《药品注册管理办法》48个热点问题答疑.docx

1、药品注册管理办法48个热点问题答疑药品注册管理办法48个热点问题答疑1问：现在原辅包登记，是在IND申请前就要登记吗？答：没有要求在IND前就要登记。但在制剂审评时对原辅包进行关联审评。根据注册办法第四十一条，原辅包登记应该是在提交上市申请之前完成，或者按照第四十二条与制剂上市申请一并申报。第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会

2、公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。2问：临床试验核查现在并到研制现场核查中了吗？请讲解一下对临床试验核查的要求和考虑。答：临床试验核查属于注册核查的范围，依据是注册办法第四十五条、四十六条。临床试验检查的对象一般是临床试验机构，检查要求关注点是资料的真实性、合规性、可靠性等，必须时对其他受托机构开展延伸检查，例如CRO等。临床试验不一定

3、都要核查，根据第四十六条，CDE根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。第四十五条 药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求，由药品审评中心制定公布；药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，由药品核查中心制定公布。第四十六条 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构

4、既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。3问：原料药再注册还是属于省级局事项吗？答：原料药不需要再注册。目前，原料药登记后会收到化学原料药批准通知书，没有再注册要求。4问：所有登记的原料药质量标准需要按药典格式准备吗？答：格式要求请参见原国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。5问：中药类原料药需要去关联审评审批平台登记吗？答：不用。6问：7月1日之后所有需要发新证或换新证的境外生产药品,进口注册证号也全部使用国药准字号么？7月1

5、日前发的证不会变是么？答：按照注册办法第一百二十三条， 7月1日之后所有需要发新证或换新证的境外生产药品，境外生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J四位年号四位顺序号。其中，H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。从注册办法发布至2020年7月1日前核发的境外生产药品注册证书应当按新的注册办法实施。因为药品管理法（2019年12月1日实施）第二十四条规定，在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书，已经不再规定核发进口药品注册证和医药产品注册证。7问：所有进口原料药都需要进行注册检验吗？答：是的。8问：如果申请人在受理前进行了提前注册检验，那在受理后要求

6、进行生产现场检查，现场检查的三批动态样品还会要求进行注册检验吗？答：生产现场检查是否需要进行注册检验取决于是否在现场检查中发现问题，不一定都需要再次检验。9问：进口原料药没有药典标准的还需要准备药典格式质量标准吗？答：格式要求请参见原国家食品药品监督管理总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。10问：已上市药品想更改用法用量，加上小儿用量减半，走什么程序？答：根据注册办法第十一条规定，变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技

7、术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。原来有儿童适应症的增加小儿用量减半，应按照相关指南要求提交支持性证据和资料。原来没有儿童适应症和用法用量的，应当开展针对儿童的上市后研究，按照注册办法第二十七条提交临床试验补充申请。11.问：中美共线产品同时申报是否需要在国内BE备案和临床试验登记？答：是的。12.问：在国家药监局官网发布的注册管理办法解读里，对于场地变更需要按照药品生产监督管理办法第十六条进行。如果按照监督管理办法，那么就要求先做GMP符合性检查，省局批准后由省局报CDE更新注册证书。但我

8、理解场地变更一般都属于比较大的变更，申请人需要交技术审评资料和样品检验的。这样的话，场地变更的整个流程到底是先报省局检查，还是同时报CDE技术审评？答：药品生产监管办法中第十六条规定的是生产地址变更程序，原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。13.问：临床试验问题处理不当怎么定性法律责任？比如出现数据库锁定后，对照数据库更改原始数据的情况，数据真实性存疑。答：数据真实性存疑，申请人无法提供真实性证据的，最终

9、定性为提交虚假数据、资料的，按照药品管理法第一百二十三条规定，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可、药品生产许可、药品经营许可、医疗机构制剂许可或者药品注册等许可的，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。注册办法第一百一十二条规定，申请疫苗临床试验、注册提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的，按照疫苗管理法第八十一条进行处理。14.问：申请人有两家

10、，一研发企业，一生产企业，是否均需取得生产许可证？答：申请人目前仅允许一家。境内研发单位作为申请人的应当在提交药品上市申请前到所在地省局办理药品生产许可证。15.问：注册研制现场检查在IND阶段已经取消吗，仅在NDA阶段基于风险启动？答：是的。参考药品注册管理办法热点问题专家答疑（一）中问题2的回答。16.问：MAH是否可以是两家企业？还是只能一家企业做为Holder？答：MAH只允许是一家符合持有人条件的企业。17.问：对于疫苗研制企业，因为III期临床样品需要在生产场地制备，那么生产许可证需要在III期临床样品生产前完成还是在NDA申请前完成？答：依据国家药监局关于实施药品注册管理办法有关

