自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的研究进展全文.docx

1、自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的研究进展全文2022自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的研究进展（全文）摘要睡眠障碍是神经系统常见疾病，而自身免疫性脑炎相关睡眠障碍很少被关注。睡眠涉及神经中枢和大脑网络的复杂功能，睡眠障碍是一些抗体相关的自身免疫性脑炎的核心症状，或随着疾病进展睡眠障碍发生相应演变。自身免疫性脑炎相关睡眠障碍时常发生且病程迁延，严重影响患者的康复和生活质量，但很少被认识和研究。文中综述自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的特征和可能机制，以提高临床医生的认识。睡眠障碍非常常见，不同神经系统疾病出现的睡眠障碍症状各异。自身免疫性脑炎又称抗体介导的脑炎，与抗神经元表面蛋白、离子通道或受体的抗体相关，以神

2、经和精神症状为突出表现1。随着对自身免疫性脑炎认识的不断深入，疾病谱的不断拓展，自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的研究时有报道，丰富了自身免疫性脑炎的症状学，也有助于理解不同抗体介导的自身免疫性脑炎的潜在病理生理机制。我们分别以“自身免疫性脑炎”“抗体”“神经元细胞膜表面抗原”“神经元细胞内抗原”“NMDAR”“IgLON5”“Caspr2”“LGI1”“AMPAR”“DPPX”“Ma2”“Hu”“REM”“NREM”“睡眠障碍”“失眠”“嗜睡”“困倦”“发作性睡病”“异态睡眠”“REM睡眠行为障碍”为检索词，在“Pubmed”“万方医学”和“中国知网”数据库（检索时间为2000年1月1日至2020

3、年12月31日）进行文献检索，现就自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的特征和可能机制综述如下，以提高临床医生的认识。一、睡眠调节中枢及神经递质神经中枢和大脑网络的复杂功能对于生理性睡眠非常重要。不同的睡眠分期涉及的睡眠调节中枢和神经递质不同：（1）非快速眼球运动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠由下丘脑前区和延髓侧区的-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能和甘氨酸能神经元启动2；（2）快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠由下丘脑黑色素浓缩激素神经元和GABA能神经元调节，中枢在脑桥被盖，通过谷氨酸-GABA能和胆

4、碱能系统，兴奋大脑皮质及边缘区，导致骨骼肌处于迟缓状态（通过抑制延髓腹侧神经元）2。睡眠-觉醒中枢位于脑干腹侧、下丘脑外侧和基底前脑，涉及胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、组胺能、多巴胺能和下丘脑素能等相关神经元3。丘脑接受大多数睡眠相关脑区的神经递质，通过丘脑-皮质的相互作用，在睡眠开始、巩固及唤醒过程中起着重要的作用3。觉醒和睡眠，NREM睡眠和REM睡眠，启动因素均相互拮抗，维持睡眠和觉醒的固有节律性2。二、自身免疫性脑炎相关睡眠障碍临床实践中，自身免疫性脑炎患者和临床医生更关注异常的神经和精神症状，睡眠障碍很少是患者就诊的主要原因。在自身免疫性脑炎患者中，睡眠障碍一般均有较明确的发

5、病时间，并且在同一例患者可能共存多种睡眠障碍。目前发现，睡眠障碍见于以下自身免疫性脑炎：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）脑病、抗接触蛋白相关蛋白2（contactin associated protein-like 2，Caspr2）相关疾病、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine rich glioma inactivated 1，LGI1）脑炎、抗-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepro

6、pionic acid receptor，AMPAR）脑炎、抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）脑炎、抗Ma2脑炎、抗Hu脑炎等。随着抗体谱的不断拓展，未来可能会发现更多自身免疫性脑炎发生的睡眠障碍。根据睡眠障碍国际分类第3版（International Classification of Sleep Disorders，ICSD-3）4，睡眠障碍分类如下：失眠、睡眠相关呼吸障碍、中枢嗜睡性疾病、睡眠-清醒昼夜节律障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍和其他睡眠障碍。目前发现，自身免疫性脑炎相关睡眠障碍主要表现为失眠、睡眠相关呼吸障碍

