原位凝胶(学习).ppt

1、智能高分子材料在原位凝胶中的智能高分子材料在原位凝胶中的智能高分子材料在原位凝胶中的智能高分子材料在原位凝胶中的应用应用应用应用一、原位凝胶一、原位凝胶(in situ gels)定义定义溶液状态给药溶液状态给药,在用药部位对外界刺激发在用药部位对外界刺激发生响应生响应,发生分散状态或构象的可逆转发生分散状态或构象的可逆转化化,形成半固体凝胶形成半固体凝胶关键：“智能型”高分子关键：“智能型”高分子二、特点二、特点1、响应性响应性：对接触环境的改变作出响应：对接触环境的改变作出响应,根据其根据其大小调整制剂的理化性状及药物在体内的状态大小调整制剂的理化性状及药物在体内的状态,以适应病情的及时有

2、效治疗；以适应病情的及时有效治疗；2、粘附性粘附性：与作用部位紧密接触：与作用部位紧密接触,有较好的生物有较好的生物黏附性黏附性,可提高药物的吸收可提高药物的吸收,避开首过效应避开首过效应,提提高生物利用度；高生物利用度；3、控释性控释性：高度亲水性的三维网状结构：高度亲水性的三维网状结构,将药物将药物或其初级制剂束缚于其中或其初级制剂束缚于其中,可控制药物的释放可控制药物的释放,并可起稳定作用；并可起稳定作用；4、易生产易生产：体外条件下的流动性：体外条件下的流动性,易工业生产；易工业生产；5、适用广适用广：适用药物范围广：适用药物范围广,良好的组织相容良好的组织相容性性,使用方便使用方便,

3、多种给药途径多种给药途径三、形成机制及其分类三、形成机制及其分类高分子材料高分子材料对对外界刺激外界刺激的的响应响应,发生分散发生分散状态或构象的状态或构象的可逆变化可逆变化,完成完成溶液与凝溶液与凝胶胶的互变过程的互变过程 温度敏感型温度敏感型 离子敏感型离子敏感型 pH 敏感型敏感型 其它其它 温度敏感型温度敏感型1、机制、机制温度改变后，氢键或疏水作用的改变，导温度改变后，氢键或疏水作用的改变，导致其物理状态的变化致其物理状态的变化 某些聚合物在结构上包含一定比例的疏水某些聚合物在结构上包含一定比例的疏水和亲水嵌段和亲水嵌段,温度可影响不同性质的嵌温度可影响不同性质的嵌段间及嵌段与溶剂间

4、的相互作用段间及嵌段与溶剂间的相互作用 2、常用材料、常用材料（1）PEO PPO 嵌段共聚物嵌段共聚物机理机理：当：当 T 达到临界胶束温度时达到临界胶束温度时,PPO 脱脱水水,分子聚集成以脱水分子聚集成以脱水 PPO 链为内核、链为内核、以水化膨胀的以水化膨胀的 PEO 链为外壳的球状胶束链为外壳的球状胶束 随着温度升高随着温度升高,由于胶束间的缠由于胶束间的缠结和堆砌作用加剧，而发生胶凝 结和堆砌作用加剧，而发生胶凝 影响因素影响因素：PEO/PPO 比例、浓度和溶液比例、浓度和溶液中电解质中电解质 释药释药：亲水性药物胶束外的自由溶剂：亲水性药物胶束外的自由溶剂 疏水性药物包裹在胶束

5、内部疏水性药物包裹在胶束内部 释药主要受凝胶溶蚀的控制释药主要受凝胶溶蚀的控制,符合零级符合零级动力学过程动力学过程配伍配伍：加速释放：加速释放：+PEG,PVP 延缓释放：延缓释放：+MC,HPMC,卡波菲卡波菲不宜采取血管外注射途径给药溶解于 90 的水中,呈无序的线团状,降低温度可逆地转化为半交错并行的逆时针双螺旋联接带（温度敏感）pH 温度型聚合物（MC、HPMC、泊洛沙姆）口服：含有 Ca2+枸橼酸钠络合物的 Gelrite 口服溶液，在胃的酸性环境中释放出 Ca2+而诱发胶凝若酸性基团被中和,数秒种内即可发生胶凝，形成高黏度含药微储库但由于非水溶剂的毒性,目前这种机制的原位凝胶应用

6、不多与溶剂有关：溶解于亲水性溶剂的基质的释药速率大于溶解于疏水性溶剂的基质胶凝时间较长，可用作口服给药载体改变 PEG 和 PLA(PLGA)的比例,可以调控转化温度将毛果芸香碱吸附于 CAP 胶粒表面，在 pH5 以下黏度较低。3、控释性：高度亲水性的三维网状结构,将药物或其初级制剂束缚于其中,可控制药物的释放,并可起稳定作用；药物突释现象：可能会引起组织刺激性和全身毒性，不适用于治疗指数窄的药物4，酸性基团被中和、吸水而膨胀，数秒钟内即可形成凝胶，滞留时间比滴眼液延长 3.5、适用广：适用药物范围广,良好的组织相容性,使用方便,多种给药途径聚合物浓度对机体造成伤害原位凝胶易于给药，易于除去

