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1、质量源于设计QbD在药物制剂工艺研发中的应用兰索拉唑肠溶微丸处方优化研究摘 要兰索拉唑是一种结构属苯并咪唑类抗溃疡药物，在水和酸中溶解稳定性差，且遇酸、光均要降解。市售国产兰索拉唑存在产品不稳定，释放速率改变等问题，本论文的目的是开发一个稳定的兰索拉唑肠溶微丸处方。该处方基于科学的理论基础，按照质量源于设计的原理进行设计和优化，含有4 层包衣，由内到外为：载药层、隔离衣（碱性）、隔离衣、肠溶衣。经过长期稳定性考察试验，产品酸降解率、体外释放度与原研药相比质量一致。流化床底喷法是一种常用的制备微丸及包衣技术。本论文对影响微丸质量的因素：药液处方配比，包衣溶液固含量，每一层包衣增重等进行了系统的考

2、察。载药层中加入碱化剂对微丸有稳定作用，从Na2CO3、MgO、MgCO3和Na2HPO4中筛选了碱化剂种类，同时考察Na2CO3 加入量，明确Na2CO3 是影响质量的关键属性。采用DOE的方法，以产品稳定性和包衣质量为依据，优化隔离层处方中HPMC、碱化剂和增塑剂的配比。试验表明，HPMC：NaCO3：DES为10：8：3为最优的处方配比，隔离层增重35%以上能够使产品有较好的稳定性。在隔离层中，以体外释放度考察了HPMC 的增重范围，1525%的增重能够保证微丸的抗酸性能。选用EudragitL30D-55作为肠溶层包衣材料，在单因素考察的基础上对3种增塑剂TEC，DES和DBP进行了筛

3、选，加入TEC制备的包衣溶液具有良好的分散性和包衣效果。肠溶层增重在3035%之间，与原研药体外释放曲线相比，相似因子大于50。基于本论文的研究，筛选优化的处方可以用于商业化生产。以确定的处方制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，模拟市售包装在40/RH75的条件下进行长期稳定性试验。对产品外观、酸降解率、释放度和有关物进行了6 个月的考察，并且与原研药进行了质量对比研究。结果表明，开发的兰索拉唑肠溶微丸胶囊显示了良好耐酸性能，与原研药有一致的释放行为，与目前市场上销售的国产兰索拉唑仿制药相比，提高了稳定性，适宜商业化生产，达到了本论文研究目的。关键词：兰索拉唑；肠溶微丸；流化床包衣；稳定性；胶囊Prod

4、uctDevelopmentUsingQualitybyDesignApproach-FormulationDevelopmentandOptimizationofLansoprazoleEntericCoatedPelletsLifang Wang (International Pharmaceutical Engineering Management)Directed by Dr.YuqunZhengAbstractLansoprazoleisoneoftheimportantantiulcerdrugscontainingfunctionalgroupofbenzimidazole.La

5、nsoprazoleisunstableinwateroracidicsolutionandwouldbedegradedunderacidconditionorwhenexposedtolight. Manyqualityissueshavebeenfoundindomesticlansoprazoledrugproduct,includingproductinstability,changeindissolutionrateetc.Inthisthesis,theaimistodevelopastableproductforlansoprazole.Acapsuleformulationc

6、ontaininglansoprazoleentericcoatedpelletsisproposedforthepurposebasedonscientificrationales.Thepelletswithfourcoatings,i.e.,drugloadinglayer,isolationcoatinglayerI(alkaline),isolationcoatinglayerIIandentericcoatinglayerweredesignedandoptimizedaccordingtoquality-by-designapproach.Thequalityofcapsules

7、shouldbecomparabletotheReferenceListedDrugintermsofacidicresistance,invitrodissolutionperformance,andlong-termstabilityunderstressconditions.Fluidbedbottom-spraytechnologywhichisacommonlyusedmethodforpelletslayeringpreparationwasemployedinthisstudyforbeadscoatings.Chemicalcomposition,solidscontentof

