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1、分子进化浅谈病毒感染机制之进化意义摘要：病毒作为一种特殊的生物，在进化意义上具有独特的地位和影响。其起源和生存即感染机制，对于生物进化有千丝万缕的联系。如：与宿主的关系及共同进化，参与复杂器官等得形成等等。关键词：病毒感染 进化 意义 机制一、概 述1病毒的起源1.1内源性学说主要内容：病毒来源于正常细胞的核酸，因偶然途径从细胞内脱离出来而变为病毒，一些实验的间接证据表明：病毒与质粒的相似性，质粒本属于细胞的一部分，但它可以随时脱离细胞，并在细胞之间传递；有很多DNA病毒，如细菌病毒中的噬菌体，植物病毒中的花椰菜花叶病毒，动物病毒中的乙肝病毒、腺病毒、疱疹病毒和乳头瘤病毒等，这些病毒的DNA或

2、全部或部分可以结合到它们所寄生的细胞的染色体上，从而变为细胞的一部分，这正好是细胞核酸外逸的逆过程。 1.2中间过渡学说中间过渡学说认为：病毒是地球上生物进化过程中的一种最为原始的生命物质，病毒既具有化学大分子的属性，又具有生物的部分特征。病毒正处于非生物到生物的过渡位置，也就是说病毒正好填补从化学大分子到原始细胞生物中间的空白。 1.3 病毒与细胞同起源来源是原生命成分中的大分子物质RNA，RNA与蛋白质复合体，DNA与蛋白质复合体，它们是一种本身不能控制形成细胞的大分子物质，细胞是它们适宜的生活场所，在长期的进化斗争过程中，它们一些进化为现代的病毒，有些则进化为质粒、反转子等细胞内的一种物

3、质。从进化的角度来说，病毒是一种进化，是从简单到复杂，从低等到高等的进化过程。 的特征 据此分子进化学家 以不同物种 的同源基 因或同源基因产物为材料,利用计算机程序重建系统树以决定这些物种间亲缘关系或演化规律 这对同一物种不同群体亲缘关系的分析更有成效中性学说富有成效地在分子水平上揭示和解释极为丰富的遗传多态性它是 以分子进化动态过程 中 “相”这个概念出发,从演变历史角度来解释遗传多态性的除 了中性突变加上随机漂变导致不同物种或同一物种不同群体的同源基 因不断演化外,中性学说还认为进化的重要分子机制在于基因重复!; + , + (3+ 473% , 如肌红蛋 白和血红蛋 白、血红蛋 白。和

4、 日链、珠蛋 白家族以及7 和 基 因的协同进化等等诚然,基因的重复作为进化机制已获公认长期进化研究中,为维持 匹配 序列 间最大同源性,常常会人 为地制造许多 空隙 事实上,此时匹 配序列会有 自然插缺!一序列的插入相 当于另一序列 的缺失,反之亦然 空隙与插缺在估算系统树时难以 区分,使分子)二、 中 性 学 说2 中性学说的概述2.1 中性学说中性学说认为自然界大多数物种的有效群体大小是有限的,就大多数突变来说往往与自然选择的关系不大!因为一般而言选择强度都是很小的,即突变呈现中性 也就是说,突变的命运 由随机漂变所 固定或淘汰太 田! 日本学者 认为轻微有害的突变为近 中性,从而延伸了

5、 中性 突变 的范 围 对中性突变来说,在相当长的进化时期往往呈现近似分子钟的特征。2.2 中性突变中性突变是指这种突变对生物体的生存既没有好处，也没有害处，也就是说，对生物的生殖力和生活力，即适合度没有影响，因而自然选择对它们不起作用。（1）同义突变（synonymous mutation）同义突变是一种中性突变，我们知道遗传密码是简并性的，即决定一个氨基酸的密码子大多不止一个，三联体密码子中第三个核苷酸的置换，往往不会改变氨基酸的组成。例如，UUU及UUC都是苯丙氨酸的密码子，它们最后一个核苷酸C和U可以互相置换而不影响氨基酸的性质，即氨基酸不变，因此UUU和UUC可以认为是同义词。又如C

