儿童临床使用免疫调节剂上海专家共识完整版.docx

1、儿童临床使用免疫调节剂上海专家共识完整版儿童临床使用免疫调节剂(上海)专家共识(完整版)随着现代免疫学硏究的发展和进步,越来越多的免疫调节剂 (immunomodulatory drugs)得到了很好的开发和应用。但迄今免疫调节 剂的概念并没有明确的界定，制定免疫调节剂在儿童临床应用的专家共识 或指导意见具有重要意义。1免疫调节剂的概念免疫调节剂是具有调节机体免疫功能的药物，可以用于治疗免疫功能 低下和/或紊乱所引起的疾病。这个概念明确了免疫调节剂具有药物的特 性，并对机体免疫功能具有増强或抑制以及双向调节作用。免疫调节剂也 包含生物反应修饰剂(biological response modi

2、fiers , BRMs)的概念。 BRMs是指某种可调节宿主免疫系统并与之互相作用的物质，可用于治疗 如幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis , JIA)S银屑病性关 节炎或炎症性肠病(inflammatory bowel disease , IBD)等，这类制剂往 往与免疫抑制剂共用，如甲氨蝶吟和皮质类固醇1。2免疫调节剂的分类2.1按作用分类根据免疫调节剂对机体免疫作用的不同,可以分为免疫增强剂、免疫 抑制剂、双向免疫调节剂。免疫増强剂可刺激机体免疫系统(大部分为固有 免疫)中的某一环节，増强免疫功能，如卡介苗；免疫抑制剂具有抑制免疫 系统(大部

3、分为获得性免疫)中某一环节的作用，从而抑制机体的免疫功能, 如泼尼松；双向免疫调节剂的作用大部分是多靶点、多部位对免疫平衡的 调节(如抑制Th2细胞并增强Th1细胞的表达，以达到Th1/Th2平衡)， 维持机体的自稳。22按来源分类2.2.1人和动物免疫系统的产物免疫细胞能产生许多具有抑制或增强免疫应答的蛋白分子，这些蛋白 分子对自身和异体均具有免疫调节作用,如肿瘤坏死因子仃NF) - j白细 胞介素(IL)、干扰素(IFN)等。2.2.2化学合成剂主要有左旋咪D(Levamisole , LMS)、轻基嗓吟、维生素D、西咪替 丁(Cimetidine)等。22.3生物制剂部分是由微生物或微生

4、物代谢产物提纯的制剂；也有相当部分是针对 特异性或非特异性抗原的生物制剂；另外也包括近10多年来在临床应用 的特异性单克隆抗体。2.2.4中药或植物来源大量数据证明,很多中草药均具有一定的免疫调节作用，近年来，对 这些中草药调节免疫功能的成分及其机制的硏究已有很大进展。如西洋 参、黄罠、白术、地黄等。本共识的产生基于公开发表的文献，同时综合考虑相关领域专家的非 系统观察结果。从临床使用免疫调节剂的实际情况出发，专家共识偏重于 推荐免疫增强剂和双向调节作用的药物，同时也简要涉及免疫调节剂的基 础硏究进展,力图使儿科临床医师更好理解其作用机理和适应证，规范使用相关药品。专家共识是根据免疫调节剂来源

5、进行分类（表1）。由于近年来免疫基础和临床硏究方面发展十分迅速，本共识中的建议尚待不断完善和更新。*1儿电猶阳曼麼调韋羽便用AIStK汕喘证TiiNc 1 Dimupr jrd ifwlit ii!xm of o cnnnnh u*ol irmmiiMHiMMluliAiinUK人介索210 万 JUfHMMW;刃万-tooJ 尺ftrr i可m于先浜成坊天免呢出简幻50 tfll：k VIIWW.W5W2 AMtIftF4.l46friEWri 阳mm冋已创或陵 vnm hwwWH啪前計歼推化.更就蛍性上W5-4d叮,如元列堆个也恆幺,书期fiftS-Sttrt 9; CWttin viE-

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8、专家。 委员会设置专家组，组长陈同辛，专家组成员包括陈同辛、蒋瑾瑾、沈朝 斌（免疫调节剂的基本免疫机制和临床应用指征），陈同辛、孙全硏、陈媳（先 天性免疫缺陷专家），曹兰芳、郭桂梅、殷蕾（儿童风湿病专家）,沈朝斌、 顾IB（中西医结合免疫专家）。委员会设置工作组,工作组组长为雷蕾，成 员包括雷蕾、全莹莹、周霖、陈伟、朱光耀、陈善佳、薛海燕、顾燕妮、 郁兰、姚婷等。共识的提纲由委员会主席起草，所有委员会成员对其进行 撰写、整理和修改，并一致同意。共识制定过程中召开了 4次面对面会议 及7次免疫调节剂微信工作群探讨等形式征求意见和建议。委员会对报告 提纲及草稿进行审核，并讨论了基于证据的建议，在协