8、coatingsolution/dispersion,andcoatingweightgainforeachcoatinglayerweresystemicallyinvestigated.Inthedruglayer,thetypeofalkalineadditives asstabilizerwerescreenedfrom Na2CO3,MgO,MgCO3,andNa2HPO4,andNa2CO3wasselectedagainstthecriticalproductqualityattributes.TheappropriatelevelofNa2CO3wasalsooptimized

9、.InIsolationlayerI,ratioofHPMC,alkalineadditiveandplasticizerwereoptimizedforproductstabilityandcoatingqualityusingadesign-of-experiment(DOE)method.ItwasfoundthatthebestratioofHPMC：Na2CO3：DESshouldbe10：8：3forgoodqualityofproduct.TheweightgainfortheisolationlayerIshouldbegreaterthan35%toensureproduct

10、stability.ForIsolationLayerII,weightgainofHPMCcoatinglayerwasoptimizedforinvitrodissolution.Theresultsindicatedthat15%-25%ofweightgaincanyieldacceptabledissolutionresultswithoutcompromiseoftheacidresistanceofthepellets.Fortheentericcoatinglayer,EudragitL30D-55wasselectedasafunctionalentericcoatingpo

11、lymer.Forgoodqualityofcoating,threeplasticizers(TEC,DES,andDBP)wereevaluatedandTEC was selectedonthe basisof its acceptable productperformance andeaseofcoatingsolutionpreparation.Theweightgainoftheentericcoatingshouldbebetween30%and35%inwhichtheformulationshowedaF2valuegreaterthan50comparedwiththeRL

12、D.Basedonthesestudies,anoptimizedformulationhasbeenselectedandrecommendedforcommercialuse.Theoptimizedformulationwasmanufactured,packagedinplannedcontainerclosuresystemandevaluatedforlong-termstabilityunder40C/75%RHstoragecondition.Six-monthstability dataindicatedthatnosignificantchangesinproductaci

13、dresistance,dissolution,appearance,andimpuritylevelwereobserved.Theresultswerecomparabletothereferencelisteddrugproduct.Thus, theoptimizedformulationshowedsignificantimprovementonproductqualitycomparedwithcurrentmarketedproducts made by domestic pharmaceutical companies.Theformulation developedinthi

14、sworkissuitableforcommercialpurpose.Thegoalofthestudyhasbeenachieved.Keywords:Lansoprazole;Entericpellets;Fluidbedcoating;stability;capsules第一章导论 11.1 国际制药工业现状和中国药业面临的挑战 11.2 药品质量控制的模式与质量源于设计 4第二章 兰索拉唑肠溶产品与其质量问题 82.1 药物的选择 82.1.1 胃溃疡及药物治疗 82.1.2 上市产品分析 82.2 剂型的选择 11第三章 微丸制剂的处方与工艺 123.1 微丸制剂简述 123.1.

15、1 微丸的形成机理 123.1.2 微丸的制备方法 133.1.3 微丸的辅料 143.1.4 微丸包衣材料 143.1.5 增塑剂 153.1.6 致孔剂 153.1.7 流化床制备微丸工艺 15第四章 运用QbD概念优化兰索拉唑肠溶微丸胶囊处方 174.1 兰索拉唑肠溶微丸处方设计 174.2 影响产品质量的因素分析 184.3 兰索拉唑肠溶微丸处方优化 194.3.1 测定方法 194.3.2 原料药的性质与控制 214.3.3 碱化剂对兰索拉唑稳定性的影响 224.3.4 碱性隔离层（）对兰索拉唑稳定性的影响 244.3.5 隔离层（）厚度对兰索拉唑稳定性和释放度的影响 284.3.6

