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1、陈玉成心肌病定义及分型标准修订和争议365医学网陈玉成心肌病定义及分型标准修订和争议365医学网 关键词：心肌病 定义 分型 争议 修订 陈玉成 前言 心肌疾病是一大类病因复杂多样和临床表现繁多的疾病。由于病因和发病机制不明，因此多年来对于心肌病的定义和分型模糊不清。对于心肌病进行系统和清晰的分类一直是各国心脏病学家和研究人员关注的热点。到目前为止，已经有不同的国家和组织对于心肌病的定义和分类进行了研究，相继发布了多个关于心肌病定义和分类的建议和共识，目前比较公认的是1995年WHO心肌病定义和分型共识。随着对于心肌病病因和发病机制不断深入研究，近年AHA和ESC心肌心包疾病工作组结合近年对于

2、心肌病分子遗传和临床研究进展，相继发布了新的的定义和分类建议，这些建议反应了近年有关领域研究的迅猛发展，但由于研究水平和局限，尚有许多问题未得到清楚的结论，因此也带来了对于心肌病定义和分类的困惑。 1 心肌病定义分型起源和演变历史 心肌病（cardiomyopathy）名称在1957年首次提出，此后对于不同表现的心肌病命名五花八门，缺乏统一的规则。1968年世界卫生组织对于心肌病的定义为“一种病因多样，具体不明的心脏疾病，常表现为心脏长大伴心力衰竭”（1）。在1980年，世界卫生组织（WHO/ISFC）首次对于心肌病的定义和分类统一，心肌病定义为“原因不明的心肌疾病”（2）。并且根据疾病病理形

3、态改变分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病。同时将已知原因的或明确由其他系统疾病导致的心肌病变归为特异性心肌疾病。但是，在对特异性心肌疾病的定义中排除了明确由高血压、瓣膜病、冠心病和先心病所导致的心肌病变。随着对于心肌病病因和发病机制的认识，同时也发现了其他新的心肌病的类型，到1995年，世界卫生组织（WHO/ISFC）再次对于心肌病的定义和分类进行了修订，并成为目前为大家广泛接受的标准。此后分子心脏病学研究的飞速发展，不同心肌疾病的分子机制被揭示，基于分子遗传机制新的心肌病的分型应运而生，逐渐出现了近年的美国心脏病协会心肌病工作组和欧洲心脏协会心肌和心包疾病工作组的新分型建议。 2

4、1995年心肌病定义、分型及评价（3） 基于既往在心肌病定义和分型上的模糊不清，同时基于对于新的心肌病表型的发现，形成了1995年WHO/ISFC的心肌病定义分型。心肌病定义为“伴随心脏功能异常和心肌疾病”，该报告中保留了心肌病和特异性心肌病的分类。对于心肌病引入了新的亚型，共分为5类，扩张型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室心肌病/发育不良和未定型心肌病。其中，致心律失常型右室心肌病/发育不良和未定型心肌病首次归入心肌病的分型当中。未定型心肌病主要包括一些在病理生理机制上难归入明确的四类心肌病中的少见心肌疾病，如：心脏致密化不全、心内膜弹力纤维增生、心脏无明显扩大的心功能不全以及线粒体病等。

5、对于心律失常性疾病和传导系统疾病当时已经认识到同原发性心肌病发病有相似之处，但在当时并未归入心肌病当中。同时，继续保留了特异性心肌病的分类，特异性心肌病定义为：由心脏或其他系统疾病导致的心肌疾病。在对特异性心肌病的分类中，将缺血性、瓣膜性、高血压性和炎症性心肌病的分型引入，同时，将内分泌性、围产期和中毒性心肌病继续保留为特异性心肌病的亚类。 同既往分类相比，1995年的分型更为系统，纳入了新发现的致心律失常型右室心肌病/发育不良，同时将特异性心肌病的分类规范，但缺陷也非常明显。对于原发性心肌病的分型中存在有分型方法的矛盾，如肥厚型心肌病和扩张型心肌病主要基于病理解剖分型，而限制型心肌病和致心律

