《神经梅毒》ppt课件.ppt

1、神经梅毒神经梅毒NeurosyphilisNeurosyphilis概述概述神经梅毒是由苍白密螺旋体（Treponema pallidum）感染引起的慢性传染性疾病，其病程发展缓慢，可以累及全身各个脏器和组织，包括神经系统。抗生素应用之前西方国家成人的梅毒感染率为8%10%，其中超过40%的病例侵犯中枢神经系统。流行病学流行病学美国二战后梅毒发病率达到高峰（90/10万人），20世纪60年代中期处于最低点（7/10万人），7080年代约（11/10万人），80年代因AIDS病流行和毒品泛滥，发病率急剧回升。我国人群中梅毒的发病率报道不确定，20世纪50年代华山医院皮肤科统计初诊病人中梅毒病例占

2、4.5%。1964年以后基本未发现新的感染病例。流行病学流行病学近20年梅毒又卷土重来，吸毒人群中梅毒阳性率11.4%，女性达37.1%，男性检出率仅2.8%。我国有关神经梅毒的发病和患病情况如下：20世纪80年代梅毒在我国重新出现；1991年全国报告梅毒1892例，年发病率为0.16/10万;1998年我国梅毒发病人数达53768例，发病率为4.31/10 万。2007年梅毒的发病数达到225601例，年发病率为17.16/10 万。流行病学流行病学HIV感染人群中神经梅毒的发病率为0.6%-16%。Ghanem等引指出CD4+淋巴细胞计数350/mm3、快速血浆反应素环状卡片试验(RPR)

3、滴度1:128、男性、未接受高效抗逆转录病毒治疗是合并HIV感染的梅毒患者发展为神经梅毒的危险因素。Farhi D,Dupin N.Management of syphilis in the HIV-infected patient:facts and Farhi D,Dupin N.Management of syphilis in the HIV-infected patient:facts and controversiesJ.Clin Dermatol,controversiesJ.Clin Dermatol,2010,28(5):539-5452010,28(5):539-545Gh

4、anem KG,Moore RD,Rompalo AM,et a1.Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-Ghanem KG,Moore RD,Rompalo AM,et a1.Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patientsJ.AIDS,2008,22(10):1145-1151infected patientsJ.AIDS,2008,22(10):1145-1151流行病学流行病学中国台湾一项研究则显示，CD4+淋巴细胞计数200/mm3与神经梅毒治疗失败有关，而既往

5、梅毒病史、是否存在机会性感染及是否接受高效抗逆转录病毒治疗与神经梅毒治疗效果无关。Wang YJ,Chi CY,Chou CH,et a1.Syphilis and neurosyphitis in human immunodeficiency Wang YJ,Chi CY,Chou CH,et a1.Syphilis and neurosyphitis in human immunodeficiency virus-infected patients:a retrospective study at a teaching hospital in TaiwanJ.J Microbio1 vir

6、us-infected patients:a retrospective study at a teaching hospital in TaiwanJ.J Microbio1 Immunol Infect,2012,45(5):337-342Immunol Infect,2012,45(5):337-342发病机制发病机制细胞免疫神经梅毒患者外周血中Thl7细胞计数显著增高，55.3%患者CSF中发现IL-17，推测Thl7反应可能参与梅毒中枢神经系统的损害。无症状神经梅毒患者CSF中IL-17A和干扰素显著高于非神经梅毒组，产生这两种细胞因子的Th细胞可能与神经梅毒的炎症反应有关。Past

7、uszczak MPastuszczak M,Jakiela BJakiela B,Wielowieyska-Szybinska DWielowieyska-Szybinska D,et a1et a1.Elevated eerebrospinal fluid.Elevated eerebrospinal fluid interleukin-17A and interferon-1 levels in early asymptomatic neurosyphilisJ.Sex Transm interleukin-17A and interferon-1 levels in early asy

8、mptomatic neurosyphilisJ.Sex Transm Dis,2013,40(10):808-812Dis,2013,40(10):808-812Li K,Wang C,Lu H,et a1.Regulatory T ceils in peripheral blood and eerebrospinal fluid of Li K,Wang C,Lu H,et a1.Regulatory T ceils in peripheral blood and eerebrospinal fluid of syphilis patients with and without neuro

9、logical involvementJ.PLoS Negl Trop Dis,syphilis patients with and without neurological involvementJ.PLoS Negl Trop Dis,2013,7(11):e25282013-11-072013,7(11):e25282013-11-07体液免疫Levchik等指出CSF中的梅毒螺旋体特异性抗体是鞘内合成而非血源性来源，抗体的高滴度是因为中枢神经系统的炎症反应，并认为这些实验室指标能反应鞘内体液免疫的活性程度。Levchik N,Ponomareva M,Surganova V,et a1

