生物运用材料教学大纲.docx

1、生物运用材料教学大纲-生物医用材料 教学大纲授课班级：全校公选(高分子材料与工程专业的选修课)选用教材：药用高分子材料 作者：姚日生 化学工业出版社 2003年8月 第1版生物医用材料，是高分子材料与工程专业的选修课之一。本课程主要讲授高聚物结构与其物理和生物性能之间的关系，以指导对生物医用材料的正确选择和使用。并通过各种有效方法，改变高聚物的结构，来满足特定使用性能的需要，以及现代生物制剂的开发与研究。在生物制剂的加工应用中，药用高分子材料作为药物辅料或药物时，主要用于提高药剂的稳定性，改善药物的成型加工性能，改变给药途径及开发新药，实现智能给药等 通过这门课的学习，使学生了解熟悉生物医用材

2、料的性能与结构的关系，掌握高分子材料在医用、药用领域中的基本应用原理和使用方法。教 学 进 度 表第一周：（2006年9月4日2006年9月8日） 第一章 绪论 第一节： 高分子基本概念第二周：（2006年9月11日2006年9月15日）第一章 绪论 第二节： 药用高分子材料通论第三周：（2006年9月18日2006年9月22日）第二章 高分子材料的结构与性能 第一节： 概述第四周：（2006年9月25日2006年9月29日）第二章 高分子材料的结构与性能 第六节： 高分子材料的生物化学性能第五周：（2006年10月2日2006年10月6日）国庆休假第六周：（2006年10月9日2006年10

3、月13日）第二章 高分子材料的结构与性能 第七节：高聚物的成型加工性能第七周：（2006年10月16日2006年10月20日）第三章 高分子材料在药物制剂中的应用原理 第一节： 高分子材料的界面性能第八周：（2006年10月23日2006年10月27日）第三章 高分子材料在药物制剂中的应用原理 第三节： 高分子辅料在药物制剂中的应用第九周：（2006年10月30日2006年11月3日）第四章 天然药用高分子材料及其衍生物第十周：（2006年11月6日2006年11月10日）第五章 药用合成高分子材料第十一周：（2006年11月13日2006年11月17日）第六章 高分子药物第十二周：（2006

4、年11月20日2006年11月24日）第七章 药品包装与贮运材料 第一节： 概述第十三周：（2006年11月27日2006年12月1日）第七章 药品包装与贮运材料 第二节：药品包装与贮存材料的特殊性 第十四周：（2006年12月4日2006年12月8日）第七章 药品包装与贮运材料第三节： 药品包装与贮运高分子材料第十五周：（2006年12月11日2006年12月15日）第七章 药品包装与贮运材料第四节：常见的包装形式及包装材料的测试与评价第十六周：（2006年12月18日2006年12月22日）第七章 药品包装与贮运材料第五节：药品包装与贮运材料的成型加工工艺第十七周：（2006年12月25日

5、2006年12月29日） 总复习 生 物 医 用 材 料 教 案第一章：绪 论 介绍生物医用，药用高分子材料的基本概念，发展状况，应用前景及本课程学习的内容。第一节：高分子基本概念 一、高分子的定义： 高分子指的是分子量（相对分子质量）很大的一类化合物。常称为高分子化合物或高聚物，由成百上千个原子组成的大分子结构。（高分子、高聚物、聚合物之间异同）。 由小分子（一种或多种）通过共价健连接而成的链状或网状分子，低高之间无严格界限（具有特性即可）。 一般意义上分子量10000称为高分子化合物。 举例：H2C=CH2 CH2 CH2 n PE 聚合通式：nA A n或：nA+nB AB n介绍：结构

6、单元与重复单元的概念，聚合度与分子量之间的关系。二、高聚物的分类与命名1、 按高聚物的化学结构分类，可将高聚物分成有机高聚物、元素有机高聚物、无机高聚物三类。（1）有机高聚物 碳链：主链上全为碳原子：烯烃类、二烯类 杂链：除碳外，还有氧、氮、硫、磷等原子。（2）元素有机高聚物：大分子主链中无碳原子。 主要为硅、硼、铝等原子组成，但侧基却含有有机机团：如：甲基、乙基、芳基等。CH3例：聚二甲基硅氧烷： O si n 硅橡胶 CH3（3）无机高聚物：主侧链均无碳原子，石墨、金刚石。 另：介绍基体不同的复合材料概念。2、 按性能和用途分类：习惯名称、化学名称、商品名称：塑料、橡胶、纤维、粘合剂、涂料