6、CC是脯氨酸的密码，CCC中最后一个C如果为其他3种核苷酸的任何一种所取代，形成CCU、CCA或CCG，这3个密码也仍然是脯氨酸的密码。所以，虽然发生了突变，但新的密码和原来的密码是同义词，这种突变即是同义突变。（2）非功能性突变DNA分子中有些不转录的序列，如内含子（intron）与重复序列等。这些序列对合成的蛋白质中的氨基酸没有影响。因此，这些序列中如发生突变，对生物体也无影响。这也是一种中性突变。（3）不改变功能的突变结构基因的一些突变，虽然改变了由它编码的蛋白质分子的氨基酸组成，但不改变蛋白质原来的功能。例如，不同生物的细胞色素C的氨基酸组成是有一些置换的，但它们的生理功能却是相同的。

7、血红蛋白也是这样，虽然有些氨基酸置换可以产生不良的后果，如人的镰状细胞血红蛋白，但是也有很多突变对生物体血红蛋白的生理功能并无影响。这样的突变显然也是中性突变。根据中性学说，同义突变的频率是很高的，加上非功能性的突变和不改变功能的突变，可以说，绝大多数突变都是中性突变。2.3 遗传漂变是分子进化的基本动力 大的种群如果发生了隔离与迁移而形成小种群时，遗传漂变就可能发生。综合进化论认为遗传漂变对生物进化是有作用的，但是比起选择来，它的作用要小得多。中性学说则认为，中性突变不引起生物表型的改变，对于生物的生殖力和生活力没有影响，因而自然选择对中性突变不可能起作用，真正起作用的是随机的遗传漂变。遗传

8、漂变不只限于小种群，任何一个种群都能发生遗传漂变，遗传漂变是分子进化的基本动力。换言之，中性学说认为，突变大多在种群中随机地被固定或消失，而不是通过选择才被保留或淘汰的。2.4 分子进化速率中性学说认为，分子进化速率取决于蛋白质或核酸等大分子中的氨基酸或核苷酸在一定时间内的替换率。生物大分子进化的特点之一是，每一种大分子在不同生物中的进化速度都是一样的。以血红蛋白的链为例，鲤、马和人的链都是由141个氨基酸所构成，其中鲤和马有66个氨基酸不同，马和人有18个氨基酸不同。中性突变无疑是存在的。达尔文也提到过中性突变，并且也曾指出，无利也无害的变异不受自然选择的作用。综合进化论的主要代表T. Do

9、bzhansky也认为中性突变是存在的。他们的时代是分子生物学还没有发展的时代。木村等人则是在分子生物学的大发展的基础上提出了中性突变的进化学说的。但是绝对的中性突变在全部突变中占有多大比例，这是一个很复杂的问题，有些突变无疑是真正的或严格的中性突变，这种突变在任何情况下都不影响生物的生存。有些突变对生物有一些影响，但影响很小，因而自然选择仍旧起不了什么作用，起作用的仍旧是机会，基因的保留或丢失完全是随机的。如果一个性状的选择压只有0.000 001，这个性状的选择优势就完全可以为机会所抵消，或者说虽然它在适应上有很少一点优势，但是这样小的优势不足以保证它的保留。偶然的机会仍可使它消失。还有一

10、种情况，即有些中性突变在条件改变后不再是中性的，而变为有利或有害的。例如，某种酶的2个同功酶，一个在33 时失活，一个44 时失活。它们的生化功能相同。当一个群体生活在33 以下时，2个同功酶是完全相同的，因此任何一种同功酶都没有选择优势。但是假如温度到了33 以上、44 以下时，前一种同功酶就会失活，因而它在选择上是不利的。所以在33 以下时，2个同功酶的基因突变是中性突变，但是在33 以上时，选择就起作用了。又如人体不能合成维生素C，但是在陆地上人们可依靠蔬菜、水果而取得所需的维生素C，因而可以认为不能合成维生素C这一性状是中性突变。但长期远洋航行时，蔬菜、水果供应不足，人们就要患坏血症了

11、。此时不能合成维生素C又不像是中性突变了。所以，环境条件合适时，一些有害突变可以表现为中性突变。但一旦条件改变，被认为是中性的突变就要有所表现了。三、 关 于 生 物 进 化3 . 达尔文进化论达尔文与进化论：1809-1882，英国博物学家，1859年出版了震动当时学术界的巨著物种起源。主要观点：以自然选择学说为基础的生物进化理论。生物进化的实质在于种群基因频率的改变。3.1拉马克的进化观 拉马克的进化观（17441829）生物是从低级向高级发展进化的观点，肯定了环境对物种变化的影响。即用进废退。问题在于：由于使用而发达起来的器官特征并不能遗传给后代。比如：肌肉3.1 生命大爆发古生物学和地