16、 肠溶层对兰索拉唑稳定性的研究 284.4 最终优化的处方 32结论 35参考文献 36致谢 38第一章导论1.1 国际制药工业现状和中国药业面临的挑战制药工业在国家医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位。当前国际市场的制药企业大致分为四类：第一类是以辉瑞等大型制药公司为代表的主要以专利药为主的制药厂，以大手笔投入研发或者收购新药来获取超额收益；第二类是以梯瓦、山德士为代表的仿制药厂，在以欧美日市场为代表的规范市场紧随和挑战专利药，以及规模化生产带来的成本效益；第三类则是以印度南新和兰伯西为代表的印度国际化药厂，规模较小，但目标也是规范市场；第四类就是一些以中国制药企业为代表制药公司，他们以

17、本土市场为基地，同时努力国际化。对于任何一个制药企业来说，欧美日市场的有着强大的吸引力。在全球药品市场中，欧美日三大市场占有88的份额，而且欧美日三大市场体系不同于国内的同质化竞争，同样的仿制药制剂，在三大市场上企业可以获得相当于国内58倍的利润。所以说，进入规范市场是国内制药企业发展壮大的必经之路。近年来，全球医药市场面临的最大挑战是能够获得批准的新药越来越少、越来越难，同时，越来越多的药物专利正在失效。而越来越高的医疗负担使全球很多国家政府在医疗卫生体制的改革中，也越来越倾向于使用便宜的非专利药，这几种力量共同作用，给非专利药公司带来了前所未有的发展机遇。随着中国经济的发展，人们生活水平的

18、不断改善，医药卫生体制改革的不断深入，政府对卫生事业的投入不断增加，医疗服务水平的提高，人们对疾病的认知和对医学需求的不断提高，这些因素都从不同层面加速了中国医药市场的快速增长。有预测认为，到2013年，中国医药市场规模将达到3900亿元，成为全球第三大医药市场，年复合增长率达到14%1。在这样的背景和发展趋势下，全球大型跨国制药公司和中小型制药公司都无一例外地将中国市场列入重点市场。诺华公司、勃林格殷格翰、默克雪兰诺等国际知名企业不惜重金纷纷在中国建研发中心；诺华收购浙江天元，葛兰素史克与云南沃森合作。以仿制、加工见长的国外制药企业也对中国市场摩拳擦掌，山德士等仿制药企业已大举进入中国，更有

19、消息称世界最大的仿制药公司梯瓦在紧锣密鼓地部署进军中国。可以预见，中国药品市场在未来十年会是国际上竞争最激烈的市场之一。他们进入中国市场后，将成为我国药企最为直接、强劲的对手。在国内高端市场，特别是大城市大医院用药市场，外资、合资企业产品占有很大的优势地位。他们以优质的产品、成熟的市场推广模式以及雄厚的资金作为支持，逐步占领中国市场形成对中国制药工业的威胁。2009年医院用药前十名供应商中有七位是外资公司，外资企业产品在抽样样本所占比例超过了50%2。以辉瑞公司为例，其抗癌药伊立替康和心血管用药多沙唑嗪涨幅达到20%左右，塞来昔布在2008年仅有3个城市有销售，2009年扩大到22个城市，销售

20、金额从14万元，猛增到1500万元，在2009年辉瑞销售额取得了27.17%的增幅3。外资企业在大城市医院采购中已成为绝对的赢家，他们在巩固一线城市市场消费份额的同时，不断夺取二、三线城市的主导权甚至是农村基层卫生医疗机构。中国医药企业在未来十年的竞争中，取胜的关键在于是否具备参与国际竞争的能力。我国的医药产品虽然具有一定竞争力，但是面临严峻的挑战。我国与国外先进国家在制剂工业领域的差距大约落后1020年左右，表现在生产技术方面的缺陷已成为制约我国医药企业市场竞争力的主要因素。跨国公司的生产成本只占其总成本的25，而我国企业一般都高于50，这是生产技术的差异所带来的根本差距。比如，山德士在德国

