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1、唾液腺恶性肿瘤两种国际指南的解读与比较全文2021年唾液腺恶性肿瘤两种国际指南的解读与比较（全文）摘要为给唾液腺恶性肿瘤（salivary gland malignancy，SGM）的诊疗提供循证建议，2021年美国临床肿瘤学会和美国国家综合癌症网分别制订和更新了SGM临床实践指南。本文从SGM的术前评估、手术治疗、放射治疗、系统性治疗、随访和复发转移性疾病诊疗等角度出发，对两种指南进行解读和比较分析，旨在为我国SGM的诊疗提供临床指导。唾液腺恶性肿瘤（salivary gland malignancy，SGM）占所有头颈部恶性肿瘤的1%5%，绝大多数系上皮性肿瘤，间叶组织来源的肿瘤较少见。S

2、GM具有广泛的组织学表现和多种生物学行为1。目前，外科手术仍是治疗SGM的主要手段，辅助放疗对晚期病变疗效更佳。高风险或高度恶性的SGM具有侵袭性、转移性等特点，除手术治疗外，常需辅助额外的治疗。在疾病复发和（或）转移的情况下，系统治疗的作用也一直存在争议。对SGM进行早期诊断和有效治疗可改善患者的总生存率。2021年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）分别颁布和更新了SGM临床实践指南2-3。本文将从ASCO指南提

3、出的关于SGM的6个临床问题入手，对两种指南进行解读和比较，以期为国内SGM的诊疗提供建议和参考。一、ASCO及NCCN指南简介ASCO成立于1964年，由来自150多个国家或地区的45 000多名肿瘤学专家组成，是全球领先的肿瘤专业组织。自1993年起，ASCO针对不同的临床领域制订指南，目前涵盖乳腺癌、胃癌、头颈部癌症和血液系统恶性肿瘤等领域。每年ASCO专家组根据疾病的严重性、疾病诊疗存在的争议和诊疗的变化三方面进行选题，通过文献检索、征询意见和循证医学委员会审查等流程完成指南的制订。ASCO循证医学委员会使用推荐意见分级的评估、制订及评价方法将证据等级分为高、中、低和很低4个等级，结合

4、决策支持指南方法论和BRIDGE-Wiz软件将推荐强度分为强、中等和弱3个等级4-5。2021年4月，ASCO专家组检索2000年1月至2020年12月发表的SGM相关文献，最终纳入293篇，形成了2021年唾液腺恶性肿瘤的治疗临床指南。该指南从SGM术前评估、手术治疗、放射治疗、系统性治疗、随访和复发转移性疾病的管理6个临床问题出发，分条依次提出建议。NCCN于1993年成立，是由美国31家肿瘤中心组成的非营利性学术组织。NCCN依据不同学科制订综合性指南，再按照解剖部位或病理类型进一步分组，针对检查、治疗和随访原则等提出建议。现今NCCN指南是全球肿瘤临床实践中应用最广泛的指南6。每年NC

5、CN专家组通过多中心临床研究和文献检索等方式对指南进行更新。2021年12月，正式发布了2022年第一版NCCN头颈部肿瘤指南，SGM部分从术前检查、临床分期、治疗方法和疾病复发管理4个方面进行了详细规范。NCCN指南将证据和共识分为4个级别：第1类，基于高级别证据，专家组一致同意；第2A类，基于较低级别证据，专家组一致同意；第2B类，基于较低级别证据，专家组基本同意；第3类，基于任一级别证据，专家组意见存在明显分歧。第一版NCCN头颈部肿瘤指南中的多数建议是2A 类。与ASCO指南不同的是，NCCN指南证据来源除文献检索外，还依赖于31个成员机构开展的多中心临床研究和专家共识。NCCN指南并

6、非每年进行新的选题，而是在原有的基础上进行更新，以路线图呈现。二、SGM诊疗指南解读与对比1.SGM患者的术前评估：见表1。ASCO专家组建议病理科医师使用风险分层方案报告SGM的细针穿刺活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）结果7，尤其应注意高度恶性SGM的特征（证据类型：循证；证据等级：中等；推荐强度：强）。病理科医师可在FNAB和粗针穿刺活检的基础上进行辅助检测（如免疫组织化学或分子研究），以支持SGM的诊断和恶性风险报告（证据类型：循证；证据等级：低；推荐强度：弱）。NCCN指南认为对于存在唾液腺肿物的患者术前评估除完整的体格检查、影像学检查和穿刺

