尤特克单抗stelara中文说明书.docx

1、尤特克单抗stelara中文说明书尤特克单抗stelara中文说明书STELARA?(ustekinumab)使用说明书 12月第二版译自：http:/.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ /125261s001lbl.pdf以下是处方资料的重点这些重点不包括安全和有效使用STELARA?全部资料。见STELARA?完整处方资料。STELARA? (ustekinumab)注射剂，为皮下使用美国 初次批准最近重要修改。汤教授注：以下用红色标记剂量和给药方法，对给药的一般考虑 (2.2) 11/ 剂量和给药方法, 为STELARA?给药指导装配针头安全保护预装注射器 (

2、2.3) 11/ 适应证和用途STELARA?是一种人白介素-12和-23拮抗剂适用于治疗成年患者(18岁或以上)有中度至严重斑块性银屑病是光疗和全身治疗的备选者。(1)剂量和给药方法STELARA? 是经过皮下注射给药。(2)对患者体重 100 kg (220 lbs), 推荐剂量最初是90 mg和4周后，接着每12周90 mg。 (2.1)剂型和规格45 mg/0.5 mL在单次使用预装注射器中(3)90 mg/1 mL在单次使用预装注射器中(3)45 mg/0.5 mL在单次使用小瓶中(3)90 mg/1 mL在单次使用小瓶中(3)禁忌证无(4) 警告和注意事项感染：曾发生严重感染。任何

3、临床上重要活动性感染是不要开始用STELARA?。如发生严重感染停止STELARA?直至感染解决。(5.1)特殊感染的理论风险：遗传上缺乏IL-12/IL-23患者曾报道来自分枝杆菌、沙门氏菌和卡介苗(BCG)免疫接种严重感染。临床情况指示应考虑诊断检验。(5.2)结核(TB)评价：开始用STELARA?治疗前评价患者TB。给STELARA?前开始潜伏TB治疗。(5.3)恶性病：STELARA?可能增加恶性病风险。尚未评价有恶性病史或已知恶性病患者用STELARA?。(5.4)可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)：报道1例。如怀疑立即治疗和停用STELARA?。(5.5)不良反应最常见不良反应

4、(发生率3%和大于安慰剂)：鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、和疲劳。(6.1)为报告怀疑不良反应，请联系Centocor Ortho Biotech公司或FDA药物相互作用活疫苗：用STELARA?不应给予活疫苗。(7.1)同时治疗：尚未评价STELARA?与免疫抑制剂或光疗联用的安全性。(7.2)完整处方资料1 适应证和用途STELARA?适用于治疗有中度至严重斑块性银屑病的成年患者(18岁或以上)是光疗和全身治疗的备选者。2 剂量和给药方法2.1 给药STELARA? 是经过皮下注射给药。1)对患者体重100 kg(220 lbs)，推荐剂量最初是90 mg和4周后，接着每12周90 mg。受

5、试者体重100 kg，45 mg也显示有效。然而，这些受试者中90 mg导致更高疗效见临床研究(14)。尚未评价超过2年时STELARA?的安全性和有效性。2.2 对给药的一般考虑STELARA?是意向在医生监督下皮下给药。给药前，应肉眼观测STELARA?是否有颗粒物质和变色。STELARA?是无色至淡黄色和可能含少许小半透明或白色颗粒。STELARA?如变色或云雾状，或存在其它物质不应使用。STELARA?不含防腐剂; 因此，应遗弃小瓶和/或注射器内保留的任何产品。预装注射器上针头帽含干天然橡胶(1种乳胶衍生物)。对乳胶敏感的人员不应处理针头帽。建议每次注射给予不同解剖位置(例如上臂、臀区

6、、大腿、或腹部任何四分之一)而不是既往注射部位，和不要注入压痛、瘀伤、红斑或硬结区域。当使用单次使用小瓶时，建议用27号，?英寸针头。STELARA?只应由卫生保健人员给药。STELARA?只应给予严密监查患者和有医生随访的患者。2.3 为装配针头安全保护预装注射器STELARA?给药指导参考提供指导的以下图解。防止过早激活针头安全保护，在使用期间任何时候不要碰针头保激活护夹。1)握住注射器体部和取下针头帽。当取下针头帽或活塞可能移动，不要握住注射器活塞或活塞头。如它掉下无针头帽在位时不要使用预装注射器。2)建议皮下注射STELARA?见剂量和给药方法 (2.2)。3)经过推注射器活塞直至活塞

7、头完全在针头保护翼间，注射所有药品。注射完整预装注射器内容物一定激活针头保护。4)注射后，维持在活塞头上压力和从皮肤取出针头。缓慢从活塞头上取下拇指让空注射器取出盖上针头帽如下图所示：5)使用过的注射器应放在有防穿刺容器中。3 剂型和规格STELARA?溶液是无色至淡黄色外观和含90 mg ustekinumab每mL.1)45g/0.5 mL在单次使用预装注射器中2)90g/1 mL在单次使用预装注射器中3)45g/0.5 mL在单次使用小瓶中4)90 mg/1 mL在单次使用小瓶中4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 感染STELARA?可能增加感染和潜感染的再激活。接受STELARA?