10、.Criteria for the diagnosis of neurosyphilis in Levchik N,Ponomareva M,Surganova V,et a1.Criteria for the diagnosis of neurosyphilis in cerebrospinal fluid:relationships with intrathecal immunoglobulin synthesis and blood-cerebrospinal fluid:relationships with intrathecal immunoglobulin synthesis an

11、d blood-cerebrospinal fluid barrier dysfunctionJ.Sex Transm Dis,2013,40(12):917-922cerebrospinal fluid barrier dysfunctionJ.Sex Transm Dis,2013,40(12):917-922临床分类临床分类神经梅毒根据病理类型不同可分为：无症状型(隐性)；间质型(脑膜及血管型)；实质型(脊髓痨和麻痹性痴呆)；先天性神经梅毒。病理病理主要病理改变：脑膜增厚、脑萎缩、脑室扩大、颗粒性室管膜炎。显微镜下：血管周围充满淋巴细胞、浆细胞及单核细胞（浆细胞+血管炎）；神经细胞消失；

12、神经元缺失部位的脑皮质内有大量棒状小胶质细胞和肥胖星形胶质细胞；单核细胞内有铁沉积；使用特殊染色可在脑皮质内见到螺旋体。病变以额叶、颞叶最为显著。脑室室管膜表面有大头钉样颗粒状突起入室管膜细胞之间，许多病例表现为脑膜纤维化伴有梗阻性脑积水。病理病理间质型：脑膜动脉血管病变主要是淋巴细胞和浆细胞浸润滋养血管和外膜，最终累及中-大动脉的血管中层，滋养血管闭塞影响血管平滑肌和中层弹力纤维，纤维组织增生，管腔逐渐狭窄，引起血栓形成。病理病理实质性：梅毒螺旋体侵袭神经组织，除导致脑和脊髓的神经元变性、脱失和胶质增生，也可引起组织局限性肉芽肿样损害（梅毒瘤，为非层状干酪样坏死组织，周围包以炎性细胞结构，生

13、长于增厚的脑膜内称为树胶样肿）；神经根和脊髓后索有脱髓鞘改变。临床类型临床类型神经梅毒多发生于病程的第三期。三期梅毒指梅毒感染后440年间（通常是1525年左右），发生的晚期并发症，可累及皮肤、骨骼、心脏、大静脉、和中枢神经系统。由于抗生素的应用，梅毒的自然病程已经改变，所以很多病人症状不典型。临床分类临床分类病理改变病理改变早期早期无症状性神经梅毒无症状性神经梅毒不清楚不清楚脑膜炎脑膜炎脑膜炎脑膜炎+脑积水和（或）神脑积水和（或）神经病经病晚期晚期无症状性神经梅毒无症状性神经梅毒慢性脑膜炎慢性脑膜炎脑膜血管梅毒脑膜血管梅毒脑脑慢性脑膜炎，动脉内膜炎和慢性脑膜炎，动脉内膜炎和（或）脑梗死（或）

14、脑梗死脊髓脊髓慢性脊髓炎，脊髓梗死慢性脊髓炎，脊髓梗死神经梅毒的分类与病理改变神经梅毒的分类与病理改变神经梅毒的分类与病理改变神经梅毒的分类与病理改变临床分类临床分类病理改变病理改变实质梅毒实质梅毒麻痹性痴呆麻痹性痴呆慢性脑膜炎，脑炎，脑萎缩慢性脑膜炎，脑炎，脑萎缩脊髓痨脊髓痨慢性脑膜炎，脑炎，脑萎缩慢性脑膜炎，脑炎，脑萎缩眼球损害眼球损害视神经萎缩视神经萎缩内耳损害内耳损害迷路炎，和（或）耳炎迷路炎，和（或）耳炎梅毒瘤梅毒瘤梅毒树胶样肿（常邻近脑膜）梅毒树胶样肿（常邻近脑膜）先天性梅毒先天性梅毒上述改变均可上述改变均可神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脑膜血管梅毒临床以慢性脑膜炎为主，常见