9、商一致的基础上述 成共识终稿。委员会成员均无利益冲突存在。委员会（沈朝斌、蒋瑾瑾、陈 同辛）将各章的草稿进行了整合并形成完整的初稿，由各成员提出进一步的 修改意见。修订后的文本纳入所有委员会成员的评论和修改建议。3.2文件结构专家共识对目前国际和我国已在临床应用的免疫调节剂进行了基于证 据的审查，并对部分资料注明了证据质量等级。委员会根据分级推荐、开 发和评估（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation , GRADE）系统方法，针对特定问题进行文献组织，以评 价证据的质量2,3。共识制定过程中要求委员会成

10、员通过使用PubMed. 中国知网和万方数据库对文献进行系统综述，从而独立对当前证据进行审 查。每个成员均需要对与其章节相关的文献进行评估,以决定是否将这些 文献纳入审查。文献检索限于所有相关硏究，包括以中文或英文形式发表 的随机对照(RCT)、队列硏究、病例对照硏究及横断面硏究等。对于未形 成特定建议的章节，在对现有文献进行彻底的审查后，以叙述性综述的形 式撰写。3.3证据质量和建议强度根据GRADE标准确定证据质量2,3。对于相关问题,委员会对现有 证据质量进行分组(高、中、低或非常低),进一步提出建议或反对意见。 建议强度为强烈推荐或一般推荐(后文简称：推荐)。推荐强度表明在针对 特定患

11、者治疗中，硏究者认为有利影响超过不利影响的程度。对于提出的 推荐意见，所有委员会成员均达成一致的协商意见。建议的强度对患者、 临床医师及卫生决策的制订者均有重要意义。4免疫系统的产物免疫系统的产物是指免疫细胞本身产生的具有免疫调节作用的蛋白分 子或诱生剂，如IL、IFN、集落刺激因子(CSF)、胸腺肽(Thymosin)、聚肌 胞(Polyinosinic : polycytidylic acid , Poly I : C)等。4.1重组人IL24.1.1成分IL - 2O4.1.2规格10万100万IU等多种规格。4.1.3免疫调节机制及研究逬展IL - 2是具有多种生物活性的细胞因子，其对

12、调节性T淋巴细胞 (regulatory T cell , Treg)的増殖有重要作用，同时z IL - 2对Treg细胞 在控制免疫调节和免疫耐受等方面起关键作用,可抑制机体自身免疫反应 4。因此，小剂量IL - 2可用于自身免疫性疾病的治疗,如慢性丙型肝炎 病毒相关性血管炎、1型糖尿病、移植物抗宿主反应及系统性红斑狼疮(SLE) 等5,6。Treg细胞数量减少或功能紊乱均可促进SLE疾病的发生发展 7,8。在1983年已发现SLE患者中IL - 2水平较正常对照明显减低9。 小剂量IL - 2治疗可调节Treg细胞功能，并降低SLE疾病的活动度，大 多数患者在治疗过程中，皮疹、关节炎和浆膜

13、炎等主要症状均得到明显改 善10。小剂量IL - 2对自身免疫性疾病的免疫调节作用仍有待于RCT大 样本临床试验进一步证实其有效性及安全性。4.1.4适应证可用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，也可用于各种自身免疫病的治 疗,如类风湿性关节炎、SLE、干燥综合征等。4.1.5用法、用量剂量按每次50万 100万IU/m2体表面积计算,2 mL灭菌9 g/L 盐水溶解,皮下注射，每周2、3次，6周为1个疗程。建议使用3个疗 程,每疗程间隔2周。4.1.6禁忌证已知对重组人IL - 2或制剂任何成分有过敏的患者；高热、肺功能异 常或器官移植后发生严重感染者；未控制的心律失常，尤其是持续室性心 动过速、