8、受试者中观察到严重细菌，真菌，和病毒感染见不良反应(6.1)。临床上有任何重要活动性感染患者不应给予STELARA?。STELARA?不应给药直至感染解决或被适当治疗。如征象和症状提示发生一种感染指导患者就医。有慢性感染或复发感染史患者中当考虑使用STELARA?时小心对待。在银屑病发展计划中发生严重感染需要住院。这些严重感染包括蜂窝组织炎、憩室炎、骨髓炎、病毒感染、胃肠炎、肺炎、和泌尿道感染。5.2 对特殊感染易感性的理论风险遗传上缺乏IL-12/IL-23个体对传播来自分枝杆菌(包括肺结核性，环境分支杆菌)，沙门氏菌(包括非伤寒株)，和Bacillus Calmette-Guerin(BC

9、G卡介菌)免疫接种感染是特别易感至播散型。在这类患者中曾报道严重感染和致死结局。不知道有药理学阻断IL-12/IL-23的患者是否有来自用STELARA?治疗将被对这些类型感染易感。如临床情况指示应被考虑适当诊断试验，如组织培养，粪培养。5.3 治疗前对结核评价开始用STELARA?治疗前评价患者对结核感染。有活动性结核患者不要给STELARA?。给予STELARA?前开始治疗潜伏结核。有既往潜伏或活动性结核史的患者，不能证实适当治疗疗程开始STELARA?前考虑抗-结核治疗。患者接受STELARA?在治疗期间和后应严密监查活动性结核的征象和症状。5.4 恶性病STELARA?是一种免疫抑制剂

10、和可能增加恶性病的风险。在临床研究中接受STELARA?受试者中报道恶性病见不良反应(6.1)。在啮齿类模型中， IL-12/IL-23p40的抑制增加恶性病的风险见非临床毒理学(13)。尚未在有恶性病史或一致恶性病患者中评价STELARA?的安全性。5.5 可逆性后脑白质脑病综合征在临床开放计划期间包括3523例STELARA?-治疗受试者观察到一例可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)。该受试者，接近2年期间曾接受12剂STELARA?，存在头痛，癫痫发作和混乱。未给予另外STELARA?注射而受试者用适当治疗后完全恢复。RPLS是一种神经疾患，不是由神经脱鞘或某种已知感染剂所致。RPLS可

11、能存在头痛、癫痫发作、混乱和视觉混乱。情况曾伴随包括先兆子痫、子痫惊厥、急性高血压、细胞毒药物和免疫抑制治疗。曾报道致死结局。如怀疑RPLS，应停用STELARA?和给予适当治疗。5.6 免疫接种开始用STELARA?治疗前，患者应接受被当前免疫指导原则推荐该年龄的所有免疫接种。正在用STELARA?治疗的患者不应接受活疫苗。用STELARA?治疗期间或开始治疗前1年或停止治疗后1年不应给予卡介苗BCG。Caution is advised when administering live vaccines to 接触接受STELARA?患者的家人给予活疫苗时建议要小心，因为来自接触家人排出的潜

12、在风险并传播至患者。接受STELARA?治疗疗程期间非活疫苗免疫接种可能不会引起防止疾病足够的免疫反应。5.7 同时治疗尚未评价STELARA?与其它免疫抑制剂或光疗联用的安全性。在基因操作IL-12和IL-23两者或单独IL-12缺乏小鼠中紫外线诱发皮肤癌更早和更频见非临床毒理学(13)。6 不良反应下列严重不良反应在说明书另处被讨论：1)感染见警告和注意事项(5.1)2)恶性病见警告和注意事项(5.4)3)可逆性后脑白质脑病综合征见警告和注意事项(5.5)6.1 临床研究经验安全性资料反映在2266例银屑病受试者中暴露于STELARA?，包括1970例暴露至少6个月，1285例暴露至少1年

13、，和373例暴露至少18个月。因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。表1 总结了至少1%以及研究1和研究2的安慰剂-对照阶段时STELARA?组比安慰剂组发生率较高的不良反应发生率。不良药物反应发生率小于1%包括：蜂窝组织炎和某些注射部位反应(疼痛、肿胀、瘙痒、硬结、出血、瘀伤、和刺激)。临床试验期间发生一例可逆性后脑白质脑病综合征RPLS见警告和注意事项(5.5).感染银屑病受试者临床研究的安慰剂对照阶段中(对安慰剂治疗受试者平均随访12.6周和对STELARA?-治疗受试者13.4周