7、活检外，还应进行术前麻醉评估、口腔评估、营养、言语、吞咽功能评估以及抑郁症筛查，为患者提供戒烟及生育或生殖咨询，必要时进行多学科会诊以鉴别唾液腺良恶性肿瘤和发生在唾液腺区域的淋巴瘤。此外，NCCN指南指出对于发生在颈部的囊性肿物，在超声或CT引导下的FNAB比单纯触诊下FNAB更具有诊断意义。ASCO指南和NCCN指南在SGM的专科评估方面无明显差异，ASCO指南针对SGM不同的情况，详细地规定了影像学检查的类型，强调了辅助检查的重要性，为临床医师选择合适的术前检查提供了有效的指导。NCCN指南考虑到多数头颈部肿瘤患者可能存在的麻醉风险，手术引起的言语、吞咽功能障碍，以及术后放疗对牙齿和黏膜产

8、生的不利影响，因此更注重对SGM患者进行全身状态及心理评估。临床医师应结合两种指南，对SGM患者进行全面评估，以达到最佳临床诊疗效果。2.SGM的手术方式：见表2。此外，ASCO还指出外科医师可以要求术中进行病理检查，并根据结果改变手术方式（改变切除范围和颈部淋巴结清扫的范围）。对可能给患者造成重大影响的手术方式（如面神经切除术）不应仅基于不明确的术前或术中诊断进行（证据类型：循证；证据等级：低；推荐强度：弱）。NCCN指南建议T1、T2期SGM行完整切除术，T3、T4a期SGM应先进行外科评估再决定是否手术；而对于T4b期SGM则不建议手术，建议行根治性放疗或全身治疗；NCCN专家组未针对不

9、同部位或病理类型的SGM手术方式提供具体规定和建议。ASCO指南和NCCN指南均使用美国癌症联合委员会癌症分期手册（第8版）对SGM进行临床分期8。由于唾液腺肿瘤解剖部位的特殊性，临床上常不进行术前切取活检，FNAB虽有鉴别良恶性唾液腺肿瘤的作用，但不是SGM诊断的金标准。通常外科医师通过术中冰冻病理以明确SGM病理类型，进而完善或改变手术方式。关于不同类型SGM的手术方式及颈部淋巴结清扫范围，ASCO指南中有较明确的规定，有助于临床医师参考和借鉴。3. SGM放射治疗的指征和范围：见表3，4。ASCO指南建议放射治疗应在手术后8周内开始（证据类型：非正式共识；证据等级：低；推荐强度：中等）。

10、SGM患者可尝试粒子治疗，包括质子疗法、中子疗法和碳离子疗法。但目前尚无研究表明使用重粒子疗法优于光子疗法或电子疗法（证据类型：循证；证据等级：低；推荐强度：弱）。NCCN指南关于应进行术后放疗的SGM类型与ASCO指南一致，进一步规定了SGM放射治疗的剂量，对高风险的原发肿瘤和受累淋巴结进行根治性放疗的剂量为66 Gy（2.0 Gy/次）或7070.2 Gy（1.82.0 Gy/次），每周5次，持续6至7周。中低风险的可疑亚临床转移部位根治性放疗的剂量为4450 Gy（2.0 Gy/次）或5463 Gy（1.61.8 Gy/次）。此外，NCCN专家组推荐采取适形调强放疗技术进行根治性放疗9，

11、提高肿瘤控制率，避免周围正常组织受损。NCCN指南认为术后放疗应在术后6周内开始，对存在不良特征例如切缘阳性的高风险SGM进行术后放疗的剂量为6066 Gy（2.0 Gy/次），每周5次，持续6至7周。一项针对1997至2010年期间接受治疗的545例SGM患者的回顾性队列研究显示，中子治疗对SGM的局部控制率和患者生存预后优于光子治疗10。然而，中子治疗的迟发效应的风险较高，并随着时间的推移而增加，在9年后高达20%11-12。因此，NCCN专家组不再推荐中子治疗作为SGM的通用治疗方案，但不能否认中子治疗对于某些特定患者具有潜在治疗价值。对于需要术后放疗的SGM患者，临床医师通常建议术后1

12、个月于放射科就诊，由放射科医师依据病理类型进行评估，术后放疗一般不超过6周，过晚可增加复发的可能。NCCN指南在放疗时间上的规定与临床更接近，笔者建议临床医师应结合NCCN指南规定的放疗剂量和ASCO指南规定的放疗范围对SGM患者采取正确的放射治疗。4.SGM的系统性治疗：见表5。NCCN指南指出顺铂/环磷酰胺/阿霉素、顺铂/长春瑞滨、卡铂/紫杉醇和卡铂/吉西他滨等化疗药物组合使用可能对SGM有效。另外，一些特异性靶向药物对特殊类型的SGM具有一定的临床价值，如亮丙瑞林、比卡鲁胺治疗雄激素受体阳性的SGM；拉罗替尼、恩曲替尼治疗神经营养酪氨酸激酶基因融合的SGM；曲妥单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶

13、联物、曲妥单抗/帕妥珠单抗、多西他赛/曲妥单抗治疗人表皮生长因子受体-2阳性的SGM。目前，我国针对SGM开展的系统性治疗研究较少，国际上也尚无统一的共识，因此对于一些无法接受手术和放疗或表达特异性指标的患者，笔者建议临床医师应参考NCCN指南推荐的化疗药物组合，开展我国自己的临床试验。5.SGM患者治疗后的随访：见表6。ASCO指南指出SGM患者在治疗完成后应定期随访，包括病史随访和体格检查，随着时间的推移，在有规律的基础上逐渐降低随访频率（证据类型：非正式共识；证据等级：中；推荐强度：中等）。NCCN指南规定了头颈部肿瘤患者的统一随访时间，建议术后1年内每13个月复诊，术后2年每26个月复

14、诊，术后35年每48个月复诊，超过5年每年复诊1次。此外，对于接受放疗的患者应进行口腔评估，若放疗部位覆盖颈部，应每612个月进行促甲状腺激素水平测定。NCCN指南要求SGM随访更频繁，但临床上由于多数SGM组织学恶性程度较低，因此对于SGM患者的随访时间规定与ASCO指南相近。6. SGM复发或转移的治疗选择：见表7。ASCO指南指出应对存在转移性病损的患者进行评估以选择进一步的治疗方式，如局部消融治疗或系统治疗。医师应与患者讨论治疗方案，最终方案将取决于患者本身和肿瘤的因素（证据类型：非正式共识；证据等级：低；推荐强度：弱）。对需要系统性治疗的患者，应确认患者存在特定的分子改变，否则不应提

15、供检查点抑制剂等药物进行治疗（证据类型：非正式共识；证据等级：低；推荐强度：弱）。对组织学肿瘤类型中靶标分子改变发生率高的患者，应对其特异性靶标进行检测（证据类型：循证；证据等级：中；推荐强度：强）。对组织学肿瘤类型中靶标分子改变发生率低，驱动突变状态未知的患者，可能是系统治疗的潜在候选者，应对其驱动突变状态进行综合筛查，随后对驱动突变阴性肿瘤进行特异性靶向检测（证据类型：循证；证据等级：低；推荐强度：弱）。NCCN指南指出SGM局部区域复发或二次原发的病灶应首选手术切除，若无法切除或存在不良特征应考虑放射治疗或系统性治疗。对于远处转移的病灶，可考虑临床试验，或在患者体能评分为03分时13，即

16、非卧床不起，生活不能自理状态，进行系统性治疗或转移性病灶切除术。两种指南均认为恶性肿瘤患者可在临床试验中获得较理想的疗效，因此鼓励患者积极参与临床试验。二者也强调了对于复发或转移的SGM，治疗前进行全身状况评估至关重要。目前，国内临床上治疗SGM复发或转移的方案与NCCN指南更接近，而ASCO指南提出的靶向药物等疗法为治疗SGM的复发或转移提供了新策略。三、总结与展望SGM是一类发病率较低的恶性肿瘤，因其病理类型非常复杂，治疗方法存在较多争议，指导治疗的数据有限，使得在现阶段临床工作中，SGM的诊疗仍是一个较棘手的问题。2021年，ASCO专家组制订的唾液腺恶性肿瘤临床实践指南，对临床医师诊治

17、SGM有指导意义，但由于缺乏大样本、多中心、多盲的高质量研究，因此证据等级较低，无法给出如放疗剂量、化疗药物相关的具体建议。而NCCN指南是一部具有规范性、普适性、全面性的综合指南，其证据等级相对较高，对整个头颈部肿瘤制订了系统性诊疗原则，对于临床医师掌握头颈部肿瘤的诊疗规范和了解SGM与其他头颈部肿瘤诊疗的异同具有指导作用，但针对SGM的建议不如ASCO指南精准和具体。综上，二者强调的术前全身评估、放疗范围和剂量、化疗药物的组合和靶向药物的应用等为SGM的诊疗提供了科学的指导和参考，有助于提高医疗水平、规范诊疗行为和保障患者权益，是当前诊治SGM最佳的循证证据。但由于中西方患者种族和生活环境的不同，且两种指南中涉及的检查手段、治疗方式和药物可及性等在我国不同地区、省份、级别的医院中开展和实施存在较大差异，因此笔者认为我国专家应结合我国国情，开展高质量的多中心临床研究，以获得更可靠的证据，制订具有中国特色的SGM临床诊疗指南。