15、间歇性头痛、头晕和记忆力下降的智能障碍，局灶性神经症状和体征主要是瘫痪、失语、癫痫发作、视野缺失、感觉缺失、吞咽困难、前庭功能障碍和多种脑干综合征，影响脑脊液循环可引起颅内压增高和脑积水。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现有时可出现急性梅毒性血管炎，包括：发热（持续低热）、头痛（持续性、轻-中度）、畏光、颈项强直，脑炎的症状和颅内压增高表现。颅底脑膜累及或继发于颅内压增高可引起脑神经麻痹。脑膜型梅毒常可累及血管，随不同部位的阻塞出现相应症状。脑膜血管梅毒是我国目前神经梅毒的主要发病形式。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脑膜梅毒患者可伴有急性神经性听力丧失，通常与其他脑神经麻痹伴发存在。临

16、床表现为耳聋伴有耳鸣，可以是单侧或双侧，有波动性，可伴有眩晕。梅毒性脑膜炎亦可并发急性视神经炎，但更常见为单独发生在继发性神经梅毒中。前驱期出现单或双眼不同程度的疼痛，视力急剧减退，可在一周内视力完全丧失。或伴发虹膜炎、球后葡萄膜炎和脉络膜视网膜炎。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脊髓血管梅毒梅毒性脊髓脊膜炎和急性梅毒性横贯性脊髓炎的表现。脊髓脊膜血管梅毒为脊髓多节段炎症。梅毒性脊髓脊膜炎常常呈逐渐进展的肢体无力，或下肢发展成四肢瘫痪，临床瘫痪多不对称，有不同类型的感觉障碍（尤其是位置觉和振动觉）和大小便失禁。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现体格检查：下肢肌力下降、肌强直和深反射亢进，

17、有时有踝阵挛和跖反射阳性而腹壁反射消失。梅毒性横贯性脊髓炎多发生在未经合理治疗的梅毒病人，以影响胸脊髓多见。临床表现为急性弛缓性瘫痪、胸段感觉平面和尿潴留。不完全性脊髓损害较多见，后期呈现痉挛性截瘫、跖反射阳性或有Brown-Sequard 综合征。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脑实质型梅毒实质型梅毒临床主要有两种类型：麻痹性痴呆和脊髓痨。症状重叠发生称为脊髓痨性麻痹性痴呆。梅毒螺旋体直接侵袭神经组织，大脑广泛萎缩变性和神经细胞丧失，可伴发于脑膜血管梅毒。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现麻痹性痴呆：单纯麻痹性痴呆是梅毒螺旋体侵犯大脑导致脑膜炎的结果。未经治疗病人呈慢性、缓慢进展（延续

18、数年之久），多数在初次感染后1530年死亡。抗生素应用前5%10%的病人诊断为精神病。19651970年国外学者报道住院精神病人中，10%发现晚期梅毒的依据，怀疑为麻痹性痴呆。麻痹性痴呆的临床表现归纳为麻痹性痴呆的临床表现归纳为PARESISPARESISPersonality Personality 易怒、情绪不稳（焦虑、欣快、抑郁）、偏执人格易怒、情绪不稳（焦虑、欣快、抑郁）、偏执人格AffectAffect不修边幅、淡漠、面无表情、不适当行为情感不修边幅、淡漠、面无表情、不适当行为情感ReflectReflect反射增高、舌、手及面部震颤反射反射增高、舌、手及面部震颤反射EyeEye瞳孔

19、异常、瞳孔异常、Argyll-Robertson pupil Argyll-Robertson pupil 眼眼SensoriumSensorium错觉、幻觉、妄想（尤其是夸大妄想）错觉、幻觉、妄想（尤其是夸大妄想）IntellectuaIntellectua记忆力、学习能力下降、缺乏洞察力、精神错乱、智记忆力、学习能力下降、缺乏洞察力、精神错乱、智力力 、定向力障碍、定向力障碍SpeechSpeech语言不清语言不清神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脊髓痨：脊髓痨在青霉素广泛应用之前是最常见的神经梅毒。1/3的未经治疗神经梅毒病人可以发生脊髓痨。发病时间比其他类型神经梅毒病人晚（约在感染后

20、4050年）。其病程多变化，损害可以不完全或呈进展性，或完全损害导致脊髓功能衰竭；脊髓痨属于梅毒的晚期阶段，青霉素治疗将无法逆转组织病理损害。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脊髓痨的最特征性的临床表现是“闪电样疼痛”，常常发生在肢体的远端，呈严重的刺痛、反射痛，历时几分钟，可以间歇数天或数周内反复发作。疼痛可以发生于身体各个部位，如在腹部则疑为急腹症。脊髓痨的闪电样疼痛可伴有感觉过敏，有些部位可以因轻微的刺激即引起闪电样剧痛，称之为“触发点”。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脊髓痨主要损害脊髓的后索，导致病人振动觉和位置觉丧失，尤其在疾病后期表现为宽步基、摇摆步态、闭目难立征（+）。因