14、)，27%的STELARA?-治疗受试者报道感染(1.39每受试者随访年)与之比较24%的安慰剂治疗受试者(1.21每受试者随访年)。STELARA?-治疗受试者有0.3%发生严重感染(0.01每受试者随访年)和安慰剂治疗受试者为0.4% (0.02每受试者随访年) 见警告和注意事项(5.1)。在银屑病临床试验的对照和非对照部分，STELARA?-治疗受试者61%报道感染(1.24每受试者随访年)。报道0.9%受试者严重感染(0.01每受试者随访年)。恶性病在银屑病临床试验的对照和非对照部分，STELARA?-治疗受试者0.4%报道恶性病除外非黑色素瘤皮肤癌(0.36每100例受试者随访年)。

15、STELARA?-治疗受试者报道非黑色素瘤皮肤癌为0.8%(0.80每100例受试者随访年) 见警告和注意事项(5.4)。严重恶性病包括乳腺、结肠、头和颈、肾、前列腺、和甲状腺癌。免疫原性血清中存在ustekinumab可能干扰抗-ustekinumab抗体的检测导致由于分析干扰的不确定性结果。在研究1和2中，在血清可能存在ustekinumab时间点检测抗体。表2总结来自研究1和2抗体结果。在研究1最末次ustekinumab注射是在第28和48周间，而末次检测抗-ustekinumab抗体是在第52周。在研究2中末次ustekinumab注射是在第16周而末次抗-ustekinumab抗体

16、检测是在第24周。这个资料反映在桥接免疫分析中对ustekinumab抗体检验结果阳性受试者的百分率，和是高度依赖于分析灵敏度和特异性。另外，在某种分析中观察到抗体阳性的发生率可能受几种因子影响，包括样品处理，采样时间，同时用药和所患疾病。由于这些理由，比较对ustekinumab抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率可能是误导。7 药物相互作用未曾用STELARA?进行药物相互作用研究。7.1 活疫苗不应与STELARA?同时给予活疫苗见警告和注意事项(5.6)。7.2 同时治疗尚未评价STELARA?与免疫抑制剂或光疗联用的安全性见警告和注意事项(5.7)。7.3 CYP450底物在慢性炎症

17、期间某些细胞因子(如, IL-1, IL-6, IL-10, TNF, IFN)增高水平可能改变CYP450酶的形成。因此，ustekinumab可能使CYP450酶形成正常化。未曾报道IL-12或IL-23在调解CYP450酶中的作用。然而，患者开始用ustekinumab中同时接受CYP450底物，特别是治疗指数窄的药物，应考虑监查治疗效应(如，对华法林)或药物浓度(如，对环孢霉素)和当需要时调节个体药物剂量见临床药理学(12.3)。11 描述STELARA?是针对IL-12和IL-23细胞因子的p40亚单位的一种人IgG1单克隆抗体。用DNA重组技术，STELARA?在一株充分确定特点重

18、组细胞株内生产并用标准的-工艺过程技术纯化。制造过程包含为清除病毒的步骤。STELARA?由1326个氨基酸组成和有估算的分子质量范围从148,079至149,690 道尔顿。可得到以下规格STELARA?：45 mg ustekinumab在0.5 mL和90 mg ustekinumab在1 mL中。STELARA?是在一个有27号规格固定?英寸针头的单次使用预装注射器，或一个单次使用2 mL带有包被塞子的Type I型玻璃小瓶内无菌溶液中供应。注射器装配干天然橡胶(1种乳胶衍生物)制造的一个被动针头保护和一个针头复盖。每支45 mg ustekinumab预装注射器还含：L-组氨酸和L-

19、组氨酸单盐酸盐一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)装填至最终体积0.5 mL。每支90 mg ustekinumab预装注射器还含：L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 mg)，和蔗糖(76 mg)装填至最终体积1.0 mL。每支45 mg ustekinumab小瓶还含：L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)装填至最终体积0.5 mL。每支90 mg ustekinumab小瓶还含：L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 m

20、g)，和蔗糖(76 mg)装填至最终体积1.0 mL。STELARA?溶液是无色至淡黄色外观和pH 5.7-6.3。STELARA?不含防腐剂.12 临床药理学12.1 作用机制Ustekinumab是一种人IgG1?单克隆抗体高亲和力和特异性结合至白介素(IL)-12和IL-23细胞因子两者使用的p40蛋白亚单位。IL-12和IL-23是涉及炎症和免疫反应, 例如天然杀伤细胞激活和CD4+ T-细胞分化和激活的天然存在的细胞因子。在体外模型中，ustekinumab被显示扰乱IL-12和IL-23介导的信号和细胞因子级联反应，是经过这些细胞因子与一种共享的细胞表面受体链，IL-12 1扰乱其