14、胸痛并伴有心电图改变的患者；肾衰竭需透析治疗者；昏迷、中 毒性脑病、顽固性或难治性癫痫、肠缺血或穿孔、消化道出血需外科手术 者等。4.1.7推荐强度证据等级ma ,推荐。4.2 IFN y4.2.1主要活性成分IFN - 丫。422规格50万IU/支。4.2.3免疫调节机制及研究逬展根据氨基酸序列的同源性及受体的不同JFN分为3大家族：I型IFN、 II型 IFN 和HI型 IFN。I 型 IFN 以 IFN -妁 IFN - 0为主，11 型 IFN 即 IFN -Y ,主要由活化后的T淋巴细胞分泌产生，HI型IFN为数种IFN - X ,对 其分布与功能所知有限。人IFN - y主要由CD

15、4 +辅助性T淋巴细胞1仃hi)、CD8 +细胞毒性T 淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞分泌11,其他如B淋巴细胞、自然杀伤性 T淋巴细胞(NKT)和抗原递呈细胞(APCs)也可以少量分泌12。Th1细胞 产生IFN - y在适应性免疫反应中起重要作用，NK细胞、APCs分泌IFN -Y主要在机体早期抵御感染中发挥作用。IFN - 丫的免疫调节作用表现在 对宿主免疫细胞活性的影响，对巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK 细胞等均有一定的免疫调节作用13o IFN-yrT增强巨噬细胞的抗原递呈 能力。在一定的条件下，IFN - 丫对B淋巴细胞CD8 + T淋巴细胞的分化 有促进作用，但不能促进其

16、增殖；IFN - 丫能增强Th1细胞的活性;对Th2 细胞的增殖有抑制作用，可抑制体液免疫功能。在临床使用中,IFN - 丫可 用于慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease , CGD),给予 CGD 患者IFN -yj台疗是预防感染的一种有效的策略。国内外多个回顾性、前瞻 性和RCT均证实IFN - 丫可有效降低CGD患者的感染严重程度和频率， 而且IFN-yB勺效果不受CGD的类型、患儿年龄、抗生素的使用等的影响 14,15,16,17。最近的硏究还表明，IFN - YrT通过调节鸟苜三磷酸腺苜酶 GTPases诱导自噬18f19。对于IFN -煌体1缺陷的

17、孟德尔遗传的分枝 杆菌易感性疾病(mendelian susceptibility to mycobacterial disease , MSMD)病例治疗硏究报道,给予皮下注射IFN - y(50 pg/m2),可提高 抗分枝杆菌的免疫功能20,21。另有硏究报道,大剂量皮下注射IFN - y (200 |jg/m2)治疗IL - 12RR缺陷的患儿，可明显改善难治性卡介苗病的 临床预后22。4.2.4适应证本品主要用于治疗儿童CGD和MSMDO4.2.5用法、用量加灭菌注射用水1 mL ,溶解后皮下注射。根据体表面积并参考体质量 推荐使用剂量，如体表面积0.5 m2 ,剂量为1.5万IU/

18、kg，每周3次， 皮下注射；如体表面积0.5 m2 ,剂量为50万IU/m2，每周1次，皮下 注射。4.2.6不良反应重组人IFN -汩射最常见感冒或流感样症状z可伴一过性发热。其他 少见的不良反应有头痛、头晕、乏力和多汗等。长期随访研究表明对所有 类型的CGD采用IFN - yi台疗是安全的,可耐受的，很少发生威胁生命的 严重不良反应23,24。4.2.7禁忌证对IFN制品有过敏史者；有严重的心血管畸形或匕功能不全病史者； 有其他严重疾病，不能耐受本品可能的不良反应者；患有癫痫或其他中枢 神经系统疾病者。4.2.8推荐强度证据等级mb ,推荐。4.3胸腺肽4.3.1成分胸腺肽。4.3.2规格

19、5 mg/瓶,10 mg/瓶，20 mg/瓶，50 mg/瓶，80 mg/瓶。4.3.3免疫调节机制及研究迸展胸腺肽又名胸腺素，是胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽，其 主要活性成分是由28个氨基酸组成的胸腺肽cd仃hymosin a1 , Ta1）o 临床上常用的胸腺肽是从动物（小牛或猪）胸腺组织提取纯化得到。胸腺肽可持续诱导骨髓干细胞前体T淋巴细胞进入胸腺，并促进胸腺T 淋巴细胞分化、发育和成熟，同时也能调节T淋巴细胞亚群CD4/CD8比 例的平衡,并间接调节B淋巴细胞，促进成熟T淋巴细胞对抗原或其他刺 激的应答。Ted是通过IkB激酶复合物(IkB kinase, IKK)及核因子(N

