验证，对于药品生产而言，意义重大，除了满足GMP条件下的生产外，主要体现在以下两个方面。 第一，降低生产成本