6、失常型右室心肌病却基于病理生理进行定义，同时未定型心肌病则纳入一大类病理生理不明确的疾病，因此，其分类是模糊的。同时，试图统一特异性心肌病的命名，纳入缺血性、瓣膜性和高血压性心肌病又是特异性心肌病的范围过于宽泛，产生混淆。 3 近十年心肌病基础研究主要进展 自1995年WHO心肌病分型建议提出后，近十年心肌病的研究取得了突出的进步，最大的进步在于各种分子生物学技术的应用使我们对于心肌病的病因的发病机制得以阐明。近年来研究发现，1/3左右的扩张型心肌病为家族遗传性疾病，常伴有骨骼肌和神经肌肉病变。家族性扩张型心肌病（无论是常染色体遗传还是X连锁遗传）基因缺陷为编码蛋白的基因突变如营养障碍基因、糖

7、蛋白、肌聚多糖和destroglycans（4）。肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的家族遗传性疾病，为肌力产生障碍的原发性肌原纤维疾病，同编码收缩蛋白的基因缺陷有关，已发现的相关有肌球蛋白重链基因、肌球蛋白连接蛋白C、atropomyosin和肌钙蛋白T、肌钙蛋白I等（5）。致心律失常性右室心肌病（ARVC），呈常染色体显性或隐性遗传，为细胞连接性疾病，即确保心肌细胞间机械性连接的桥粒蛋白发生异常。已经发现编码桥粒斑蛋白、盘状球蛋白、plakophilin、桥粒核心糖蛋白和桥粒糖蛋白的基因突变同该病的发生有关（6）。长QT综合征和短QT综合征为钾通道突变所致，Brugada综合征和Leneg

8、re病为钠通道病(SNC5A)。儿茶酚胺依赖性室性心动过速为控制肌浆网中的钙释放的肉桂碱受体突变所致，这些疾病表现出不同种类的心律失常（7）。从传统意义病理学上看，这些疾病无心脏结构的异常，但从分子水平而言，这些疾病均是有基因突变大致相应蛋白异常所致。这些疾病是否纳入心肌疾病？同时，临床中也有新的种类的疾病发现，如应激性心肌病（Tako Tsubo 心肌病）归入哪类？基于以上进展，制定新的分型已经十分必要。2006年AHA对于心肌病的分型正是基于以上进展提出。 4 2006年AHA心肌病定义、分型及评价（8） 心肌病的定义更新为“一组临床表现为多种多样的心肌疾病，具有结构异常和(或)电异常，由

9、各种原因通常是遗传原因造成，常表现为心室异常肥厚或扩张，但也可以正常”。此分类仍然沿用了原发性和继发性的分类，原发性心肌病指“仅限于心肌或主要累及心肌的疾病”，继发性心肌病指“心肌病变是全身性疾病的一部分（多器官受损）”。原发性心肌病分为三种类型（遗传性、获得性和混合性），将心脏结构正常的原发性电紊乱（离子通道病）和Lenegre病也归入心肌病，摒弃了未定型心肌病。在继发性病中排出了由高血压、瓣膜病、冠心病和先心病所导致的心肌病变，而专指由浸润性疾病、蓄积性疾病、中毒性疾病、心内膜疾病、内分泌系统疾病、神经肌肉疾病、营养缺乏性疾病、自身免疫性疾病和电解质平衡紊乱导致心肌病变。 2006年AHA

10、心肌病定义和分型建议同既往分型相比具有显著的不同。首先在定义上拓展了心肌病的范围，由结构异常的疾病发展到明确提出单纯的电生理异常也应包含其中，同时在定义中明确强调了遗传病因。其分类也完全颠覆了过去以来疾病病理生理进行分型的原则，采用了病因特别是分子遗传为基础的分型方法，分为了遗传性、获得性和混合性心肌病。强调了对于此类疾病进行遗传检测的重要性。但是，此种分型的缺陷也明显，相对忽视了病理生理分型对于临床诊断和治疗的指导作用。比如：同为原发性遗传性心肌病，肥厚型和传导系统异常疾病在诊断和治疗上就有极大的不同。 5 2008年ESC心肌病定义和分型（9） 2008年初，ESC心肌病和心包疾病工作组就

