《二甲双胍临床应用专家共识版》要点.docx

1、二甲双胍临床应用专家共识版要点二甲双胍临床应用专家共识（2019年版）要点 二甲双胍应用于临床已有60余年历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一，为全球防控糖尿病的核心药物。二甲双胍具有良好的单药/联合治疗疗效和安全性证据、卫生经济学效益证据、明确的预防心血管并发症等临床证据。二甲双胍在我国已有30余年临床应用经验。2014 年版二甲双胍临床应用专家共识的问世和2016 年版的更新，为我国临床医生正确认识、合理使用二甲双胍提供了重要的学术参考。近两年， 二甲双胍相关基础和临床研究证据不断丰富，新型降糖药物与二甲双胍联合使用的临床证据不断涌现，因此，我国内分泌临床专家、药学专家再次对二甲双胍

2、临床应用专家共识进行更新。推荐意见见表 1。表 1 主要推荐意见（项目及推荐内容/推荐级别）一、临床地位与使用时机如无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗 T2DM 的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中/A二甲双胍是超重或肥胖 T2DM 患者首选用药，同样适用于体重正常患者，疗效和不良反应与 BMI 无关 /A二甲双胍有效降低糖尿病前期人群发生 T2DM 风险，目前我国尚未批准用于预防糖尿病/C二、作用机制二甲双胍主要通过减少肝糖输出、改善 IR、减少小肠内葡萄糖吸收和激活 AMPK 而降低血糖三、剂量与临床疗效二甲双胍起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推

3、荐剂量 2550mg/d。二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量/A二甲双胍具有可靠的降糖疗效，单药治疗可使 HbA1c 下降 1.0%2.0%（去除安慰剂效应后）/A二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用；足剂量单用二甲双胍治疗 3 个月血糖控制不佳的患者，可考虑加用第二种降糖药，进一步获得明显的血糖改善/A二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险 T1DM 患者如需控制血糖，可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍/B四、特殊人群用药二甲双胍可用于 10 岁及以上儿童；二甲双胍应用于老

4、年人群时并无年龄限定。但因老年患者可能已出现肾功能减退，应在用药前及接受药物治疗期间定期检查肾功能并根据肾功能调整二甲双胍的剂量/B二甲双胍在患者血清转氨酶超过 3 倍正常上限时应避免使用/ B肾功能不全患者需通过 eGFR 水平调整二甲双胍剂量：eGFR60ml/（min1.73m2）无需调整剂量，eGFR 为 4559 ml/（min1.73m2）需调整剂量，eGFR45ml/（min1.73m2）禁用/ BeGFR60ml/（min1.73m2）患者造影前或检查时停用二甲双胍，在检查完至少 48h 且复查肾功能无恶化后可继续 用药；eGFR 为 4559ml/（min1.73m2）患者使

5、用造影剂及全身麻醉术前48h应暂时停用二甲双胍，之后还需停药4872h，复查肾功能无恶化后可继续用药/ A五、安全性二甲双胍主要不良反应是胃肠道反应，多出现在治疗后 10 周。随着治疗时间延长，大多数患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，或改成 1 次/d的缓释制剂，可减少胃肠道反应/ A二甲双胍本身无肝、肾毒性/ B目前尚无确切证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关。在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险/ B六、对心血管系统的影响二甲双胍具有明确的心血管保护作用。二甲双胍可减少新诊断及已经存在心血管疾病的 T2DM 患者的心血

6、管事件发生风险/ AA：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推荐，有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐，有证据 能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐，证据不足或对健康结局弊大于利一、临床地位与使用时机1.二甲双胍是治疗T2DM的一线首选和全程用药：二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用可有效降低T2DM患者的FPG 及PPG， 可使HbA1c下降1.0%2.0%（去除安慰剂效应后），可使中国新诊断T2DM患者的HbA1c降低1.8%（含安慰剂效应）且不受体重影响。在相似的基线 HbA1c 条件下，最佳有效剂量（2000mg/d）的降糖

7、疗效优于其他口服降糖药。二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，单独使用不增加低血糖的发生风险，其胃肠道反应多为一过性，不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症或乳酸酸中毒风险。与其他降糖药物相比，二甲双胍具有良好的成本-效益比（级）。2.二甲双胍是T2DM患者的首选用药且不受体重限制：3.二甲双胍可预防糖尿病：目前我国尚未批准二甲双胍用于预防糖尿病。二、作用机制二甲双胍降低高血糖的主要机制为作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；作用于外周组织（肌肉、脂肪），改善肌肉糖原合成，降低 FFA， 提高IS，增加对葡萄糖的摄取和利用；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高GLP-1水平；激活AMPK，改