7、等，根据配方和加工条件的不同，同一种材料可有不同的用途。 例：PVA粘合剂、涂料、药膜；PA塑料、纤维。3、 以结构为基础的系统命名法：（IUPAC国际纯化学和应用化学联合会），单体前冠“聚”字。三、聚合反应： 两类： 不饱和乙烯类单体或环状化合物，自身加成聚合。 两个或两个以上官能团之间反应，缩聚而成。共聚共聚物、共缩聚。1、 加聚（自由基）链引发：I2R链增长：RMRM,RM+MRMM链终止：RMM+RMM RMMMMR RMM+RMM链转移：RMM+ABRMMA+BI：引发剂：R：自由剂；AB链转移剂。 介绍可控自由基新概念，休眠大分子链，新引发种，可通过分子设计制得多种具有不同结构（线

8、型、梳型、网状、星型、数技状）、不同组成、不同功能的高分子化合物，这是制备多功能、智能化、生物医用药用材料的重要方法。 实施方法有：本体、悬浮、乳液、溶液四大类。 本体：单体+少量引发剂，无任何介质。 悬浮：单体分数在反应介质中聚合。 乳液：加乳化剂形成乳状液聚合。 溶液：单体溶解 溶液中聚合。2.缩合聚合反应： 通式：nAa+nBb AB n +nab 链逐步增长，可逆平衡，除去小分子，控制反应。二聚、三聚、多聚等产物。实施方法：熔融缩聚、溶液缩聚。四、高分子的化学反应： 通过聚合反应，得到的高分子与原来的单体相比，发生了化学结构和化学性质的改变，故高分子材料作为普通化学试剂进行化学反应，可

9、实现以下目的： 引入反应活性基团及功能基团，使非反应性的高分子变成反应性的高分子，使材料改性，产生新功能，完善使用性能。 从常用的高分子化合物制备另一种在常态下不能通过单体直接聚合的产物，如：PVA。 制备不同组成分布的共聚物（分子量大小与分布概念），使现有的高分子材料取长补短。 了解和证明高分子的结构（仪器、测试、反应证明）。 了解高分子材料老化及裂解的原因，延长使用寿命。 制备具有新型特殊功能的材料。（一）、高分子材料的化学反应能力与影响因素1、化学反应能力： 与低分子无本质区别（原子结构一致），但因其分子量很大，结构复杂，故具备以下特征：（1） 具有反应能力的基团多，但并非都参加反应，故

10、反应具有不均性，反应物不是单一结构。（2） 高分子链很长，在物理或化学因素作用下，容易发生大分子裂解，内环化，大分子链间支化（异构化、甚至交联）等副反应。（3） 高分子与化学试剂，如属非均相反应（水溶性聚合物除外），则试剂在高分子相内的扩散速度对反应程度的影响很大，扩速反速，则与低分子相同，反之不同。2、高分子化学反应的影响因素：（1） 静电荷与位阻：比低分子更明显，相邻基团的效应。（2） 结晶结构：反应一般发生在无定型区域，结晶区域几乎不发生（取向度高，分子间作用力大，试剂不易扩散进去）。（3） 溶解度（溶胀度）：反应发生后，会影响溶解度的大小。反应程度：与溶解度成正比（分子间易接触）。两种

11、溶剂：溶解聚合物本身；溶解反应生成的衍生物；（4）其他： 双反应限制：功能基团若为单数，必有未发生基因（结构所定）。 相溶性影响：结构相似的聚合物也不相溶。 空间构型与构象。（二）、高分子反应类型：1、 高分子的一般有机反应：取代、加成、消除、水解、酯化、氢化、卤化、醚化、硝化、磷化、环化、离子交换等。2、 高分子的表面反应： 仅限于在聚合物表面进行（未扩散进内部） 可改进聚合物的触感性、抗静电性、耐腐蚀、渗透、粘结及生物相溶性（！）3、 高分子的降解反应：（耐老化）高聚物在加工或使用过程中，因光、热或机械力作用下，而引起其性质的变化，称为降解。在生物制剂中，不允许这种现象发生。4、 高分子的