21、BARLEBEN的生产基地，每周7 天、每天24 小时不间断生产，采用全自动的包装和仓储设备，年生产量达到惊人的100亿粒，很好地体现了规模效应，以及难以匹敌的成本优势4。导致这一情况的因素包括国内生产工艺、人力资本、药用辅料、制药设备、以及原料药等。我们得以生存和发展的必由之路就是技术创新，从技术模仿技术进步技术变革，最终实现技术超越。技术创新是一个综合创新，某一点的技术创新不一定能形成最终创新的产品，所以努力提高国内制药工业的综合技术水平是当务之急。作为中国500强和行业的龙头单位，我们石药集团有着一系列的光环数字：总资产102亿，销售收入106亿元，7个产品全球产销第1名，利税14.6亿

22、元，利润12.1亿元，出口4.5 亿美元，分别同比增长7.2%和8.4%；出口创汇达4.5 亿美元。但要放在全世界比较，与跨国制药公司还有相当大的差距。从销售额上看，2009年，诺华集团净销售额增长了11%（以美元计增幅为7%），达443亿美元；辉瑞销售额高达372亿美元，其他进入“300亿俱乐部”的企业有赛诺菲安万特、葛兰素史克、阿斯利康5。目前我们主要利润的来源还是以传统原料药为主，青霉素、维生素C以及7-ACA等产品。虽然已经发展到了在国内乃至全球举足轻重的地位，但是这种产品结构是以高投入、高耗能、高污染、低附加值为代价的。这与制药业作为高风险、高投入、高科技和高回报的行业特质不相符合，

23、因此这种发展模式和产业状况必须改变，否则就赶不上国际化竞争的发展要求。我们已经意识并开始行动。董事长说：“有创新才有未来，企业是自主创新的主体，应坚持科技创新，这是我们石药振兴民族制药工业的重大责任。”我们必须大胆地走向国际市场，熟悉国际竞争的环境和游戏规则，去适应国际市场的竞争秩序，提高产品质量，积极参与有关产品国内国际技术标准的制订，争取某些产品做到国际上数一数二，在国际市场上形成产品垄断的优势。由于印度制药业与我国具有可比性，研究其发展之路对我们至关重要。目前印度已经从以国内市场为核心的工业转向以研发为基础、以出口为导向的全球化工业，中国药科大学顾海教授总结出印度一些知名制药公司成长历程

24、的规律，即“大宗原料药中间体特色原料药专利仿制药（不规范市场）通用名药物（规范市场）创新药物”这样一条成长线路。第一步：即是做大大宗原料药产业。开发出仿制药的生产流程，进行批量生产，以明显的成本优势获得在全球市场上的竞争力。典型公司代表就是阮氏、南新、悉普拉公司。阮氏在非专利药产品上共有35个通过FDA认证，并在美国新泽西和英国设有非专利药的销售中心。第二步：印度政府采取了多种举措在研发资金、人才培养、基础研究、促进产学研合作等方面进行投入和激励，为医药企业的技术发展创造了良好的环境，相对发达的教育事业为印度储备了数量巨大的科技人才6。企业也有很强的研发意识，如南新公司和兰伯西公司都在加大投资

25、力度，大力研发拥有自主知识产权的药物。虽然这些印度医药企业与国际制药巨头相比在研发投资强度方面还存在差距，但是，近年来在新药研究与开发上投入的持续增加，无不显示他们在新药研究与开发上的坚定信心与努力。兰伯西公司借助自身在化学合成、化合物修饰方面的技术优势与罗氏等公司开展合作，积极介入治疗艾滋病和心血管等疾病药物的研发7。第三步：国际化进程。随着近年来印度制药公司大举进军美国和欧洲为代表的规范市场，以及非规范的其他药品市场，使得印度成为世界制药业规模较大、发展水平较高的发展中国家中之一。印度是除美国之外获得美国FDA 批准的制药工厂最多的国家大约70 家，而且这个数字还在迅速增长。印度已经是世界