12、质学上的一大悬案寒武纪生命大爆发。大约6亿年前，在地质学上称做寒武纪的开始，绝大多数无脊椎动物门在几百万年的很短时间内出现了。这种几乎是“同时”地、“突然”地出现在寒武纪地层中门类众多的无脊椎动物化石，而在寒武纪之前更为古老的地层中长期以来却找不到动物化石的现象，简称“寒武爆发”。四、 感染病毒生存的基本方式4 概述现代分子遗传学技术表明，病毒这一大类微生物界中的生命形式，和其他物种一样，经历了漫长的进化。而病毒的存在与进化与“感染”这样一个具有生物学特性和病理学特性的过程直接相关。感染的本质：利用宿主细胞的合成系统合成复制并组装自身的子代。感染机制：受体介导的结合内化引发信号转导（包括DNA

13、的整合，蛋白质的变化）病理变化（免疫系统等的反应）治病及在宿主群体中的进化选择。4.1 淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒（LCMV)感染机制：囊膜上GP-1和细胞膜上糖蛋白受体结合，再与GP-2形成的内聚体形成棘突状蛋白，并与受体结合，从而激发内吞作用，加入细胞松弛素B和D均不能阻止其进入。病毒改变细胞内的PH值，从而达到以整体的形式进入细胞，即核壳体跨膜转入4.2 宿主机体对病毒感染的结局绝大多数病毒复制过程可分为下列六步：吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。 病毒的感染对于宿主来说无疑是一个导致病理损伤的过程。使细胞病变，或者组织坏死，甚至宿主生命结束。这种情况下，病毒的快速增殖会使更多的宿主

14、感染，并最终导致病毒自身的灭亡。这是进化的逻辑必然。但是，实际并非如此，而是二者在选择压力下共同进化。4.3 病毒感染在宿主群体中传播结果病毒感染在群体中的表现主要为引起大范围的传播，以至于众多个体同时或不断发病。重者形成灾难性的社会后果。同时：病毒感染从一个个体延续到另一个个体，理论上必须克服不同个体的病理反应对其的影响和制约。换句话说，其存在和增殖是在宿主群体对其不断的选择压力下进行的。病毒自身必须不断的适应这种环境以保证其的生存。进一步的问题是：如果病毒在这种不断的压力选择下生存，受到个体累加的环境压力，那么这种选择压力最终会使病毒感染走向一个什么样的结果？在其感染周期之后毒力变强还是变

15、弱呢？因此：我们必须将病毒看做一个物种的群体来探讨其在进化方面的问题！4.4 病毒进化和物种入侵首先：任何具有感染能力的微生物（包括病毒）在其生存和增殖能力上的成功进化均取决于其表型选择。而表型选择起源于其的遗传可变性基因突变和基因重组。对于病毒：其基因突变是非常常见的。主要因为其在于宿主的相互作用下极易诱导基因的突变。例如：流感病毒（RNA病毒），其两个主要抗原成分（血凝素H，神经氨酸酶N）变化周期之短，变化速度之快，令人防不胜防。多次引起世界性大流行。19181919年 ，死亡2000万 4000万。H0N1：19301946；H1N119461957；H2N219571968；H3N2

16、H1N11977至今HIV病毒：一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒。几十年间基因突变导致抗原性漂移极为明显。仅艾滋病毒I型至少包括了9个亚型和众多的重组型 。疫苗研制屡屡受阻。HIV的起源：HIV是一种老病毒，在数百年以前就已存在 。HIV起源新解释：可能由两种病毒重组而成。证据显示：在欧洲的某些变异可以增进人对HIV的抵抗力。那么历史上有什么疾病足以产生这样的压力？流感、麻疹、猩红热、伤寒、霍乱许多传染病袭击过欧洲，但致死率和流行程度足够高的，目前只有两个候选者：黑死病和天花。 我们再来看看物种的入侵 1859年英国人从欧洲带去24只家兔，关在墨尔本动物园里供人观赏。一次偶然发生

