扶正祛邪中药改善肿瘤多药耐药新进展.docx

1、扶正祛邪中药改善肿瘤多药耐药新进展扶正祛邪中药改善肿瘤多药耐药新进展（作者:_单位: _邮编: _） 【关键词】 扶正祛邪;中药;肿瘤多药耐药 肿瘤多药耐药性(MDR)是导致化疗失败的重要原因。据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。寻找有逆转 MDR作用且毒副作用小的化疗增敏剂，对提高肿瘤治疗水平具有重要意义。中医肿瘤学认为肿瘤是在人体正虚的状态下，由“瘀、痰、毒”等病邪结聚而成，其病机总属本虚标实，“扶正祛邪”为基本治则。临床及实验表明扶正与祛邪抗瘤中药具有良好的逆转MDR的作用。 1肿瘤MDR产生机制 1.1膜转运蛋白介导的药物外排泵机制肿瘤细胞具有防御性的“药物外泵”

2、功能，利用横跨在细胞膜内外的转运蛋白，将进入肿瘤细胞内的化疗药物“泵”到细胞外，造成细胞内药物浓度减低，产生MDR。这类“药泵”包括P-糖蛋白(P-gp)，多药耐药相关蛋白(MRP)、肺癌耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等。P-gp是一种能量依赖性药物输出泵，它由MDR-1基因编码，MDR-1基因是目前肿瘤MDR研究热点1。 1.2酶系统介导的MDR与肿瘤MDR密切相关的酶有谷胱甘肽转移酶(GST)、拓扑异构酶(Topo)、磷酸激酶C(PKC)等。GST主要通过将谷胱甘肽耦联到化疗药物上，增加药物外流，减少细胞毒作用。耐药表型的肿瘤细胞随耐药程度的增加，细胞内GST水平不断增加，

3、GST高表达可能是肿瘤MDR的标志之一。Topo 是多种抗肿瘤药物的靶点，Topo介导的MDR常伴有胞内化疗药物浓度的下降，其机制与Topo 质、量和构型改变有关。PKC的生理功能为参与细胞内生物信息的传递，在具有MDR表型的肿瘤细胞中，PKC活化可引起MDR-1基因表达及P-gp磷酸化，参与肿瘤MDR产生和维持。 1.3NF-B介导的MDRNF-B异常激活参与MDR的形成。近年来研究发现，放化疗均能激活肿瘤细胞中的NF-B，使其维系高水平的激活状态，肿瘤细胞通过激活NF-B来保护自己免于凋亡，产生对化疗药物的耐受2。 1.4细胞凋亡介导的MDR细胞凋亡与MDR的产生密切相关，细胞凋亡可能是大

4、多数化疗药物作用的最终共同途径,凋亡受抑及其相关基因表达的改变是近年耐药机制研究的热点之一。癌基因Bcl-2过度表达和抑癌基因p53缺失或突变都能抑制肿瘤细胞凋亡，并影响化疗药物对肿瘤细胞的杀伤，从而产生MDR。 1.5钙通道介导的MDR肿瘤细胞钙通道激活促使化疗药物外溢，产生MDR。钙通道阻滞剂可使耐药细胞膜电位升高，恢复至敏感细胞的水平，还可结合P-gp，抑制药物外溢，改善MDR3。 2扶正中药对MDR的治疗作用 “瘀滞、痰凝、毒聚、正虚”是肿瘤形成的主要病因病机。扶正中药旨在改善肿瘤患者的本虚，增强其抗癌能力，具有良好的改善MDR功效。补骨脂从影响P-gp、细胞凋亡及钙通道等方面逆转MD

5、R。补骨脂可增加耐阿霉素人乳腺癌细胞MCF对阿霉素的敏感性，其机制可能与补骨脂从蛋白质及mRNA水平使MCF的P-gp表达下降，增加阿霉素在MCF细胞中浓度，改善其耐药性。还可通过下调Bcl-2蛋白影响乳腺癌耐药细胞凋亡。补骨脂还具有钙通道阻滞剂作用，逆转急性白血病多药耐药4。人参皂苷单体(Rb1)能逆转白血病多药耐药细胞系(K-562/HHT)的MDR，其机制也与钙离子通道阻滞作用有关。淫羊藿苷具有纠正白血病MDR作用，可诱导HL-60细胞凋亡，其机制可能与下调Bcl-2和c-myc基因mRNA和蛋白表达水平相关5。五味子提取物可能通过下调MDR1、MRP水平进而逆转K562/DOX细胞对阿