12、络合反应： 某些高聚物可作为高分子配位体与金属离子络合，形成高分子络合物（调节剂、解毒剂）。五、高分子材料的成型加工性能： 除本身基本组分外，加入某些辅助组份才能具有实用价值。 目的：用来改进制品性能要求，改善成型加工性能需要。 塑料用品：增塑剂、稳定剂、填料等。 橡胶用品：硫化剂、促进剂、防老剂等。 涂料用品：催干剂、颜料等。第二节：药用高分子材料通论一、 药用高分子材料的定义与分类定义：药用高分子材料指的是药品生产和制造加工过程中，使用的高分子材料，包括高分子药物本身以及药用辅料（包装、贮存）。辅料：能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而影响其生物利用程度。必须要求：安全、有效、稳定。

13、分类：（1）按原料来源 天然、淀粉、多糖、蛋白质。 合成：聚合物、生物类。 （2）按应用性质： 药物本身。 药物辅料（制备、加工） 但对高分子化合物在机体内的反应，吸收、分解、排泄等机理尚不十分清楚，还须进一步研究。二、医药制品对高分子材料的基本要求：国际药用辅料协会IPEC对药用辅料的要求如下： 在药物制剂制备过程中，有利于成品的加工。 加强药物制剂的稳定性，提高生物利用度或病人适应性。 有助于从外观上鉴别药物制剂（内服、外用）。 增强药物制剂在储藏或应用时的安全性和有效性。1、药用高分子材料必须具备：（1）本身纯度高，不含任何杂质，分解产物也应无毒。（2）材料能经受消毒处理（温度、压力、消

14、毒剂）（3）循环系统用药：水溶性（或亲水性）、生物降解，易吸收或排泄，抗凝血（溶血）性。（4）口服用药：惰性、生物降解。（5）能在体内水解为具有活性的基团。（6）适宜的载药能力和载药后适宜的释药能力。（7）包装用药：强度、气密性、透明性。2、靶向制剂（辅料）作用： （1）分子量大，作为载体能使药物在病灶部位停留时间长。 （2）药物在聚合物内能通过扩散或聚合物本身的降解，达到缓释或可控释放的目的。（3）可以把一些功能性组份，通过化学健的方式结合到聚合物粒子的表面。（4）可生物降解高分子药物，避免积聚而产生副作用。3、靶向制剂的要求：（1） 性质稳定；（2） 合适的释药速度；（3） 无毒、无刺激；

15、（4） 与药物匹配，不影响药理作用及含量测定；（5） 有一定强度及可塑性；（6） 有符合要求的粘度，渗透性、亲水性、溶解性等；（7） 生物降解，生物相容；三、高分子材料在制药工业中的地位、作用、前景：1、 地位和作用： 辅料不但赋予药物具体的用药形式，而且左右药物稳定性，药效发挥及制剂质量。 包装、贮存则利用聚合物材料的耐侯性、生物稳定性、阻隔性能、力学性能、和成型加工性能。2、 前景： 基因药物（生物导弹），一次性医疗器械（皮肤粘合剂）。第二章 高分子材料的结构与性能第一节：概述高聚物结构的主要特点：1、 重复单元数目大，分子量高，结构不同。2、 主链有一定内旋转的自由度。3、 一旦交联，力

16、学性能随之改变。4、 聚集态结构的影响（一级、二级、聚集态）。第六节： 高分子材料的生物化学性能一、高分子材料的毒性： 有无毒性由自身结构，合成的单体，反应过程生成的副产物，及所用助剂等（单体残留量）。1、 单体：聚合物中的残留量。2、 高聚物结构：化学结构，分子量大小，聚集态结构。3、 合成和加工用助剂：必须在聚合的后阶段进行处理（介绍六大生产步骤）。二、高分子材料的生物相容性1、 免疫原性和抗原性：天然或重组引起免疫反应。2、 血液相容性：（水溶性高聚物材料的特性）。3、 生物代谢与可降解性，水解排泄。（手术线）4、 生物惰性与组织相容性。口服制剂的包衣膜，缓释材料。人工皮肤、纱布、绷带、