7、，药物不易被吞入胃肠道而造成黏膜外消除,提高了药物(尤其是亲酯性药物)的生物利用度，颊黏膜面积较大,受唾液影响小,可控制药物释放应用应用：液体栓剂：液体栓剂 眼用眼用 鼻腔鼻腔 皮肤皮肤 不宜采取血管外注射途径给药不宜采取血管外注射途径给药不足不足：浓度高：浓度高(20-30%)合用可降低浓度合用可降低浓度 丙烯酸（丙烯酸（PAA）IPN制备制备：冷法（：冷法（4）质评质评：胶凝温度（目测法，流变学法）：胶凝温度（目测法，流变学法）凝胶强度（自制装置）凝胶强度（自制装置）生物黏附力（体内，体外）生物黏附力（体内，体外）流变学性质（流变图）流变学性质（流变图）体外释放度（有膜，无膜溶出模体外释放

8、度（有膜，无膜溶出模型）型）胶凝时间、膨胀性质、凝胶的形胶凝时间、膨胀性质、凝胶的形态学、给药部位的组织病理学评价 态学、给药部位的组织病理学评价 进展进展：研究集中在制备、特性研究、动物实验等：研究集中在制备、特性研究、动物实验等 非甾体抗炎药（双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬）非甾体抗炎药（双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬）麻醉药（利多卡因）麻醉药（利多卡因）甾体抗炎药类（地塞米松磷酸钠）甾体抗炎药类（地塞米松磷酸钠）避孕药（壬苯醇醚）避孕药（壬苯醇醚）抗癌药物（抗癌药物（5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、紫杉醇）氟尿嘧啶、甲氨喋呤、紫杉醇）目前热点：目前热点：与制剂新技术（包合物、微球、脂质体、与制剂新技术（

9、包合物、微球、脂质体、纳米粒等）的结合；纳米粒等）的结合；与其他聚合物的合用；与其他聚合物的合用；进行结构修饰，提高其降解性及机械强度进行结构修饰，提高其降解性及机械强度（2）PEG PLA（PLGA）嵌段共聚）嵌段共聚物：物：将将 PLA 或或 PLGA 与与 PEG 进行开环聚合反进行开环聚合反应得到应得到 PEG PLA 或或 PEG PLGA 二二嵌段共聚物嵌段共聚物进一步以环己烷二异氰酸酯为偶合剂进一步以环己烷二异氰酸酯为偶合剂,生生成三嵌段共聚物成三嵌段共聚物 PEG PLA(PLGA)PEG 机制机制：PLA(PLGA)嵌段间存在疏水相互嵌段间存在疏水相互作用作用,在溶液中形成具

10、有核在溶液中形成具有核-壳结构的壳结构的胶束胶束当趋于转化温度时当趋于转化温度时,分子间吸引力和胶束分子间吸引力和胶束体积剧增体积剧增,导致胶束聚集形成凝胶导致胶束聚集形成凝胶改变改变 PEG 和和 PLA(PLGA)的比例的比例,可以调可以调控转化温度控转化温度 应用应用：以注射方式植入药物传递系统的材料：以注射方式植入药物传递系统的材料ReGel（PLGA PEG PLGA),载有紫杉载有紫杉醇（醇（Onco Gel）：对药物具有增溶和稳定）：对药物具有增溶和稳定作用作用,能够获得长达数周的控释效果能够获得长达数周的控释效果释药释药：亲水性药物扩散：亲水性药物扩散 疏水性药物先扩散，后溶蚀

11、控疏水性药物先扩散，后溶蚀控制制（3）其他）其他PEG PCL 多嵌段共聚物多嵌段共聚物：PCL 段在溶液中聚结成的疏水区相互扩散段在溶液中聚结成的疏水区相互扩散，产生物理交联的凝胶网络，产生物理交联的凝胶网络EHEC：离子型表面活性剂与其结合，在混合胶束离子型表面活性剂与其结合，在混合胶束的连接下形成三维聚合物网络 的连接下形成三维聚合物网络 木聚糖木聚糖：被降解的产物枝链状的横向堆积被降解的产物枝链状的横向堆积胶凝时间较长，可用作口服给药载体胶凝时间较长，可用作口服给药载体离子敏感型离子敏感型1、机制、机制体液含有多种离子和蛋白体液含有多种离子和蛋白,某些多糖类衍某些多糖类衍生物能够与其中