20、F) - k B信号通路诱导IL - 6表达，对IKK和IL-6诱导激活肿瘤坏死因子受体 相关因子-6 (tumour necrosis factor receptor - associated factor - 6 , TRAF6)起决定性作用。Ted是TRAF6信号通路独特的活化剂。这是T *作用机制的生物分子基础25。Tc(1在临床应用于免疫缺陷病、肿瘤、 非特异性炎症性疾病和感染性疾痢26,27,28。4.3.4适应证主要用于各种原发性或继发性T淋巴细胞缺陷病的治疗；也用于自身 免疫和风湿性疾病及肿瘤的辅助治疗。4.3.5用量、用法肌内注射：10 20 mg/次z 1次/d。溶于2 m

21、L灭菌注射用水或9 g/L 氯化钠注射液。静脉滴注:20-80 mg/次,1次/d。溶于500 mL 9 g/L 氯化钠注射液或50 g/L葡萄糖注射液。胸腺发育不良症患儿，1 mg/(kg d),症状改善后，改维持量为每周1 mg/kg ,作长期替代治疗。 儿童常用肌内注射。3个月为1个疗程。4.3.6不良反应变态反应性体质者可能出现过敏反应，应慎用。个别可见恶心、发热、 头晕、胸闷、无力等不良反应，少数患者偶有嗜睡感。4.3.7禁忌证对本品有过敏反应者禁用。4.3.8推荐强度证据等级I b,强烈推荐。4.4聚肌胞4.4.1成分聚肌胞苜酸(也称聚肌苜酸胞嚅喘核苜酸、聚肌苜酸-聚胞苜酸和聚肌

22、胞)。4.4.2规格2 mg/2 mL。4.4.3免疫调节机制及研究逬展聚肌胞是一种人工合成的双链核糖核酸，可诱导机体产生IFN，促进 机体非特异性和某些特异性免疫功能。聚肌胞被髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells , mDC)细胞膜上的 Toll 样受体 3(Toll - like receptor 3 , TLR3)识别后产生IFN ,并通过IFN - 3。所介导的信号通路促进树突状细 胞(DC)成熟，以增强抗原呈递能力，在抗病毒和抗肿瘤过程中发挥重要作 用；其还能刺激DC并增强人类白细胞抗原(HLA) - DR、CD80、CD86 和CD83等表达，促进细胞毒性

23、T淋巴细胞(CTL)和NK细胞的成熟29。 聚肌胞除诱导IFN外，尚有免疫佐剂的作用。其能刺激单核-巨噬细胞系 统，增加吞噬细胞的吞噬功能，并可促进抗体形成；该制剂还可增强疫苗 抗体产生，并具有长时间维持疫苗较高抗体滴度的免疫效果30。目前聚 肌胞作为免疫调节剂也经常使用于支气管哮喘和反复呼吸道感染31,32。 4.4.4适应证用于单纯疱疹病毒感染、慢性病毒性肝炎和反复呼吸道感染等辅助治 疗。4.4.5用量、用法2岁，1 mg/次；二2岁，2 mg/次。隔日1次，肌内注射。疗程3 4 do4.4.6不良反应少数患者有发热。其他不良反应包括口干、头晕、头痛、恶心、肌痛 等，另可出现血清氨基转移酶

24、和乳酸脱氢酶暂时升高现象。4.4.7禁忌证对本药过敏者。4.4.8推荐强度证据等级mb ,推荐。5化学合成剂5.1 LMS5.1.1化学名盐酸左旋咪輕。5-1.2规格25 mg/片。5.1.3免疫调节机制及研究逬展LMS为四咪醴的左旋体，分子结构中含有2个药理活性区，分别为含 硫区和咪瞠环。LMS可刺激淋巴组织的T淋巴细胞，促使其分化增殖，促 进细胞因子的产生，也可调节B淋巴细胞产生抗体,并可提高单核巨噬和 多型核白细胞的吞噬功能和杀菌活力，调节机体免疫功能。LMS可用于小 儿反复呼吸道感染、支气管哮喘、湿疹、变应性鼻炎等，并在自身免疫性 疾病治疗中具有免疫调节作用。有硏究报道，LMS能增加树