7、、中枢性嗜睡、异态睡眠和睡眠相关运动障碍4种类型（详见表1）。（一）失眠自身免疫性脑炎相关的失眠常见于抗NMDAR脑炎、抗Caspr2脑炎，偶见于抗LGI1脑炎，通常是突然出现严重的失眠，表现为持续数天或数周的睡眠减少或缺乏，常伴随幻觉和（或）行为异常5, 6, 7。（二）睡眠相关呼吸障碍阻塞性睡眠呼吸暂停常见于抗IgLON5脑病，其发生与喉部梗阻有关，常伴喘鸣。喘鸣通常提示脑干损伤，导致患者猝死风险增加，尽早识别这种特殊的喘鸣，对于不同的自身免疫性脑炎的鉴别诊断和防止猝死非常重要8。中枢性低通气综合征也见于抗Hu脑炎，其发生与脑干功能障碍有关9。（三）中枢性嗜睡自身免疫性脑炎患者常常出现中枢

8、性嗜睡，临床医生应进一步询问是否伴猝倒，继发性伴猝倒的发作性睡病见于抗Ma2脑炎10。猝倒表现为清醒状态下突然出现的双侧肌张力丧失，包括面部、颈部或下肢（膝盖弯曲），通常由强烈情绪诱发，尤其是大笑。（四）异态睡眠和睡眠相关运动障碍自身免疫性脑炎相关的异态睡眠多发生在夜间，动作柔和，反复发作，症状持续时间较长（数分钟至数小时），而原发性异态睡眠常持续时间短暂且动作粗暴。自身免疫性脑炎相关的异态睡眠及睡眠相关运动障碍可分为四种类型：（1）不规律的身体和四肢抽搐，清醒或睡眠（夜间的任何睡眠阶段或时间段）时周期性肢体运动，是抗IgLON5脑病的典型症状，也见于抗DPPX脑炎11, 12；（2）闭目状态

9、下复杂的、有目的性的、轻柔的动作，仿佛操控想象的物品和模仿白天的动作（例如吃饭、缝纫等），是抗IgLON5脑病和莫旺综合征的特征性表现8，13；（3）有力、猛烈和抽搐样的梦境演绎动作，伴随发音（喃喃自语、说话、喊叫等），提示REM睡眠行为异常，可见于抗LGI1脑炎、抗Caspr2脑炎、抗IgLON5脑病、抗Ma2脑炎11，14, 15；（4）意识模糊性觉醒常见于抗NMDAR脑炎，表现为患者突然从睡眠中醒来，睁眼，迷茫地环顾四周，坐起或说话16, 17。三、睡眠障碍与自身免疫性脑炎特异性抗体自身免疫性脑炎抗体涉及神经元细胞膜表面抗原和神经元细胞内抗原，不同抗体导致的睡眠障碍涉及的病理生理机制和临

10、床表现不同。（一）抗神经元细胞膜表面抗原抗体1.抗NMDAR抗体：抗NMDAR脑炎通常发生于儿童和青年，女性易患，其特征是急性发作的神经和精神症状，包括精神异常、激越冲动、癫痫发作、异常运动、意识水平下降和自主神经功能障碍18。研究发现，约90%的患者在病初存在失眠症状，在病程高峰期，睡眠时间和睡眠需求严重减少，常持续数天或数周7，16。睡眠模式在恢复期发生变化，由失眠过度到嗜睡，伴随行为障碍，如：贪食、性欲亢进、情感淡漠或易激惹等，类似于Kleine-Levin综合征，但没有周期性复发现象16，19, 20。约1/3的患者在脑炎恢复期出现意识模糊性觉醒16。2.抗IgLON5抗体：抗IgLO