8、善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。三、剂量与临床疗效1.二甲双胍的最小、最大及最佳使用剂量：临床研究显示，在 5002000mg/d的剂量范围内，二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关。2.二甲双胍使用剂量的调整：二甲双胍的剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”。开始时服用5001000mg/d，l2周后加量至最佳有效剂量2000mg/d或最大耐受剂量。二甲双胍可在进餐时服用或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始 500mg，2 次/d，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增至 1000mg， 2 次/d。应注意肝肾功能不全的患者需要调整剂量，详见第 4 节中“特殊

9、人群用药”。3.二甲双胍的剂型：目前国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片（250 mg/片、500mg/片或850mg/片）、二甲双胍缓释片或胶囊（500mg/片或500mg/胶囊）、二甲双胍肠溶片或胶囊（250/ 500mg/胶囊）、二甲双胍粉剂，以及与其他口服降糖药（如磺脲类药物或DPP-4抑制剂）组成的复方制剂。4.不同剂型二甲双胍疗效的区别：不同剂型的二甲双胍主要区别在于给药后溶出释放方式不同，普通片剂在胃内崩解释放；肠溶片和胶囊在肠道崩解释放；缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。相对于普通片剂而言，缓释制剂一天一次可能具有更好的胃肠道耐受性，可提高患者的用药依从性。研究显示，等

10、剂量二甲双胍缓释片1次/d 与普通片2次/d 或3次/d 降低HbA1c 能力相当。回顾性研究显示，患者缓释片用药依从性显著提高。5.二甲双胍单药治疗的降糖疗效：一项随机、双盲、平行对照研究结果显示，在减去安慰剂效应后，二甲双胍单药治29周可降低FPG3.2mmol/L、PPG4.0mmol/L、HbA1c1.8%（级）。在中国人群开展的安慰剂对照的临床研究中，每日1000mg 或1700mg 二甲双胍单药治疗可以使HbA1c分别降低0.7%和1.0%（去除安慰剂效应后）（级）。一项前瞻性、随机对照研究显示，在新诊断的曾经接受短期胰岛素治疗后的T2DM 患者中，以二甲双胍（2000mg/d）为

11、基础的口服降糖药治疗组与甘精胰岛素治疗组的降糖疗效相当（级）。一项前瞻性、随机对照研究显示，在新诊断的T2DM 患者中，二甲双胍（1500mg/d）的降糖疗效。6.二甲双胍联合磺脲类药物的疗效：二甲双胍可改善IR，减少肝糖输出；磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对 T2DM病理生理的特点，但应注意低血糖风险。7.二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的疗效：二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低HbA1c，显著改善胰岛功能和IR，但联合治疗药物的不良反应（体重增加、升高 LDL-C）高于单用二甲双胍；罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低HbA1

12、c和FPG更显著。故IR严重的患者可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案。8.二甲双胍联合格列奈类药物的疗效：格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。9.二甲双胍联合-糖苷酶抑制剂的疗效：二甲双胍与-糖苷酶抑制剂联合，可兼顾FPG和PPG。超重T2DM患者在二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好控制HbA1c、FPG和体重。10.二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效：二甲双胍与DPP-4抑制剂的联合治疗，可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用。11.二甲双胍联合 SGLT2 抑制剂的疗效：目前已在我国上市的 SGLT-2 抑制剂包括达格列

13、净、恩格列净和卡格列净。SGLT-2 抑制剂可有效抑制肾脏近曲小管SGLT-2 的活性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖。12.二甲双胍联合GLP-1受体激动剂的疗效：二甲双胍联合GLP-1受体激动剂，可进一步降低FPG和HbA1c，提高血糖达标率，改善胰岛细胞功能和IR，降低体重和SBP，且不增加严重低血糖发生的风险（级）。13.二甲双胍联合胰岛素的疗效：二甲双胍可增强肝脏和肌肉组织的IS，口服降糖药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者启动胰岛素治疗后应保留二甲双胍。与胰岛素单药治疗相比，二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量、体重增加和

14、低血糖风险；二者联合可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关（级）。14.新诊断、初始HbA1c高的T2DM患者经过短期胰岛素强化治疗后改成以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗方案：一项中国研究发现，将短期胰岛素治疗后的T2DM患者随机分为甘精胰岛素治疗组和以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗组，治疗24周后，两组降糖疗效相当，且以二甲双胍为起始的口服降糖药治疗方案简单易行，依从性好，较好地控制体重，成本-效益比更佳。15.二甲双胍应尽早足量使用以维持更长的达标时间：在 5002000mg/d 剂量范围之间，二甲双胍疗效呈剂量依赖效应，且相比其他降糖药物，二甲双胍具有更好的成本-效益比。16.二甲双胍用于胰

15、岛素治疗的T1DM患者： T1DM患者在胰岛素治疗基础上可加用二甲双胍，尤其适用于胰岛素剂量较大、体重增加明显的患者；但DKA、糖尿病高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用二甲双胍。17.二甲双胍的减重效果：二甲双胍具有减轻体重的作用。四、特殊人群用药1.二甲双胍在心力衰竭患者中的应用：二甲双胍禁用于急性和不稳定性心力衰竭的患者。二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。二甲双胍的治疗还可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关，与伴心力衰竭糖尿病患者的存活率提高相关。2.65岁以上老年患者使用二甲双胍：对于肾功能正常的老年T2DM患者，二甲双胍仍是一线首选用药