12、的阳离子络合而改变构生物能够与其中的阳离子络合而改变构象象,在用药部位形成凝胶在用药部位形成凝胶 2、常用材料、常用材料（1）去乙酰结冷胶（）去乙酰结冷胶（Gelrite，Kelcogel）机制机制：溶解于溶解于 90 的水中的水中,呈无序的线团状呈无序的线团状,降低温降低温度可逆地转化为半交错并行的逆时针双螺旋联度可逆地转化为半交错并行的逆时针双螺旋联接带（温度敏感）接带（温度敏感）溶液中的一价或二价阳离子与聚合物链上的羰基溶液中的一价或二价阳离子与聚合物链上的羰基络合络合,形成稳定双螺旋的链间氢键，每二条双形成稳定双螺旋的链间氢键，每二条双螺旋逆向聚集螺旋逆向聚集,构成三维凝胶网络（离子敏

13、构成三维凝胶网络（离子敏感）感）应用应用眼部：遇泪液中的阳离子可形成凝胶眼部：遇泪液中的阳离子可形成凝胶,抑制抑制药物从角膜前区域消除药物从角膜前区域消除 Timoptic XE（Merck 公司的马来酸噻吗公司的马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂）洛尔长效眼用制剂）口服：含有口服：含有 Ca2+枸橼酸钠络合物的枸橼酸钠络合物的Gelrite 口服溶液，在胃的酸性环境中释放口服溶液，在胃的酸性环境中释放出出 Ca2+而诱发胶凝而诱发胶凝 茶碱茶碱 Gelrite 口服液口服液（2）海藻酸盐）海藻酸盐机制机制：降低：降低 pH 值或加入二价或三价金属离子可值或加入二价或三价金属离子可形成半透明的亲水凝胶

14、形成半透明的亲水凝胶高价离子和高价离子和 G 嵌段上相邻葡萄糖醛酸残基间的嵌段上相邻葡萄糖醛酸残基间的二聚作用及链间螯合二聚作用及链间螯合取决于取决于 G,M 嵌段的比例及离子交联剂的价态和嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度浓度 应用应用口服：口服液体缓释制剂口服：口服液体缓释制剂，常需额外添加钙离子常需额外添加钙离子眼部：眼部：G 残基含量超过残基含量超过 65 的海藻酸钠可与模的海藻酸钠可与模拟泪液混合立即发生胶凝，不需额外添加钙离拟泪液混合立即发生胶凝，不需额外添加钙离子子pH 敏感型敏感型1、卡波姆、卡波姆(carbopol)机制机制：由于大量羧基基团的存在：由于大量羧基基团的存在,可

15、在水可在水中溶解形成低黏度的溶液中溶解形成低黏度的溶液在碱性溶液中羧基离子化在碱性溶液中羧基离子化,负电荷间的排负电荷间的排斥作用使分子链膨胀斥作用使分子链膨胀,伸展并相互缠结伸展并相互缠结形成凝胶形成凝胶 应用应用眼用：是制备眼用凝胶的理想辅料，但其酸性较眼用：是制备眼用凝胶的理想辅料，但其酸性较强强,不单独用不单独用另一种环境敏感聚合物，如：另一种环境敏感聚合物，如：pH 温度型聚合物（温度型聚合物（MC、HPMC、泊洛沙、泊洛沙姆）姆）2、CAP机制机制：30 水分散体，缓冲能力低水分散体，缓冲能力低 若酸性基团被中和若酸性基团被中和,数秒种内即可发生胶凝，形数秒种内即可发生胶凝，形成高

16、黏度含药微储库成高黏度含药微储库应用应用：眼部：眼部将毛果芸香碱吸附于将毛果芸香碱吸附于 CAP 胶粒表面，在胶粒表面，在 pH5 以下以下黏度较低。滴入结膜囊与泪液接触后，由于黏度较低。滴入结膜囊与泪液接触后，由于 pH升高至升高至 7.2-7.4，酸性基团被中和、吸水而膨胀，酸性基团被中和、吸水而膨胀，数秒钟内即可形成凝胶，滞留时间比滴眼液延，数秒钟内即可形成凝胶，滞留时间比滴眼液延长长 3.8 倍，生物利用度增加倍，生物利用度增加 2 倍倍 3、CS 及其衍生物 及其衍生物 机制机制：溶于酸性水溶液，与其它高分子材料：溶于酸性水溶液，与其它高分子材料（单油酸甘油酯）合用，具有良好的（单油酸甘油酯）合用，具有良好的 pH敏感性敏感性CS 硫醇化衍生物：硫醇化衍生物：CS-2-巯基乙酸轭合物巯基乙酸轭合物、CS-半胱氨酸轭合物、半胱氨酸轭合物、CS-2-亚氨硫亚氨硫醇轭合物醇轭合物在生理在生理 pH 条件下，条件下，CS 硫醇被氧化形成链内硫醇被氧化形成链内和链间二硫键，使其黏弹性发生改变，从和链间二硫键，使其黏弹性发生改变，从而形成原位凝胶而形成原位凝胶其它其它光敏感型：光敏感型：