21、触、痛觉损害而反复损伤关节导致Charcot关节炎，关节肿大、不稳定、但无炎症、无疼痛；足底表面可发生穿通性溃疡（无痛性、营养障碍性）。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现脊神经根损害引起下肢反射丧失，浅反射和肌力可以正常。脊髓痨伴发脑神经异常，阿-罗氏瞳孔几乎见于所有病例。视神经萎缩也常见。阳痿和膀胱功能失调主要缘于骶神经损害，表现为小便淋漓或尿潴留，肛门括约肌排空不全。动眼神经麻痹和神经性耳聋经常出现在神经梅毒的晚期，可以伴有不自主神经功能紊乱。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现无症状性梅毒临床无神经系统症状和体征，脑脊液有异常发现，而且分离出梅毒螺旋体的病例定义为无症状性神经梅毒。只能

22、依靠实验室诊断。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现先天性梅毒先天性梅毒罕见。梅毒未经彻底治疗的母亲生出的新生儿中，出现类似成人梅毒的临床表现，可以是无症状性神经梅毒或梅毒性脑膜炎。梅毒性脑膜炎：多发生在出生后12年：脑膜血管梅毒：在出生后2年发生，出生625年发生麻痹性痴呆和脊髓痨。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现先天性梅毒脑膜炎类似于新生儿脑膜炎，常无先兆起病，表现为颈抵抗、囟门突起、颅腔扩大和脑神经麻痹（动眼、展、面神经），并发交通性脑积水、精神发育迟滞、失明和耳聋。先天性脑膜血管梅毒类似于其他血管炎和闭塞性动脉内膜炎，仅影响小血管而无中风症状。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现先

23、天麻痹痴呆（少年性麻痹痴呆）类似获得性麻痹痴呆，好发于青春期，有人格缺陷、夸大的青春期易变性格特征，如违拗、易怒、漠不关心和健忘。常伴有脉络膜视网膜炎和视神经萎缩。先天性脊髓痨类似获得性脊髓痨，绝大部分病例有视神经异常，但闪电样疼痛较少见。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现梅毒的眼球损害：见于晚期神经梅毒患者，主要是虹膜炎、葡萄膜炎和视神经炎。梅毒性前后葡萄膜炎和虹膜炎表现为畏光、眼痛、视物模糊和流泪。若用激素治疗后可能导致不可逆的视力丧失和视野缺损。视神经炎发生较少，可出现视乳头水肿、视力下降、视野缺损。出现无法解释的瞳孔变化时，应考虑神经梅毒的诊断。神经梅毒的临床表现神经梅毒的临床表现内

24、耳损害：可为晚期神经梅毒的表现或是唯一的表现。主要表现为梅毒性内耳炎和梅毒性听觉丧失。神经性耳聋见于先天性和后天性梅毒，影响双侧听力。耳鸣常见。后天性梅毒感染，听力可以单侧或双侧受累，首先影响听力的高频部分。听力异常可以呈间歇性、常不协调、并且症状波动，近半数病人有时伴有前庭损害，极似 Mniere disease。前庭的外周损害重于中枢。病理证实：脑膜迷路炎症是由于迷路圆形细胞浸润和颞骨周围圆形细胞浸润引起。实验室检查实验室检查脑脊液检查 多数患者为慢性脑膜炎的改变：CSF轻度淋巴细胞增多、中度蛋白升高而糖含量正常。CSF电泳示球蛋白比例增高、寡克隆区带阳性。急性梅毒性脑膜炎发作时，CSF糖

25、含量可稍下降，糖2.5g/L。CSF沉渣中暗视野可见螺旋体但光学显微镜无法检出，除非使用特殊银染法。脑脊液检查脑脊液检查脑脊液指标脑脊液指标数值数值WBC总数总数102001010200106 6/L/L淋巴细胞比例淋巴细胞比例50%99%50%99%RBC总数总数051005106 6/L/L糖含量糖含量350750mg/L350750mg/L蛋白含量蛋白含量 0.32.5g/L0.32.5g/L球蛋白比例升高球蛋白比例升高50%80%50%80%寡克隆区带阳性百分比寡克隆区带阳性百分比50%50%脑脊液蛋白水平 45 mg/ml 被认为是中枢神经系统受累的证据。对于强化驱梅治疗2年后仍存在