17、的火灾烧毁了栅栏，这些家兔趁机逃脱，成了自由而不受管束的野兔。由于没有天敌的制约，仅仅几十年时间，澳大利亚南部三分之二的土地，被兔子大军占领，它们与羊争食并毁坏庄稼，给南澳地区的牧羊业造成巨大损失。这是一场真正的“反侵略”战争，人们把一切可以想到的办法都用上了：火攻、毒杀、网捕、犬猎、枪击甚至动用了全副武装的正规部队，对兔子进行大围剿，但却收效不大。到了19世纪90年代，人们耗用了大量铁丝网，建起一条长达1600千米的栅栏，试图拦住向西澳牧场进军的兔群，但是，这个栅栏很快就被突破了。 1950年，生活在澳大利亚草原上的兔子，总量已达40多亿只，它们每年吃掉的牧草相当于1亿只羊的饲料。最终，人们

18、利用多发性粘液瘤病毒来对付野兔。 成功使其数量下降。那么，我们是否可以将病毒的感染看做是物种入侵呢？首先：二者均能引起大范围的灾难和破坏生态稳定。但是，病毒与宿主的进化表现出“和平共处”的趋势。以澳洲兔群为例，引入瘤病毒后，几乎使兔群消失殆尽。但很快，此病毒毒力迅速下降，濒临灭绝的兔群很快又重新繁殖。80年代，此病毒又逐渐恢复其极强的致病性。也就是说，病毒同时走向相反方向，为50%对50%的选择进化。其次：物种入侵时，基本是在无进化选择压力下发生的。即没有天敌，食物的因素影响。但是，病毒对宿主的感染和传播是在不断累加的选择压力下进行的。二者的进化和途径是不同的。因此，答案是否定的。二者具有不同

19、的进化方式。5、病毒感染机制的进化意义之一5.进化概率对等的感染模式 首先：病毒感染的概念不是一个停留在病毒个体和宿主细胞个体之间相互作用的描述，事实上包含了病毒与宿主在各个层次、各个环节上的相互作用，以及相互作用对双方在群体意义上和共同进化过程中所产生的直接或间接的影响。甚至包括了可以预测的下一次这样的相互作用的影响。其次：对病毒进化的认识就是对病毒与细胞相互作用的认识，也就是从病毒在个体宿主细胞感染过程到宿主机体乃至群体的感染过程的认识。深入了解形成一种特定病毒感染机理的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相互作用的进化过程中所建立起来的一系列相互关系。即：病毒对宿主的感染在不断累加的个体

20、选择压力下，遵从自然选择的原理，最终与宿主达成共同进化的趋势。5.1 意义病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用下，形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化。导致受体识别能力和感染范围的变化。这就是病毒本身在不断的压力下寻找更佳宿主和生存方式的原动力。反之，病毒不能适应此压力，对病毒来说就是致死性的。如：历史上记载的曾经肆虐尼罗河岸但后来却自行消失的“昏睡性脑病”。条件：对等进化条件下，必然存在选择压力下的相同和相反的变异个体。因此：寻找变异的有利条件和个体，以人工手段扩大其基因在种群中的频率，以达到抵御感染进化趋势的目的。例如：袁隆平寻找不育株 “天然雄性不育株” 人工各种诱导因素导致

21、变异，从中寻找有益的变异基因等。另外：在自然选择、进化压力对病毒和宿主细胞相互作用的影响下，病毒抗原部位、受体识别和结合能力也将发生变化。2001年中美洲出现的一些导致了麻痹性脊髓灰质炎小规模流行的脊髓灰质炎重组病毒株。2002年出现的SARS病毒就表现了作为冠状病毒新准种在与受体结合的S蛋白结构的特异性。虽然S蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序列同源性在50%以上的变异表明，能识别和结合的受体已经不可能是冠状病毒人株229E和O443了。因此，从病毒在进化压力下产生的变异，也可以挑选出合适的变异基因型，以人工条件使其在病毒种群中占有相当比例，扩大基因频率，调整病毒种群的种类结构。以期达到减小感

22、染范围和程度的目的。6、病毒感染机制的进化意义之二6 参与复杂器官的进化具有复杂结构和重要生存功能的器官（例如眼睛）如何进化而来呢？正常人的眼球是一个直径约24毫米的球体，它由眼球壁和包在眼球内的一些组织结构组成 眼球壁有三层，外面一层厚厚的白色膜叫巩膜，俗称眼白，起保护眼内组织的作用；外层的最前部有角膜，它让光线进入眼球内。中间一层棕黑色的膜叫葡萄膜，或色素膜，主要起遮光作用，还起到供给营养的作用。在它的最前部是黑眼珠，叫虹膜。黑眼珠的当中有一个小圆孔叫瞳孔，可随光线的强弱变大或缩小，控制光线进入眼球内。在虹膜后面有一结构称睫状体，一般情况下看不见，它起调节焦距和生成房水的作用。最里层是接受

