替吉奥说明书.docx

1、替吉奥说明书【警告】1.本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊、并在有丰富肿瘤 化疗经验的医生指导下使用。在决定使用含替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读所有合并用药的说明书。 在化疗开始前，须向患者详细解释疗效及风险，并取得患者本人或其监护人的知情同意。2.与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶囊的剂量限制毒性 须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。（DLT）是骨髓抑制（详见【不良反应】）,3.本药有可能导致严重肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄

2、疸 （巩膜黄染），须立即停药，并采取相应措施。4.本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案 如亚叶酸钙/替加氟-尿嘧啶（UFT）联合化疗卜抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应 （见【药物相互作用】）。5.本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危 及生命（详见【药物相互作用】）。6.使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守【用法用量】的规定。【药品名称】通用名称:英文名称:替吉奥胶囊Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules汉语拼音:Tiji ao J

3、iaonang【成份】本品为复方制剂，其组分为：替加氟，吉美嘧啶和奥替拉西钾。【性状】本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。【规格】（1） 替加氟20mg,吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。（2） 替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。【用法用量】替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者:一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日 2次、早晚餐后口服，连续口服给药21天，休息14天为一个治疗周期，顺铂在给药第 8天静脉滴注60mg/m2。给药直至患者病情恶化或无 法耐受

4、为止。体表面积（m?）首次剂量（按替加氟计）1.25 1.5每次60mg可根据患者情况增减给药量。每次给药量按 40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查 （血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为 75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。如40mg/次剂量下仍不能耐受需要减量，则应停药（见下表所示）。用法用量的注意事项:1.可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。减量首次剂量增量停药每次40mg每次50mg停药J每次40mg每次50mg每次60m

5、g停药J每次 40mg-每次50mg1 每次60mg每次75mg每个周期内增量不得超过一个剂量等级。2.若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查 （血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于 7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实 （无临床用药经验）。3.为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应， 每次化疗开始前须进行实验室检查 （血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每 2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查 （详见【临床试验】）。

6、4 .基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减 弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。患者使用注意事项:患者用药时应注意:本药为铝塑泡罩包装（PTP）,应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导 致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。【不良反应】1.联合治疗在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较日本大鹏药业株式会社生产的替吉奥胶囊单药一、国外临床试验（连续28天口服 替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续21天口服替吉奥胶囊4060mg/ 次，每日2次，第8天时给予60mg/

7、m2顺铂）治疗的多中心m期随机对照试验， 298例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。不良反应发生率单药组（n=150）联合治疗组（n=148）白细胞减少（CTO3度*）38% (2%)70% (11%)嗜中性粒细胞减少（CTO3度）42% (11%)74% (40%)贫血（CTO3度）33% (4%)68% (26%)血小板减少（CTO3度）18% (0%)49% (5%)食欲减退（CTO3度）37% (6%)72% (30%)恶心（CTO3度）26% (1%)67% (11%)呕吐（CTO3度）14% (2%)36% (4%)口腔炎（CTO3度）21% (0%)29% (0.7%

8、)腹泻（CTO3度）23% (3%)34% (4%)乏力（CTO3度）33% (1%)57% (4%)色素沉着（CTO3度）40% (0%)36% (0%)支疹（CTO3度）19% (1%)22% (2%)溢泪（CTO3度）16% (0.7%)18% (0%)*按美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（ NCI CTCAE3.0 ）分级。非小细胞肺癌联合化疗（连续21天口服替吉奥胶囊，第 8天时给予60mg/m2顺铂）的n期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。不良反应联合治疗非小细胞肺癌患者（55例）发生率（CTO3度）#4100.0% (61.8%)

9、白细胞减少（2000/mm3）52.7% (5.5%)嗜中性粒细胞减少（v1000/mm3）65.5% (29.1%)血红蛋白降低（v8g/dL）90.9% (21.8%)血小板减少（5 X10 /mm）60.0% (1.8%)天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 升高14.5%丙氨酸氨基转移酶（ALT） 升高14.5%食欲减退（CTO3度）78.2% (12.7%)恶心（CTO3度）65.5% (10.9%)呕吐（CTO 3度）38.2% (7.3%)腹泻（CTO3度）34.5% (7.3%)口腔炎25.5%色素沉着23.6%皮疹9.1%#4:按美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（ NCI CTC

10、AE3.0 ）分级。2.单药治疗不良反应单药治疗全部患者（578 例）#1既往接受过治疗的乳 腺癌患者（55 例）胰腺癌患者（59 例）胆管癌患者（59 例）#1胃癌患者（134 例）发生率87.2%77.6%96.4%98.3%94.9%(CTO3 度)#2(22.5%)(20.9%)(30.9%)(42.4%)(30.5%)白细胞减少45.8%48.5%69.1%32.2%49.2%(2000/mm3)(2.8%)(3.7%)(9.1%)(0%)(3.4%)中性粒细胞减少43.9%47.8%72.7%27.1%42.4%(1000/mm3)(8.5%)(7.5%)(10.9%)(6.8%)