11、N5脑病的睡眠障碍非常独特，并由此发现本病21。抗IgLON5脑病累及延髓侧区（NREM睡眠起始）、延髓腹侧（REM期失张力）、疑核（呼吸和声带运动）等脑区，导致磷酸化tau蛋白沉积和神经元丢失22。70%的抗IgLON5脑病患者具有以下核心症状8，23：（1）睡眠障碍：失眠、异态睡眠和睡眠呼吸障碍；（2）延髓综合征：吞咽困难、构音障碍和呼吸衰竭；（3）进行性核上性麻痹样表现：步态不稳和凝视麻痹；（4）认知功能下降，且常伴舞蹈症；（5）周围神经过度兴奋表现；（6）小脑综合征伴震颤。通过对抗IgLON5脑病患者进行视频-多导睡眠（video-polysomnography，V-PSG）监测发现，

12、其睡眠障碍具体特征如下：睡眠起始，NREM睡眠标志性的顶尖波、睡眠纺锤波、K-复合波和波不会依次出现，导致无法确定NREM睡眠分期（主要发生在前半夜），发声和异常行为等异态睡眠多在此期出现11。但随着睡眠时间的延长，NREM睡眠标志性脑波逐步恢复，后半夜可表现为正常的NREM睡眠（包含N1、N2和N3阶段），如睡眠在此期被打断，则重新回到未分化的NREM睡眠11。除失眠外，大多数患者也会出现阻塞性睡眠呼吸暂停和夜间喉部喘鸣，无创呼吸机治疗有效23, 24。然而，随着病情进展，患者可能需要气管切开和机械通气，约半数患者会突然死亡，常发生在睡眠中，死因可能与呼吸或心脏异常有关8。3.抗Caspr2

13、抗体：抗Caspr2脑炎累及海马、小脑、蓝斑核、中缝核及周围神经有髓神经纤维郎飞结的近结旁区，导致临床表现多种多样：神经肌强直、边缘叶脑炎、莫旺综合征和小脑症状25。约80%的莫旺综合征患者存在Caspr2抗体阳性，有时伴抗LGI1抗体阳性，莫旺综合征的特征表现是周围神经过度兴奋、失眠、自主神经功能障碍、意识模糊和频发的视幻觉26。国外学者发现，高达90%的莫旺综合征患者早期表现为失眠14。国内学者报道7例抗Caspr2脑炎患者，其中3例存在睡眠障碍，表现为严重的失眠，部分患者出现复杂的睡眠障碍，由失眠（数周或数月）逐渐发展为兴奋性失眠，表现为入睡困难和维持不能，持续性自主神经超兴奋和过度运动

14、27。患者频繁出现类似有目的的日常动作，如吃饭、穿衣、梳头、对话等，此时患者睁眼或闭眼，临床上称为梦样昏迷，一旦被唤醒，患者大多能回忆梦的场景及内容28, 29。4.抗LGI1抗体：携带LGI1抗体的患者很少合并肿瘤，抗LGI1脑炎症状学按时间顺序依次为面-臂肌张力障碍发作、局灶性非运动性癫痫发作、顺行性遗忘、认知障碍、行为异常和强直阵挛性癫痫发作等25。几乎所有抗LGI1脑炎患者早期即出现睡眠障碍，包括失眠、REM睡眠行为障碍、白天过度嗜睡25。Iranzo等30报道了6例抗LGI1脑炎患者，5例出现典型的REM睡眠行为障碍，表现为梦魇和梦境演绎行为。5.抗AMPAR抗体：抗AMPAR脑炎主

15、要累及边缘系统，少数患者表现为快速进展性痴呆或精神错乱。抗AMPAR脑炎患者睡眠障碍的报道很少，一项包括70例抗AMPAR脑炎患者的病例研究中31, 32，仅对10余例患者进行了睡眠症状描述，包括疾病早期的失眠、康复期的失眠和嗜睡，由于缺乏V-PSG监测数据，也没有排除治疗导致的睡眠障碍，抗AMPAR脑炎相关的睡眠障碍尚需进一步明确。6.抗DPPX抗体：抗DPPX抗体与中枢神经系统的过度兴奋相关，抗DPPX脑炎主要表现为过度惊吓反应、肌阵挛、震颤、认知障碍和癫痫发作，也常伴前驱性腹泻和体重明显减轻，症状迁延进展，导致诊断延迟12，33。最大的一个系列病例由Tobin等12报道，20例患者中约5