23、光线的视网膜。 眼球内还有：房水、晶状体和玻璃体。苍蝇的复眼包含4000个可独立成像的单眼，能看清几乎360度范围内的物体。小眼的构造很精巧,它有一个如凸透镜一样的集光装置,叫角膜镜,就是小眼表面的六角形凸镜,下面连着圆锥形的晶体,在这些集光器下面连接着视觉神经。神经感受集光器传入的光点而感觉到光的刺激,而后造成“点的影像”。6.1 内共生学说 关于线粒体起源的一种学说。认为线粒体来源于细菌，即细菌被真核生物吞噬后,在长期的共生过程中,通过演变,形成了线粒体。该学说认为:线粒体祖先原线粒体(一种可进行三羧酸循环和电子传递的革兰氏阴性菌)被原始真核生物吞噬后与宿主间形成共生关系。在共生关系中,对

24、共生体和宿主都有好处：原线粒体可从宿主处获得更多的营养,而宿主可借用原线粒体具有的氧化分解功能获得更多的能量。即：线粒体体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌。这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。 叶绿体：可能起源于古代蓝藻。某些古代真核生物靠吞噬其他生物维生，它们吞下的某些蓝藻没有被消化，反而依靠吞噬者的生活废物制造营养物质。在长期共生过程中，古代蓝藻形成叶绿体，植物也由此产生。证据：共生是生物界的普遍现象，例如根瘤菌与豆科植物的共生关系，蓝藻或绿藻与真菌共生形成地衣等。有一种草履虫（Paramoeciumbursaria），其体内有小的藻类与之共生，并能进行光合

25、作用；叶绿体和线粒体都有其独特的DNA，可以自行复制，不完全受核DNA的控制。线粒体和叶绿体的DNA同细胞核的DNA有很大差别，但同细菌和蓝藻的DNA却很相似。蓝藻的核糖体RNA（rRNA）不仅可以与蓝藻本身的DNA杂交，而且还可与眼虫叶绿体的DNA杂交，这些都说明它们之间的同源性。6.2 意义细胞融合：目前, 诱导细胞融合的方法有三种：病毒(Okada, 1958)、聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)(Pontecorvo, 1975)和电激(Zimermann, 1980s)。病毒表面含有的糖蛋白和一些酶能够与细胞膜上的糖蛋白发生作用，是细胞相互凝集，细胞膜上的蛋

26、白质分子和脂质分子重新排布，细胞膜打开，细胞发生融合。这一过程既能反映出糖蛋白在细胞识别中的重要作用，又能反映出细胞膜结构的流动性特点。 灭活：用物理或化学手段使病毒或细菌失去感染能力，但是并不破坏这些病原体的抗原结构。由此，我们可以看出，病毒的感染机制在细胞融合以及吞噬等方面的独特性质。 因此，我们可以初步的推测：病毒对于不同细胞共生及融合具有促进作用。或者某些原始细胞自身就具备病毒的这种感染能力和机制。或者某些病毒就是具有特殊功能的大分子物质。在进化过程里起着促进和整合的角色。例如，眼睛的进化我们可以推测其为具有各自特殊功能的结构在某种条件下逐步的整合在一起，从而形成了具有更加强大功能的结

27、构，并且在进化的残酷竞争下保留了下来。结论：病毒在这些进化进程里的地位应该是举足轻重的。 参考文献1Jeffrey H.J.Nucleic Acids Res.,1990;18:2163-21702M.Kimura.EvolutionaryrateatthemolecularlevelM.Nature,1968.3木村资生.分子进化的中性学说M.陈建华译,成都科技大学出版社,1993.4达尔文.物种起源M.周建人等译,商务印书馆,1983.5木村资生.分子进化的主角是中性基因J.科学与哲学,1979,(3).6陈建华.进化需要宽容生物进化的新中性学说J.自然杂志,2000,(1).7R.道金斯.自私的基因M.卢允中等译,科学出版社,1981.8海伦娜克罗宁.蚂蚁与孔雀耀眼羽毛背后的性选择之争M.杨玉龄译,上海科学技术出版社,2000.9李难.进化论教程Z.高等教育出版社,1990.10郝家胜.生物进化研究的回顾与展望J.微体古生物学报,2003,(3).注：英文文献查于：NCBI网站