17、创可贴。三、高分子材料的生物化学活性介绍机体内的白细胞的吞噬异物机理。四、高分子材料的生物可降解性与代谢（一）生物降解的方式： 与有机体发生化学作用（生物酶参加）或机械作用，人体中的生物酶，自然界中的微生物，啮齿类动物。（二）天然高聚物的酶降解 淀粉（粮食类）生物酶葡萄糖（人体吸收）。（三）合成聚合物的微生物降解 微生物水解酶与主链上水解基团作用而发生降解。第七节： 高聚物的成型加工性能 介绍热塑性、热固性的基本概念 热塑性高聚物（合成树脂）成型加工的基本步骤： 固体聚合物流动状态（熔融、溶液、乳液）注射挤出模具（或压层、吹塑）成品。一、高聚物的可挤压性挤出、注塑、压延。定义：是指高聚物通过挤

18、压作用形变时，具有获得形状和保持形状的能力。 熔体受到剪切作用，故取决于剪切粘度和拉伸粘度。讨论：粘度低，流动性好，保持形变差。 粘度高，流动困难。例：鲜奶、酸奶（方大集团）。 熔融温度，真空度是挤出必须控制的两个重要因素。 熔融指数：MI、或MFI、（时间、重量、孔径、树脂克数）。二、高聚物的可模塑性定义：是指材料在温度和压力作用下形变和在模具中模塑成型的能力。 取决于：流变性、热性质（Tm、Tg）及其他力学性质。 热固性还有化学反应特性有关。 温度高：流动好、易成型，但分解、体积收缩。 温度低：粘度大、流动困难、成型性差。 压力高：易流动，但产生溢料及内应力。 压力低：流动差，但产生缺料。

19、三、高聚物的可纺性：（合成纤维）定义：是指聚合物材料通过加工形成连续的固态纤维的能力。取决于：流变性质，熔体粘度、强度、热稳定性及化学稳定性。四、高聚物的可延性（吹塑） 定义：是指无定形或半结晶固体聚合物在一个方向上受到压延或拉伸变形的能力。（再生轮胎） 取决于：产生塑性变形能力和应变硬化能力。第三章：高分子材料在药物制剂中的应用原理第一节：高分子材料的界面性能一、表面与界面性能 药用高分子材料的表面是与生命机体接触的平台，是实现药物传递的有效链节。因此，表面不仅是其分子量（分布），结构柔性，分子间力等信息的直接反映，而且是在进入或在机体内具有特殊的生理活性。 表面与界面的关系：两机之间才有界

20、面。 无高分子气态：熔体、共混体、共聚体有表面，彼此之间有界面。二、高分子材料对制剂过程及药物的作用 所有药物都有一特定的给药形式（口服、注射、皮下埋入），通过不同的给药途径到达肌体的相关组织而发挥疗效。1、 高分子对制剂过程的作用： 固体类剂型：散剂、丸剂、片剂等 胶体溶液类：胶浆、涂膜、微凝胶等 药物制剂 微粒剂型：脂质体、微球剂、微胶囊剂、毫微粒剂、纳米粒剂等 按系统 混悬液类剂型：合剂、洗剂、混悬剂等 分类 乳剂类剂型：乳剂、静脉乳剂、局部搽剂 真溶液类剂型：芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、甘油剂、注射剂 气体类剂型：气雾剂、吸入剂、喷雾剂 浸膏剂：天然或合成的药物浸膏剂药物大多为小分子，用