11、事宜的公告（2020年第46号），新办法实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新办法实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。18.问：原料药委托生产是如何理解，原料药的备案登记必须是生产企业吗？答：办法进一步明确原辅包关联审评条款，原辅包登记是可选路径，并非必经路径。第四十一条规定，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。

12、药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。同时，第四十二条规定，药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。关于原料药能否委托生产也是业内关注的焦点，实际上，药品生产监管办法中规定是，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。不能片面理解原料药不得委托生产，需要注意前提条件。由于注册办法中允许原料药前置登记，或者与制剂一同申报。对于创新药的上市许可持有人

13、来说，与制剂一同申报是首选路径，应当按照第四十二条提交申报资料。但批准后原料药不能再行委托生产。如果批准上市后，原料药的实际生产企业发生变化的，应当按照原料药登记程序办理登记，可能涉及到制剂的关联变更。19.问：研制企业，此前未取得过产品注册批文，那么MAH需要在注册申请时一并提出申请吗？答：境内的研制企业，拟成为上市许可持有人的，应当按照药品生产监督管理办法的规定办理药品生产许可证。依据国家药监局关于实施药品注册管理办法有关事宜的公告（2020年第46号），新办法实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新办法实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请

14、人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。20.问：进口原料药是代理商进行登记还是制剂使用厂家进行登记？答：目前，仍按国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）执行。如果后续有新配套文件，再按新文件执行。21.问：新修订药品管理法实施前批准的原6类药品，是否申请人即为药品上市许可持有人？是否可以按照药品上市许可持有人制度试点方案的有关规定变更上市许可持有人并委托生产？答：6类为已有国家标准的原料药及其制剂。无论几类药品，境内持有人的规定是统一的，与试点方案无必然联系。按照新修订药品管理法

15、和新修订药品注册管理办法和有关实施公告执行。相关条款：新修订药品管理法第三十条。新修订药品注册管理办法第三条。国家药监局关于实施药品注册管理办法有关事宜的公告（2020年第46号）规定：新修订药品注册管理办法实施后受理的药品上市许可申请，申请人应当在受理前取得相应的药品生产许可证；新办法实施前受理、实施后批准的药品上市许可申请，申请人应当在批准前取得相应的药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。22.问：和制剂一起关联审评的辅料，如果辅料厂家未登记，和制剂联合申报时，辅料是否需要提供按照登记要求的全套研究资料？答：是的。23.问：生物产品MAH增

16、加CMO，异地的情况，应该按照注册变更进行，还是按增加生产场地进行；需要做哪些具体工作？答：两者可能都会涉及。请参考新修订药品生产监督管理办法第十六条和新修订药品注册管理办法相关变更条款，以及配套的相关变更技术指导原则。24.问：如果是非登记原料药，而是随制剂资料提交审评的，是否能获得批准通知书？答：不能。目前仍按国家药监局关于实施药品注册管理办法有关事宜的公告（2020年第46号）执行，即未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药，监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息，可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。25.问：对于已获得临床批件的创新药，如果在获得批

17、件日起一年中未开展相关临床研究工作，还需要申报安全性评价报告吗？答：不用。26.问：在新修订药品注册管理办法生效之前，对于临床批件中“本项试验应当在批准之日起3年内实施，逾期未实施的，本批件自行废止”，此处的“实施”指什么？答：新修订药品注册管理办法第三十二条，药物临床试验应当在批准后三年内实施。药物临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的，应当重新申请。即未实施以受试者知情同意书为准。27.问：工艺变更属于中等，但是涉及到质量标准的制法部分，需要改动几个字，这种情况怎么办？答：变更分类以国家药品监督管理局发布的变更指导原则

18、为准。28.问：生物产品生产厂如果在原场地增加一条生产线，同样拷贝不走样；是否按照生产许可证变更进行，还是需要进行注册变更？答：变更分类以国家药品监督管理局发布的变更指导原则为准。29.问：新修订药品注册管理办法第九条境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。那以后外资企业驻中国代表处还能办理药品注册吗?答：请等待后续配套文件出台。30.问:我们公司主要做化学创新药，现在在IND申请时，需要提供原料药备案截图，我们想了解新修订药品注册管理办法实施后，是否创新药的原料药在临床申请阶段不需要备案了？答：新修订药品注册管理办法第四十一条、第四十二条的规定，登记和与制剂一同提交是可选路

19、径。您公司的这种情况应当可以按第四十二条与注册申请（非IND）一并申报。第四十一条，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。第四十二条，药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。31.问：关于优先审评审批的范围是否留

20、了一个以后会出细则的口子？关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见（食药监药化管2017126号）中规定的那些情况，比如专利到期前三年的药品临床经验申请和专利到期前一年的药品上市申请，欧美共线生产等情况，还可能在新修订药品注册管理办法的后续细则中继续加上来么？答：新修订药品注册管理办法改变了优先审评审批的遴选思路，企业需要调整思维方式，未来是基于临床价值的判断，由企业自行论证并申请，不再规定细类。申请后能否进入优先审评资料取决于论证充分性。32.问：委托生产不再实行单独审批，按照生产地址变更程序办理，属于生产许可证生产地址和生产范围许可事项变更范围，由省级药品监管部门审查决定。对上述变更涉及注册