16、0%有睡眠障碍，30%患者为失眠，5例患者进行了V-PSG监测，监测到周期性肢体运动。异态睡眠似乎经常发生，但缺乏详细确定的资料，无法对其进行描述。睡眠障碍在本病中可能很重要，还需要更多的病例进行系统评估。（二）抗神经元细胞内抗原抗体1.抗Ma2抗体：抗Ma2脑炎的特征是边缘系统、间脑和上脑干功能障碍，累及下丘脑的患者可出现继发性发作性睡病35。Dalmau等34对38例抗Ma2脑炎患者的研究结果显示，12例（32%）患者出现日间过度嗜睡，病变均累及间脑，其中2例患者伴猝倒或睡前幻觉。急性或亚急性发生的日间过度嗜睡通常是继发性发作性睡病的症状，常伴非预期睡眠15，35。REM睡眠行为异常作为发

17、作性睡病一组症状发生在抗Ma2脑炎患者也有报道15。抗Ma2脑炎伴继发性发作性睡病患者，脑脊液下丘脑分泌素水平通常较低，尸检见下丘脑和下丘脑外侧神经元丢失，这一特点与特发性发作性睡病不同，后者的神经元丢失仅限于下丘脑神经元35。2015年，我国学者也报道了以嗜睡为突出表现的抗Ma2脑炎，V-PSG监测提示该患者伴随发作性睡病和REM睡眠行为异常，但脑脊液下丘脑分泌素水平正常36。2.抗Hu抗体：抗Hu抗体通常与副肿瘤性脑脊髓炎有关，影响边缘系统、脑干、小脑、脊髓或背根神经节37。抗Hu脑炎症状包括脑干相关症状，中枢性肺泡通气不足，延髓背侧和脑桥被盖相关的困倦和睡眠时无法自主控制呼吸38。有关抗

18、Hu脑炎V-PSG监测数据鲜有报道。四、自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的诊疗自身免疫性脑炎患者的睡眠障碍比较复杂，科学地开展V-PSG监测，尽早确定脑炎患者的特殊睡眠模式，有助于一些自身免疫性脑炎的早期诊断和判断疾病是否复发。自身免疫性脑炎相关的睡眠障碍主要是对症治疗和免疫治疗，不同抗体相关的自身免疫性脑炎对免疫治疗反应不同。抗AMPAR脑炎患者中约70%合并肿瘤，通常伴有神经元-肿瘤交叉抗体，治疗反应比其他自身免疫性脑炎差32；抗IgLON5脑病临床罕见，通常进展缓慢，由于IgLON5抗体结合的不可逆性，一般对免疫治疗效果差，总体预后不良8，11，39；抗Hu脑炎通常与小细胞肺癌有关，治疗效果差

19、37。需要注意的是，治疗脑炎的药物本身可能影响睡眠，应注意临床鉴别，如：类固醇激素可导致失眠，苯二氮类镇静药导致睡眠过多，有些非苯二氮类药物（如唑吡坦）导致睡眠异常行为。五、自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的鉴别诊断自身免疫性脑炎相关睡眠障碍需要与ICSD-3中包含的各种睡眠障碍、类睡眠障碍的正常变异型睡眠、睡眠相关性癫痫、神经变性病继发睡眠障碍、精神疾病共病睡眠障碍等相鉴别。一些特殊的睡眠障碍类型对某种类型的自身免疫性脑炎具有一定的提示和鉴别意义，但由于目前研究样本量较小，将来需多中心、大样本研究进一步归纳总结。六、展望目前缺乏针对自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的大样本研究，也缺乏相关动物模型。尚需对自身免疫性脑炎相关睡眠障碍进行准确的临床和V-PSG评估，对自身免疫性脑炎相关睡眠障碍的病理生理机制进一步研究，以明确其真实患病率和症候学特征，为精准治疗提供依据。