21、聚合物做赋形剂，选用时应注意药物与聚合物分子结构及化学性质的匹配，避免导致药物变形分解（失效、产生毒性）。2、 高分子在制剂包装中的作用（与赋形剂区别）依赖聚合物的阻隔性，安全无毒、耐水、耐蚀、耐热、机械强度高（塑料瓶、薄膜输液袋、软膏管）。3、 高分子对药物的作用： 可溶性聚合物能够使沉积或包裹于其中的一般疏水性或弱亲水性药物表面，具有良好的可湿性，使药物的生物亲合性显著提高。4、 高分子在药剂中的作用： 除了作赋形剂外，还可控制药效释放的速度与时间，（皮下植入、靶向给药等先进形式）P66图34 例如：骨架材料、微囊材料、膜材料、包衣材料。 举例说明：缓释、可控释放、靶向给药。第二节： 高分

22、子与药物构成的复合结构类型一、复合结构类型 使用多种结构性质的高分子复合材料，可使用药用高分子材料达到精细化、功能化、智能化。或获得新型制剂。如：共聚、共混、充填、互穿网络（络合物的另一种形式）二、复合结构药剂的释药特性： 药物的释药机制： 通过孔的扩散 聚合物的降解 从包衣、胶囊等的表面释放 缓释、控释分为五类：扩散、溶解、渗透、离子交换、高分子挂接。第三节：高分子辅料在药物制剂中的应用一、充填材料：片剂要求药片质量均一，包装、运输、贮存不易破裂，口服则应易溶解释放。在这类制剂中，主要用高分子材料来控制药物的可压缩性，硬度、吸潮性、脆性、润滑性、稳定性及在机体内的溶解速度。作用：稀释剂、润滑

23、剂（固体）液体制剂或半固体制剂：共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、凝胶剂、乳化剂、分散剂、增溶剂、皮肤保护剂等。二、粘合性与粘附材料：1. 解决原料药料压缩性差，自身难成型（片状），粘合成型。2. 生物粘附片制备，用于机体特定腔道部分给药，通过粘膜输送药物。三、崩解性材料：作用：克服因压缩而产生的粘结力，促进片剂在胃肠道中迅速崩解或溶解使药物定时吸收。要求：具有亲水性、性质稳定、遇水迅速膨胀。过程：通过高分子材料的毛细管作用吸水或在水中溶胀。四、膜（包衣）材料 膜剂和包衣片剂辅料。1. 膜剂中应用的高分子材料定义：是指药物溶解或混悬于适宜高分子成膜材料中加工制成的1mm以下的薄膜状制剂（内服、外用）。

24、应考虑：拉伸强度、柔软性、吸湿性、水溶性。天然：明胶等（需加防腐剂）合成：PVA应用最多。2. 包衣材料（肠道吸收）定义：是指在片芯之外包上一层比较稳定的高分子衣料。作用：防水、防空气、防潮、防气味（苦、涩、辣）。目的：保护遇到胃液（酸性）起反应，变质失效的药物。避免药物对胃粘膜产生刺激。在肠道吸收，不被胃液破坏或稀释。促进肠道吸收或保持相应的时间。五、保湿性材料 两类：亲水性、疏水性防止皮肤水份蒸发（化妆品） 吸收水份保证呈半固态。六、环境应答性和缓控释性材料（智能化）（一）、定义：是指对环境条件（温度、酸碱性、光、电）等的变化，其聚集态结构发生相应变化的材料（变温衣服）。 药物用：高分子水

25、凝胶。 水凝胶：是通过化学键、氢键、范德华力或物理缠结形成的交联网络，不溶于水，但在水中能够吸收大量的水而溶胀，同时保持固态形状。 作用：能保护药物不受环境影响（如PH值，酶等），并能够通过环境微弱的变化，刺激改变其结构，通常是体积膨胀或收缩（智能化）。 品种：温度敏感、PH敏感、电敏感、光、磁及生物敏感。 应用于：人造肌肉、酶和细胞固定化、生物分离、药物控释领域。1、 温度敏感性水凝胶：其体积能随温度变化的高分子凝胶；蛋白质控释（分为热胀、热缩两种）。2、 PH敏感水凝胶：体积随环境PH值，离子强度而变化，口服药物控释，定位于胃或小肠。3、 葡萄糖敏感水凝胶：调节胰岛素的给药（控释）。4、