25、突状细胞 CD80、CD86和CD83及HLA - DR等分子细胞膜的表达，并促进IL - 12p40和IL - 10的产生，使免疫应答向Th1细胞介导的方向发展，同时 可下调Th2细胞。LMS也可促进IFN - 丫产生，下调IL - 4 ,并降低血清 IgE水平，其机制主要是通过选择性诱导IL-18产生3空4。近期英国 Bristol大学Jiang等35硏究表明，对激素治疗敏感的肾病综合征，LMS 可以直接作用于足细胞，诱导糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor , GR)的表达和活化GR信号通路。LMS还可用于治疗类固醇依赖复发性肾 病综合征，可降低儿童复发性肾病和

26、激素依赖性肾病的复发频率，并减少 皮质类固醇用量或甚至可停用类固醇36,37。5.1.4适应证可用于小儿反复呼吸道感染、变应性鼻炎、变应性咳嗽、支气管哮喘、 特应性湿疹和慢性尊麻疹等；也可用于自身免疫性疾病(SLE、类风湿性关 节炎、白塞氏病和肾病综合征等)的治疗。5.1.5用量、用法2.5 mg/(kg d)(最大剂量v 150 mg)，每周2、3次，疗程36个月。5.1.6不良反应可有轻微恶心、呕吐、腹痛等，少数可出现味觉障碍、疲惫、头晕、 头痛、关节酸痛、低热、流感样症候群、皮疹、光敏性皮炎等，个别可见 粒细胞减少、血小板减少,常发生于风湿性疾病治疗过程中。5.1.7禁忌证肝肾功能不全者

27、。5.1.8推荐强度证据等级ma ,推荐。5.2维生素D5.2.1成分维生素D3滴剂；维生素D3注射液。522规格维生素D3滴剂400 U/粒;维生素D3注射液10 mg/mL/支(30万 U/5)。5.2.3免疫调节机制及研究逬展维生素D包括维生素D2麦角骨化醇和维生素D3胆骨化醇，除调节 体内钙、磷代谢水平外，目前还被认为是一种新的神经-内分泌-免疫调 节激素。1 , 25 -二轻维生素D31 , 25 - (OH)2D3可直接抑制抗原和凝 集素刺激T淋巴细胞增殖可用于Th1细胞介导的自身免疫性疾病的治疗。 其作用机制为抑制Th1类细胞因子IL - 2、IFN - TNF-器的产生, 减少

28、炎性因子诱导B淋巴细胞分泌IgG ,增强Th2细胞因子和转录因子 (GATA3、cmaf)的表达。促进Th1细胞向Th2细胞转化38。此夕卜, 1 ,25 - (OH)2D3也可降低同种异体造血干细胞移植反应性T淋巴细胞的 反应39。近年来,许多研究均聚焦于机体血清维生素D水平与疾病严重 程度及活动度的相关性。自身免疫IBD患者血清25 -轻基维生素D 25(OH)D水平较正常人群低，25(OH)D水平与疾病活动度呈负相关。患 者活动程度与维生素D3水平低下相关，当25（OH）D40 ng/mL时，疾 病活动度评分增高,且蛋白尿严重程度增高，补充维生素D有助于疾病的 缓解40,41。埃及亚历山

29、大大学267例SLE的RCT研究表明，补充维生 素D有助于降低炎性反应和改善临床症状42。5.2.4适应证风湿免疫系统疾病，如SLE等辅助治疗。5.2.5用量、用法400 U/次,1次/d , 口服；或30万 60万U/次，每月1次，肌内注 射。5.2.6不良反应长期过量服用可出现中毒，早期表现为骨关节疼痛、肿胀、皮肤瘙痒、 口唇干裂、发热、头痛、呕吐、便秘或腹泻、恶心等。5.2.7禁忌证高钙血症、维生素D増多症、高磷血症伴肾性佝偻病者。5.2.8推荐强度证据等级mb ,推荐。5.3西咪替丁5.3.1成分N -甲基-N” - 2（5 甲基1H 咪0-4-基）甲基硫代乙基-N -氟基呱。5.3.2规格0.2 g/片（或胶囊）、0.2/2 mL/瓶（注射剂）。5.3.3免疫调节机制及研究逬展西眯替丁作为第一代组胺H2受体拮抗药，临床上主要用于消化性溃 疡和上消化道出血、急性胰腺炎等的治疗。随着免疫学进展和对免疫细胞 表面组胺受体认识的不断深入,西咪替丁的免疫调节作用逐渐被人们所认 识，近年来在儿童变态反应性疾病、自身免疫性疾病、反复呼吸道感染和 口腔溃疡等治疗中也有较多的临床使用。陈兴智等43将西咪替丁