11、(5.1%)血红蛋白降低38.1%38.8%45.5%50.8%50.8%(8g/dL)(5.7%)(7.5%)(3.6%)(5.1%)(6.8%)血小板减少10.9%9.0%38.2%33.9%23.7%4 3(5 X10 /mm)(1.6%)(1.5%)(1.8%)(1.7%)(0%)AST升高(GOT)11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT 升高(GPT)11.1%3.7%29.1%16.9%27.1% 食欲减退33.9%22.4%54.5%61.0%33.9%(CTO3 度)(3.5%)(2.2%)(5.5%)(13.6%)(6.8%)恶心22.3%9.7%47.3%5

12、5.9%32.2%(CTO3 度)(0%)(0%)(0%)(10.2%)(3.4%)呕吐7.8%2.2%30.9%35.6%20.3%(CTO3 度)(0.5%)(0%)(0%)(5.1%)(1.7%)腹泻18.7%12.7%38.2%37.3%22.0%(CTO3 度)(2.9%)(3.0%)(5.5%)(6.8%)(1.7%)全身不适#322.3%11.9%47.3%47.5%35.6%口腔炎17.1%11.2%41.8%25.4%27.1%色素沉着21.3%18.7%47.3%39.0%42.4%皮疹11.8%9.7%16.4%22.0%22.0%在可评估不良反应的578例患者中（不包括

13、下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者 ），不良反应发生率为87.2%（504例）。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰 腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为 96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：#1 :包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌n期多中心注册临床试验；不包 括既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌及胆管癌患者；#2:使用美国国立癌症研究所常见毒性判定标准（ NCI CTCAE3.0 ）或日本临床肿瘤学会的分级;3

14、.不良反应的发生时间和恢复时间分析替吉奥胶囊治疗胃癌、结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌#3 :包括乏力。（单药治疗卜不能手术或复发性乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌n期临床试验入选的 453例患者的不良反应发生时间，其结果如下。在整个周期中，从给药开始到白细胞计数 v3000/mm3、血红蛋白v8g/dL、血小板计数7.5 x104/mm3的最低值所需时间中位值分别为 27天、25天和24天；其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为7天、5.5天和6天。实验室检查值异常发生例数到最低值所需时间：中位 值（范围）恢复例数到恢复的时间：中位 值（范围）白细胞减少92例27 天（4-43 天）85例

15、7 天（1-93 天）血红蛋白降低29例25 天（5-43 天）24例5.5 天（1-21 天）血小板减少1 28例24 天（9-51 天）25例6 天（1-46 天）9天、14天和13.5与本药有关的腹泻、皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应所需时间的中位值分别为症状发生例数发生所需时间：中位值（范围）恢复例数恢复所需时间：中位值（范围）腹泻100例 24.5 天（2-189 天）95例9 天（1-62 天）皮疹67例21 天（2-248 天）63例14 天（2-254 天）口腔炎100例28 天（3-262 天）94例13.5 天（2-99 天）24.5天、21天和28天；上

16、述不良反应从最严重等级恢复到正常所需时间中位值分别为 天。4.肾功能异常患者的不良反应国外产品上市后1年内的药品应用情况（胃癌）分析，根据性别、年龄、体重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Ccr估算值）分组，其不良反应发生率如下表所示。不良反应发生率随肌酐清除率下 降而上升，同时不良反应严重程度升高。与首次给药采用标准剂量的患者相比，用量较低 （比标准剂量低一个等级）者的不良反应发生率较低。Ccr估算值首次剂量为标准剂量的患者首次剂量较低的患者(mL/min)不良反应发生率严重不良反应发生率（3度以上）不良反应发生率严重不良反应发生率（3度以上）, 30 5

17、0 8072.5%20.4%64.7%19.9%(764/1054)(215/1054)(205/317)(63/317)Cockcroft-Gault 公式:男性：（140 -年龄）X体重（kg）Ccr=72 X血清肌酐(mg/dL)女性:(140 -年龄)X 体重(kg) X.85Ccr=72 X血清肌酐(mg/dL)5.重要不良反应1）骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少 （症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少 （发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现 异常，须采取停药等必要措施。3） 暴发性肝炎等严重肝功能异常4

18、） 脱水：可能因严重腹泻导致脱水 施。5）重度肠炎：可能发生重度肠炎 措施。2）弥散性血管内凝血（DIC）:因可能出现DIC（0.4%），应密切注意患者状况。如血小板计数、血清纤维蛋白 降解产物（FDP）和血浆纤维蛋白原等血液学检查，发现异常，须停药并采取必要措施。（发生率不明）（详见【警告】）。（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措 （0.5%），须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状，须停药并采取相应6）间质性肺炎* :可能发生间质性肺炎（0.3%）（早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热 ），须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部 X光检查和给予肾上腺皮质激素等