26、蛋白水平增高者，美国CDC在2010年版性病治疗指南建议再次给予驱梅治疗。当脑脊液WBC 10106/L、LDH 19.3 U/L、白蛋白商 7.08 以及IgA 指数 0.14时，对神经梅毒诊断的灵敏度可达97.6%。Liu LL,Zhang HL,Huang SJ,et al.Assessing cerebrospinal fluid abnormalities in Liu LL,Zhang HL,Huang SJ,et al.Assessing cerebrospinal fluid abnormalities in neurosyphilis patients without hum

27、an immunodeficiency virus infectionneurosyphilis patients without human immunodeficiency virus infectionJ J.Int.Int Immunopharmacol,2013,17(4):1120-1124.Immunopharmacol,2013,17(4):1120-1124.TpTp中枢神经系统入侵的诊断中枢神经系统入侵的诊断暗视野显微镜镜检 暗视野显微镜镜检检出早期梅毒，特别是硬下疳或区域肿大淋巴结中病原体的灵敏度可达80%，且具有很强的特异性，但由于脑脊液标本量较少，且其中所含病原体数量

28、较少，致使暗视野显微镜镜检的灵敏度较低，因此，这一检测方法很难用于神经梅毒的临床诊断。兔接种试验(rabbit incubation test,RIT)RIT检测脑脊液中有毒力的梅毒螺旋体的最小浓度大约为10 条/100l。早期的研究显示，对于未经抗生素治疗的患者，如果标本中梅毒螺旋体的数量超过23 条，RIT检测的灵敏度可达100%。而且对于早期梅毒中枢神经系统入侵的早期研究多是基于RIT技术来完成的。脑脊液PCR PCR 技术可通过检测脑脊液中Tp的基因序列来明确Tp中枢神经系统入侵的证据。研究发现，在一期和二期梅毒的诊断中，PCR的稳定性并不受HIV感染状态的影响。且在不同类型的神经梅毒

29、患者中，其检测的阳性率存在明显差异。Garcia P,Grassi B,Fich F,et al.Laboratory diagnosis of Treponema pallidum infection in Garcia P,Grassi B,Fich F,et al.Laboratory diagnosis of Treponema pallidum infection in patients with early syphilis and neurosyphilis through a PCR-based testpatients with early syphilis and neur

30、osyphilis through a PCR-based testJ.Rev Chilena.Rev Chilena Infectol,2011,28(4):310-315.Infectol,2011,28(4):310-315.TpTp累及中枢神经系统的诊断累及中枢神经系统的诊断脑脊液非梅毒螺旋体血清学试验抗类脂质抗体性病研究实验室(venereal disease research laboratory,VDRL)试验、快速血浆反应素(rapid plasma reagin,RPR)试验甲苯胺红不加热血清试验(toluidine red unheated serum test,TRUST

31、)。对神经梅毒的诊断，目前较普遍的观点认为，脑脊液VDRL试验具有较高的特异性在2010年美国疾病预防控制中心(Center for Disease Control and Prevention,CDC)的性病治疗指南和2011年美国CDC性病监测病例诊断标准中，脑脊液VDRL试验阳性是实验室确诊神经梅毒的必要条件。Workowski KA,Berman S.Sexually transmitted diseases treatment guidelines,2010Workowski KA,Berman S.Sexually transmitted diseases treatment gu

32、idelines,2010J.MMWR Recomm Rep,2010,59(RR-12):1-110.MMWR Recomm Rep,2010,59(RR-12):1-110.Centers for Disease Control and Prevention.STD surveillance case definitions Centers for Disease Control and Prevention.STD surveillance case definitionsEB/OLEB/OL.2015-08-012015-08-01.http:/www.cdc.gov/std/stat

33、s/CaseDefSurv2011.pdf.http:/www.cdc.gov/std/stats/CaseDefSurv2011.pdf.RPR试验具有可自动化、抗原稳定以及可用血浆检测和显微镜观察等特点，更方便在不同级别的临床实验室开展。研究发现，脑脊液VDRL试验与脑脊液RPR试验的灵敏度分别为81.4%和76.2%，二者的阳性预测值和阴性预测值大致相当；在诊断神经梅毒的特异性方面，脑脊液VDRL试验低于脑脊液RPR试验(90.3%vs 93.4%)。Zhu L,Gu X,Peng RR,et al.Comparison of the cerebrospinal fluid(CSF)toluidine red Zhu L,Gu X,Peng RR,et al.Comparison of the cerebrospinal fluid(CSF)toluidine red unheate