16、，并没有具体的年龄限制。但已出现肾功能减退的老年患者，需要定期监测肾功能（36个月检查1次），并根据eGFR 调整二甲双胍的剂量，原则如下：eGFR为4559ml/（min1.73 m2）需调整剂量；eGFR45ml/（min1.73m2）时禁用（具体调整方法详见本节肾功能不全患者的使用）。适合我国 CKD 患者的eGFR评估公式为：eGFRml/（min1.73m2）175Scr-1.234（mg/dl） 年龄-0.179（女性0.79）。3.二甲双胍用于儿童和青少年糖尿病患者：无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM 患儿，诊断糖尿病后可予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药

17、物。二甲双胍可用于10岁及以上T2DM儿童或青少年，每日最高剂量不超过2000mg，不推荐用于10岁以下儿童。4.GDM患者使用二甲双胍：虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于 GDM 患者， 但我国尚无二甲双胍孕期应用的适应证。哺乳期妇女应慎用，必须使用时，应停止哺乳。5.二甲双胍在肝功能不全的T2DM患者中的使用：二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。6.二甲双胍在肾功能不全的T2DM患者中的使用：二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建

18、议根据患者eGFR的水平调整二甲双胍剂量：eGFR60ml/（min1.73 m2）无需调整剂量， eGFR 为4559ml/（min1.73m2）之间需调整剂量，eGFR45 ml/（min1.73m2）禁用（级）。7.患者造影或全身麻醉术前停用二甲双胍及恢复服用时间：eGFR60ml/（min1.73m2）患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。向血管内注射碘化造影剂可能导致肾功能衰竭，引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。中度肾功能不全eGFR为4559ml/（min1.73m2）患者，在注射碘化造影剂及全身麻

19、醉术前48h必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。五、安全性1.二甲双胍禁忌证：二甲双胍禁忌证包括（1）中度（3b 级）和严重肾衰竭或肾功能不全CrCl45ml/min 或 eGFR45ml/（min1.73 m2）；（2）可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；（3）严重感染和外伤、外科大手术、低血压等；（4）已知对盐酸二甲双胍过敏者；（5）急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的DKA（DKA 需用胰岛素治疗）；（6）酗酒者；（7）接受血管内注射碘化造影剂者，可暂时停

20、用本品；（8）维生素 B12、叶酸缺乏未纠正者。2.二甲双胍常见不良反应：二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛，发生于治疗早期，多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。3.二甲双胍胃肠道反应与剂量的关系：二甲双胍引起的胃肠道反应发生多出现在治疗早期（绝大多数发生于前10周），多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。二甲双胍缓释剂型可能具有更好的胃肠道耐受性，如患者不能耐受普通片，可试用缓释剂型。4.二甲双胍对维生素B12吸收的影响：已有研究显示，长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降。长期使用二甲双胍者可每年测定1次维

21、生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。5.二甲双胍与肝肾损伤：二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲双胍无肝毒性，推荐剂量范围内用药的肝功能正常者，不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。二甲双胍肾脏清除率约为肌酐清除率的3.5倍。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。但在肾功能不全患者中，二甲双胍的肾脏清除率下降，清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升，乳酸性酸中毒风险增加，因此肾功能

22、不全患者在使用二甲双胍时，需根据肾功能情况调整使用剂量或停用（具体调整方法详见第4节中“特殊人群用药”）。低氧血症患者应避免使用二甲双胍。6.二甲双胍与乳酸酸中毒：目前尚无确切证据支持二甲双胍使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常患者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。7.二甲双胍与认知功能：二甲双胍对认知功能的影响目前尚不明确。8.二甲双胍与非降糖药物的相互作用：（1）下述情况建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量：使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布；（2）下述情况需

23、密切监测血糖：同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初2周要密切监测血糖，氯磺丙脲在体内有较长滞留，易发生低血糖；（3）二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向；（4）树脂类药物（如苏合香、血竭、乳香等）与二甲双胍合用会减少其吸收。六、对心血管系统的影响1.二甲双胍心血管保护作用：二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR，降低基础和负荷后胰岛素水平，起直接或间接的心血管保护作用。2.二甲双胍

24、的心血管保护作用机制：二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。七、其他作用1.二甲双胍改善血脂的作用：二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢。2.二甲双胍改善NAFLD作用：中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）提出，除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍（级）。3.二甲双胍治疗PCOS作用：国内外应用二甲双胍治疗PCOS已有十余年历史。目前我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。4.二甲双胍的抗肿瘤作用：糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等癌症风险降低相关。