19、相应措施。7）重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道 溃疡（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药, 根据需要进行腹部X光等检查；并采取相应措施。8）急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭 （发生率不明），须密切观察。如发现异常,须停药并采取相应措施。9）Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合征 （Lyell综合征）：可能会发生 Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合征（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。10

20、）脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病 （主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁 或感觉障碍（发生率均不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。11）急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎 （发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。12）横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症 （发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（ CK）升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。13）嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍

21、（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采 取相应措施。*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。0.7%（11/1669），其它肺部疾病包括放射药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发病率为 性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为 0.7%（12/1669）。6.其它不良反应可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相 应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高 （21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高 （16.0%）。发生率分类

22、发生率5%0.1%发生率V 5%发生率不明血液学白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、 血小板减少、红细胞减少、血红蛋 白降低、红细胞压积降低、 淋巴细 胞少出血倾向（皮下出血点、鼻衄、凝 血因子异常）、嗜酸性细胞增多、 白细胞增多肝脏AST升高、ALT升高、胆红素升高、碱性磷酸酶（ALP） 升高黄疸、尿胆原阳性肾BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血 尿胃肠道食欲减退、恶心呕吐、腹泻、口腔炎、味觉异常肠梗阻、腹痛、腹胀、上腹痛、胃 炎、腹鸣、陶土样大便、便秘、口 角炎、唇炎、舌炎、口干皮肤色素沉着红斑、脱屑、潮红、水疱、手足综 合征、皮肤溃疡、皮炎、脱发、指 甲异常、甲沟炎、单纯疱疹、皮肤 干燥/粗糙光敏

23、性皮炎、DLE（盘装红班狼疮）样皮疹过敏皮疹瘙痒精神神经全身不适麻木、头痛、钝性头痛、眩晕头晕心血管低血压、高血压、心电图（ECG 异常、雷诺氏综合征心悸眼睛溢泪、结膜炎、角膜炎、角膜糜烂、 眼痛、视觉下降、眼干角膜溃疡、泪管堵 塞其它乳酸脱氢酶（LDH升高、总蛋白降低、白蛋白降低发热、全身热感、鼻炎、咽炎、痰 多、尿糖、血糖升高、水肿、肌痛、 CK升高、关节痛、电解质异常（血 钠升高、血钠降低、血钾升高、血 钾降低、血钙升高、血钙降低、血 氯升高、血氯降低）、体重降低1血清淀粉酶升高上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。7.不良反应注意事项曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性

24、白血病 （个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征 （MDS）。有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶 一一二氢嘧啶脱氢酶（DPD）,若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期 可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病 ）。曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。（大 奥替拉西钾在强酸环境下易分解 （犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用 鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。二、国内临床试验一项由日本大鹏药业株式会社发起中国 15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究中 （SC-101试验），230

25、例晚期胃癌患者随机接受替吉奥胶囊单药或替吉奥胶囊联合顺铂方案详见【临床试验】。中，所 出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应。 CTO3度的不良反应发生率如下：替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括：贫血 5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低 2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少 17.1%、血小板减少6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液学不良反应包括： 腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、 肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉

26、奥单药组的血液学不良反应包括：贫血 2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少 8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒细胞增多1.3%、白细胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3% ;非血液学不良反应包括：腹泻 3.8%、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。【禁忌】1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。2.重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。3.重度肾功能异常的患者禁用因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代谢酶抑制剂 一一吉美嘧啶经尿排泄明显降低时 可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨

27、髓抑制剂等不良反应 （详见【药代动力学】）。4.重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗 （包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】）。6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）。7.正在接受索利夫定及其结构类似物 （溴夫定）治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】）8.妊娠或有可能妊娠的妇女禁用 （详见【孕妇及哺乳期妇女用药】 ）。【注意事项】1.慎用下列患者应慎用替吉奥胶囊:有骨髓抑制的患者可能会加重骨髓抑制;肾功能异常的患者因5-FU分解代谢酶抑制剂一一吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU的血液浓度升高，从而加重骨

28、髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】）； 有肝功能异常的患者可能会加重肝功能异常;有感染性疾病的患者感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重 ;糖耐量异常的患者可能会加重糖耐量异常;有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者可能导致症状加重或病情进展；有心脏病或心脏病史的患者可能会加重症状;有消化道溃疡或出血的患者可能会加重症状;老年患者（详见【老年用药】2.必须有至少7天的洗重要的注意事项： 替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药, 脱期（详见【药物相互作用】）。 其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊, 必须有适当的洗脱期（详见【药物相互作用】）。 有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑 到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前