11、1995年WHO/ISFC 的心肌病分类的修订发表了相关声明。在该申明中，心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常的心肌疾病。而对于心肌病的分型采用了以病理生理为主导的分型方式，将心肌病分为五种类型（肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未定型）。在五种分型中结合疾病是否有遗传性/家族性这一特征再进行划分，分为家族性/遗传性心肌病和非家族性/非遗传性两大类。这一分类摒弃了继发性心肌病大类。否认单纯电紊乱为心肌病，从而将离子通道病和传导系统疾病排除在心肌病范畴之外。 这一分类的特点在于简洁明了，以病理生理为主导的分类适合临床的诊断和治疗，摒弃了继发性心肌

12、病大类旨在避免混淆。但是这一分类接受了分子遗传作为心肌病主要发病这一事实，并应用在分类当中。这一分型最大缺点在于否认了大量的由于心脏外的疾病导致心肌病变的特殊性，将不同的继发性心肌疾病简单地根据病理形态划分如不同亚类，如心脏淀粉样变就分别归入了肥厚型和限制型心肌病。同时，多系统疾病导致的心肌疾病显然同原发的心肌疾病在发病机制和治疗上有很大的不同，这容易造成临床诊断和治疗的混乱。 6 当前在心肌病定义和分型中的争议（10，11） AHA和ESC分别发布了不同的心肌病定义和分型建议，由于各自对于心肌病定义和分型原则的差异，彼此争议较多。首先，在有关分型的原则上，ESC仍然坚持采用病理形态学为基础进

13、行心肌病的分型，这一点同1995年WHO的分型原则相同，但是，AHA的分型则主要依据是由有遗传基础分为了遗传性、获得性和混合型，对于心肌病遗传机制的强调尤为明显。以上两种分型原则孰优孰劣尚有争议。但对于分子遗传机制纳入分型标准这一点，两种分型中均有采纳，ESC分型中也引入了家族遗传性和非家族遗传性这一概念，从这点意义上讲，大家达到了共识。第二，从临床实用性上看，ESC分型强调基于临床诊疗过程中，病史、查体和影像学的检查是认识疾病的实际过程，基于形态学的分型更加适用和贴近临床。AHA的分型虽然采用了遗传学为主导的分型方式，但同时保留了原来的形态学分型名称如扩张型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室

14、心肌病/发育不良。因此，也不能完全说AHA分型脱离了临床。但是，由于分子遗传检测手段的复杂和技术限制，现在还很难在临床中应用分子检测进行疾病的诊断和分型，因此，基于遗传基础进行临床分型目前在临床中很难实现。最大的争议在于离子通道疾病纳入遗传性心肌病的范围。从AHA对于心肌病的新定义来看，离子通道疾病纳入，但是，由于基于离子通道基因突变导致的疾病中不光有现在已知的心律失常型疾病，同时，近年的研究尚发现了，家族性扩张型心肌病也同离子通道的突变有关，同时，离子通道基因突变尚可造成心肌以外的器官和系统发生病变，因此，离子通道心肌病引入可能过于泛化而带来现有心肌病分型中混乱。 7 小结 心肌病是一大类临

15、床表现复杂多样的疾病，对于其病因和发病机制我们一直知之甚少，但是，分子心脏病学时代的到来促进了我们对于心肌病的认识，近年有关心肌病的定义和分型争议既反映了我们对于心肌病认识的进展，但也同时真实的反映出了我们在心肌病病因和发病机制上认识的局限性。中国自1999年接受采纳1995年WHO心肌病定义和分型标准后（12），尚无新的统一的分型标准，而我国心血管同仁近年在心肌病分子遗传机制上不断取得了中国特色的研究成果，这些成果理应为大家接受和分享。因此，期盼中国自己的结合了中国同行研究成果的心肌病定义和分型建议出现，以指导中国同行将来的实践。 参考文献 1 Abelmann WH. Classifica

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