21、相互作用。12.2 药效学在一项小开拓性研究中，观察到在银屑病受试者中在基线时和治疗后2周时测定的皮肤活检病变中分子靶点IL-12和IL-23的mRNA的表示降低。12.3 药代动力学吸收在银屑病受试者中，单次皮下给予45 mg(N=22)和90 mg(N=24)的ustekinumab达到血清最高浓度的中位时间(Tmax分别为13.5天和7天。在健康受试者中(N=30)，中位Tmax值(8.5天)单次皮下给予90 mg ustekinumab后与银屑病受试者中观察到有可比性。多次皮下给药后STELARA?中位Tmax值，28周时达到ustekinumab的稳态血清浓度。平均(SD)稳态血清谷

22、浓度范围从0.31 0.33 g/mL(45 mg)至0.64 0.64 g/mL(90 mg)。当每12周皮下给药时，血清ustekinumab浓度随时间无明显积蓄。分布银屑病受试者皮下给予45 mg(N=18)和90 mg(N=21)ustekinumab后，末端相期间表观分布容积均数(SD) (Vz/F)分别为161 65 mL/kg和179 85 mL/kg。单次静脉给予有银屑病受试者后，末端相期间均数( SD)分布容积(Vz)的范围从56.1 6.5 to 82.1 23.6 mL/kg。代谢尚未确定ustekinumab代谢通路的特征。作为一种人IgG1单克隆抗体ustekinum

23、ab预计经过与内源性IgG相同方式的降解通路被降解为小肽和氨基酸。消除银屑病受试者单次静脉给予ustekinumab后，全身清除率(CL)均数(SD)范围从1.90 0.28 to 2.22 0.63 mL/day/kg。跨越所有银屑病研究静脉和皮下给药后，均数(SD)半衰期范围从14.9 4.6至45.6 80.2天。体重当给予相同剂量，受试者体重 100 kg与体重 100 kg受试者有较低中位血清ustekinumab浓度。肝和肾损伤没有可供利用的肝和肾损伤患者中药代动力学资料。老年人进行一项群体药代动力学分析(N=106/1937受试者大于或等于65岁)评价年龄对ustekinumab

24、的药代动力学的影响。在大于65岁受试者中药代动力学参数(清除率和分布容积)无明显变化。药物-药物相互作用正在同时接受CYP450底物，特别是治疗指数窄的患者，在患者开始用ustekinumab时，监查治疗效应(如，对华法林)或药物浓度(如，对环孢霉素)应被考虑和当需要时调整药物的个体剂量见药物相互作用(7.3).14 临床研究两项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究1和研究2)总共纳入1996例18岁和以上有累及斑块银屑病最小体表面积10%，和银屑病面积和严重性指数(PASI)计分12，和为光疗或全身治疗的备选者的受试者。有斑点的, 红皮病型，或有小脓疱的银屑病受试者被排除在研究外。研

25、究1纳入766例受试者和研究2纳入1230例受试者。研究有相同设计至28周。两项研究受试者被等比例随机化至安慰剂，45 mg或90 mg的STELARA?。在0，4，和16周时，随机化至STELARA?受试者接受45 mg或90 mg剂量，不论体重。在0和4周时随机化接受安慰剂受试者，在12和16周时交叉接受STELARA?(或45 mg或90 mg)。在两项研究中，终点是医生全面评估(PGA)PASI计分(PASI 75)达到从基线至第12周至少减轻75%受试者的比例和治疗成功(清除或最小)。PGA是一种6-类计分范围从0 (清除)至5(严重)表示医生银屑病总体评估集中在斑块厚度/硬结，红斑

26、，和鳞屑。在两项研究中，在所有治疗组受试者有中位基线PASI计分范围从接近17至18。在研究1中44%受试者和研究2中40%受试者基线PGA计分为明显或严重。为银屑病治疗，所有受试者的接近2/3既往曾接受光治疗，69%既往曾接受或常规全身或生物治疗，有56%接受既往常规全身治疗和43%接受既往生物治疗。总共28%研究受试者有银屑病关节炎史。临床反应在以下表3中展示研究1和研究2的结果：年龄、性别、和种族子组的检查没有确定这些子组对STELARA?反应的差别。受试者体重100 kg，见到用90 mg给药比用45 mg给药反应率较高(以下表4)。在研究1中受试者被评价至第52周。在第40周时，在第28周和第40周均为PASI 75反应者被再随机化至或继续给予STELARA? (在第40周时STELARA?)或至撤去治疗(在第40周时安慰剂)。在第52周时，89%(144/162例)受试者再随机化至STELARA?治疗为 PASI 75反应者与之比较再随机化至安慰剂(第28周给药后撤去治疗)受试者为63%(100/159例)。