26、电信号敏感水凝胶：电解质类。5、 双重敏感水凝胶：温度和PH值，热和光、磁性和热敏水凝胶；PH和离子刺激响应；6、 其他敏感： （二）缓控释放性材料： 按治疗要求的作用时间，将所需量的药物尽可能向作用的部位（定时定量）输送。 作用：使制剂中药物的释放速度和释放量达到医疗要求，确保药物以一定速度输送到病患部位，并在组织中或体液中维持一定的浓度，获得预期疗效，减少毒副作用（非均匀给药，根据病情轻重而定）。 方法：溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换、高分子挂接。 种类：1.骨架型缓、控释材料。 水溶性或凝胶骨架。 可溶蚀或可生物降解骨架。 不溶性骨架 2.膜型缓、控释材料 微孔膜包衣材料 肠溶膜

27、包衣材料 3.具有渗透作用的高分子渗透膜 4.离子交换树脂 5. 高分子挂接 七、纳米材料（高分子超细粉末） 纳米控释系统主要用于毒副作用大，半衰期短，易被生物酶降解的药物传递。第四节、 药物经过聚合物的扩散一、药物经过聚合物的传质过程： 药物通过聚合物膜或聚合物骨架进行释放药物分子。 药物通过聚合物膜或聚合物骨架的扩散过程。步骤如下： 药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙 由于浓度梯度，药物分子扩散，通过聚合物屏障，达到聚合物表面。 药物从聚合物上解吸附。 药物扩散进入体液或介质。所以，药物经过聚合物的扩散速度，直接决定着制剂的药物控制释放性能。第四章：天然药用高分子材料及其衍生物第一节：概述一

28、、天然药用高分子材料的定义：是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物。品种：淀粉、纤维素、海藻酸、明胶等。性能：溶于水、难溶、不溶（结构不同）、无毒、安全、稳定、成膜性好，与生物的相溶性好，价格低廉。第五章： 药用合成高分子第一节： 概述： 有明确的化学结构和分子量，来源稳定、性能优良、品种规格齐全。但生产条件苛刻，制备过程复杂。一、聚乙烯醇及其衍生物 （一）聚乙烯醇PVA1.制备：典型的水溶性聚合物，单体不稳定。而是由聚醋酸乙烯酯醇解而成。2.性质：白色（奶油色）、无臭、颗粒（粉末）、相对密度（1.191.31、25），其性质与醇解度、聚合度、及羟基有关。（1）溶解性：极强的亲水性，

29、溶于热水或冷水。（2）溶液粘度：为非牛顿流体，粘度随浓度增加而上升，温度升高则粘度下降。（3）化学性质：结晶性聚合物Tg约85，100开始缓慢脱水，180190溶解，干燥或高温脱水时，发生分子内和分子间醚化反应。同时伴有结晶度增加，水溶性下降以及色泽变化。（4）生物相溶性：PVC对眼、皮肤无毒无刺激，一种安全的外用辅料，胃肠道吸收少，长期使用未见肝肾损害，在血液中循环周期3446天，注射后3天从肾脏排出。3、应用：（1）PVA作为药物膜片的基材 柔软性、粘附性均佳，用于涂膜剂，能快速溶胀，但时间长10min 数小时，减少了用药次数。（2）液体、半固体制剂中的应用 糊剂、霜剂、眼用制剂（隐形眼镜

30、保养液）（3）PVA凝胶的药物控制释放 制备不溶性PVA凝胶（4）用作透皮吸收制剂辅料 促进皮肤渗透，提高疗效（5）PVA微球在医学中的应用 PVA微球进行动脉栓塞，可治疗恶性肿瘤。切断肿瘤供血，加上药物释放（6）其他：导管、敷料、传感器、软角内膜接触镜、手术线。（二）PVA衍生物 聚乙烯醇酞酸酯（PVAP） PVAP与酯酸酞酸酐反应而成（高化反应）第三节： 聚酯及可生物降解类的高分子一、聚乳酸（PLA）手术缝线，骨折内固定材料，药物控释载体。二、聚酯类： 1、聚乙醇酸（PGA）可吸收的手术线，药物控释，另还用作化肥控释。 2、聚己内酯（PCL）控释载体，药膜或载药微球。三、聚酸酐（聚酐）新的可生物降解的高分子材料，具有优良的生物相