21、事项的，在省级药品监管部门批准后还要报送国家药品监督管理局药品审评中心更新相关的药品注册证书及其附件内容。是不是先做持证商的生产许可证变更，然后考虑注册变更，如果技术转移过程未发生重大药学变更，是否只是在省局备案，增加新的生产厂信息？答：具体情况请按照国家药品监督管理局发布的变更技术指导原则，具体问题具体分析。省局批准生产地址变更后，到CDE可以根据指导原则判断是否涉及注册重大变更，如果涉及重大变更，仍然药品提注册变更申请。33.问：新修订药品注册管理办法第五十条规定药品申请上市许可时，申请人和生产企业应当取得相应的药品生产许可证。请问MAH的Holder也必须要有药品生产许可证么？试点阶段，

22、是要求受委托生产企业有药品生产许可证。现在新办法是不是要求Holder和生产企业同时都要有药品生产许可证？答：是的。MAH和受托生产企业都要办理相应生产范围的生产许可证。见新修订药品生产监督管理办法第六、七条。34.问：原料药不能委托生产，是否可以按照变更中的生产场地变更的分类来进行补充申请的申报？答：原料药登记人自己的生产场地发生变化（例如，场地变，但主体未变）应该按照补充申请变更处理。35.问：进口注册药品国外增加了一个新生产场地，在国内也可以同时增加吗？答：境外生产药品增加一个生产场地，应该按照相应的注册变更指导原则开展相关研究，提交补充申请。36.问：IND申请时，可以送检吗？答：可以

23、。但不能代替注册检验，因为没有完成规模化生产。相关条款：第五十四条 申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。原则上申请人在药品注册申请受理前只能提出一次药品注册检验，不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验。37.问：仿制药会有注册检验吗，还是只有基于风险的检验？答：所有品种都需要注册检验。38.问：API放原料中审批，适用NDA吗？如果适用，那会给单独的批

24、准通知吗？若没有批准信息，生产的依据靠是什么，工艺的和内控标准变更采用什么途径？答：核发的是原料药批准通知书。目前没有单独的原料药变更指导原则，按照已上市化学药品变更研究的技术指导原则的相关要求办理。39.问：MAH为境外生产企业委托国内生产需要去境外企业进行检查吗？药品属于国产药还是进口药？答：国内区分名称是境内生产和境内生产。境内生产药品不是进口药品，不需要到境外检查。40.问：对于仿制药如果需要做临床试验，是否适用于临床默示许可？还是需要按照申请上市程序申报，批准临床试验？答：适用。是默示许可程序。41.问：进口产品，国内进行分包装，分包装企业是否为上市许可持有人？答：境外生产药品申报注

25、册批准后持有人是谁，分包装药品的持有人就是谁。相关条款：第七十九条以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案：（一）药品生产过程中的中等变更；（二）药品包装标签内容的变更；（三）药品分包装；（四）国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。境外生产药品发生上述变更的，应当在变更实施前报药品审评中心备案。药品分包装备案的程序和要求，由药品审评中心制定发布。42.问：是否接受境外临床数据申请突破性疗法程序？答：可以接受。但要符合第十条对境外数据和资料的要求。43.问：新建工厂，能否作为持有人的委托生产企业？或者说新建厂房按照药品生产企业接受委托生产的情形申请生产

26、许可证，是不是就是可以用委托方的品种，来实现生产许可GMP符合性检查还有委托生产的三合一审批？答：可以。44.问：已有药品批文的制剂，可以变更使用备案号的原料吗？用了备案号原料，这样的制剂如何审批/变更注册(需要重新开展药学研究及BE试验)？答：可以。按照已上市化学药品变更研究的技术指导原则等变更指导原则的相关要求办理。45.问：国外上市的OTC儿童用药，国内申报三类，请问可以免临床吗，国外上市的儿童处方药，国内申报可以免临床吗，二个药国外都使用了多年，谢谢！答：请按第三十五条提交申请。具体要求还得等技术指导原则。第三十五条 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评

27、估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求，由药品审评中心制定公布。46.问：第三十五条仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。请问，仿制药满足何种条件可以申请豁免临床试验直接提出上市许可？答：请等相关指导原则和具体要求出台。47.问：第四十二条中明确药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。按照42条，原料相关研究资料可以随制剂申请一并提交，那现在新药IND阶段原料药备案还强制吗？答：这一条款未来会落实。48.问：境外生产的药品MAH（该MAH为境外企业），如果想将MAH转让给另外一家港澳台或境外企业，应该如何进行？对后者有何要求吗？答：转让后的持有人跟首次申报上市的持有人要求是一样的。