26、上最发达的医药工业市场之一，所能生产的药物数量居世界第4位，医药价值排名为世界第13 位，出口量占全球医药产品出口总量的17%，成为出口美国市场医药制剂品种最多的国家8。因此，虽然印度在出口医药产品总金额上尚无法与我国相比，但出口制剂或原料药的利润率我国企业则不如印度。我们要学习和借鉴印度制药企业的成功经验，争取将更多的制剂打入欧美和其他国家的市场。但是在现阶段，我们首要任务是苦练内功，在研发、生产和销售方面，不断推行和升级GLP、GCP、GMP、GSP等质量管理规范，使产品质量符合规范市场的要求,从根本上改变目前我们单纯依靠劳动力成本、原材料成本等资源成本，获得微薄利润的现状。1.2 药品质

27、量控制的模式与质量源于设计药物质量的控制可归纳为三种不同的模式：“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保

28、证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的筛选与优化，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。从药政管理角度来看, 中国的制药企业都通过了GMP认证，但这仅仅是符合中国国情的质量管理体系认证，与欧、美、日cGMP管理理念和实践尚有许多差异。在美国，如果药品生产条件不符合cGMP标准，即使药品最后能达到所

29、制定的质量标准，这些药品仍被认为是假冒伪劣产品。这是因为如果药品厂家对产品和生产过程没有良好的设计和严格的控制，并且药品的生产条件不符合cGMP标准，即使测试的几十粒药片达到质量标准, 并不意味着同一批生产的上百万药片都能达到同样的质量标准。因此，药品质量不能仅靠最后的测试来保证和提高，而是来源于合理的设计和严格的生产过程控制，并且在良好的cGMP条件下生产。近年来，FDA 提出了“质量源于设计（QualitybyDesign,QbD）”的概念9，要求用好的设计来确保药品质量，也即好的药品是通过良好设计生产出来的。其核心是在生产模式的基础上，将控制重心进一步前移，在最初确定研发目标时就强化产品

30、全盘设计的理念，通过系统的设计，来保证最终生产产品的质量，同时以控制的生产过程以达到设计的质量。与生产模式相比，设计模式使得提升药品质量得到保障。这就是所谓的“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的筛选、优化、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。美国有十几家制药厂参加了FDA的这个

31、试行计划, 企业以研发过程中的大量投资换取产品批准后FDA药政管理中负担的减轻，并通过产品质量的改善，最终节省资金。试行计划的项目已陆续获FDA批准，辉瑞的伐尼克兰片剂参与了FDA和CMC试点计划，该计划的实施预期将会为辉瑞节省2亿美元10。在QbD模式下，合理地理解药品设计和工艺流程是药品质量的保障。QbD实际应用应该包括以下5 个步骤：图1-1详细描述了QbD的整个概念9。1、制定目标产品的质量概况在QbD理念下, 在药品制剂开发之前，应知道目标产品的质量概况以确保产品开发的目的性和有效性。目标产品的质量概况是包括成份、含量、溶出度、剂型、纯度、稳定性以及生物等效性等的产品质量特性。如果药

32、品拥有这些质量概况，就可以持续一致地向患者提供标签上所承诺的治疗效果。2、设计和开发产品及生产工艺满足其质量特性对于仿制药的产品设计，通常先研究原研药的知识产权，分析原研药的成分和可能的生产工艺，以及对原料药进行处方前研究。原研药的分析包括外观、化学和包装各方面。关于处方前研究，除了从文献资料中收集原料药的物理、化学、生物、机械方面的性质外，应做实验获得一些关键的药物性质，如在不同pH下的药物溶解度和稳定性资料，药物晶型等。另外还应研究原料药和辅料的兼容性。对产品工艺的设计，考虑的因素应包括药物性质，所期望的药物产品性质，工艺过程的复杂性和可靠性，仿制药厂家拥有的工艺经验、设施和设备等。产品和生产工艺的设计开发通常是密不可分的，应综合考虑。3、充分理解原辅料和工艺参数对产品质量特性的影响首先应基于以前的经验和知识，确定原材料、辅料、半成品、成品的物质特性和所有的工艺参数，再用风险管理和积累的经验分析来确定哪些工艺参数和物质特性需要作进一步的考查。其次，通过实验设计来确认关键的工艺参数和关键的物质特性两者之间的联系。关键的物质特性是一些必须直接或间接控制的原料药