6、霉素的耐药性，增加肿瘤耐药细胞对化疗药物的敏感性6。参芪扶正注射液可改善K562/ADM多药耐药，能明显下调Bcl-2的表达率。四物汤显示了良好的协同钙通道阻断作用，有效逆转MDR。生脉注射液对人白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM及人成骨肉瘤多药耐药细胞株R-OS-732对阿霉素的抗药性具有部分的逆转效果，其逆转机制与部分下调细胞膜表面P-gp的高表达有关。生脉注射液联合姑息化疗治疗耐药性晚期结肠癌，结果显示外周血淋巴细胞膜P-gp含量与治疗前比较，联合生脉组明显低于单纯化疗组7。益气养阴方由黄芪，白术，北沙参，天冬等组成，可以显著提高DDP对人肺腺癌细胞A549 DDP细胞的增殖抑制作用，

7、二者协同具有显著的诱导A549 DDP细胞凋亡的作用，并使细胞周期阻滞于G0-G1，逆转A549DDP细胞对DDP的凋亡抵抗8。 3驱邪中药对MDR的治疗作用 肿瘤具有瘀血、痰湿、热毒等病邪特征，各类驱邪抗瘤中药能不同程度改善MDR。 3.1活血化瘀药与MDR川芎嗪能使K562/ADM对阿霉素的半数抑制率降低，细胞内化疗药物浓度升高，细胞内游离钙的活度降低，其机制可能为川芎嗪通过与阿霉素竞争性地与P-gp结合，抑制P-gp作为外流泵的活性。榄香烯能提高胶质瘤细胞耐药株U251/ADM的胞内药物浓度，具有逆转U251/ADM细胞耐药性的作用，这可能与其抑制耐药基因MDR-1有关，榄香烯也能通过调

8、节P-gp、MRP和GST的表达发挥增敏作用9。姜黄素可明显抑制化疗药ADM、5-氟尿嘧啶(5-FU) 和顺铂诱导的NF-B的激活，增强癌细胞对化疗药的敏感性，用荧光显微镜能观察到细胞凋亡的特征性改变。具有钙拮抗作用的中药制剂丹皮酚在非细胞毒性剂量下能降低化疗药物阿霉素、柔红霉素、长春新碱及长春花碱对肿瘤细胞株K562/ADM细胞的IC50，且能提高细胞内化疗药物的浓度。复方当归注射液能部分逆转K562/A02细胞的耐药性，其作用机制主要与下调K562/A02细胞MDR-1 mRNA的表达进而导致细胞膜上P-gP数量减少有关10。 3.2化痰燥湿药与MDR槲皮素具有较好的祛痰、止咳、平喘作用。

9、能通过多种机制发挥逆转MDR作用。槲皮素在体外能明显提高柔红霉素对白血病耐药细胞HL-60/ADM耐药株的敏感性，并能下调MRP1基因及其膜蛋白产物MRP1的表达，使柔红霉素回归于细胞核内。槲皮素能影响PKC等细胞信号分子的传导，槲皮素作为PKC拮抗剂能使耐药细胞中P-gp或MRP介导的耐药机制阻断。槲皮素的主要有效成分黄酮及异黄酮类物质可通过提高细胞质囊泡ATP酶活性，与MRP交互作用，从而影响MRP介导的药物转运，逆转肿瘤耐药11。汉防己甲素是一种类钙拮抗剂,研究发现它能提高柔红霉素、长春新碱等杀灭白血病细胞的能力，抑制细胞的MDR特性，且临床实验亦表明汉防己甲素具有对化疗药物的增效作用。

10、燥湿清热药苦参碱对肿瘤MDR的逆转机制不仅涉及P-gp蛋白介导的经典耐药机制，并且涉及LRP蛋白以及Topo 异构酶12。巴豆霜、贝母、桔梗等组成的三物白散含药血清可降低人胃癌SGC-7901细胞MDR-1基因表达率。复方浙贝颗粒是按照难治性急性白血病“痰瘀互阻”基本病机组方，由浙贝母、川芎、汉防己3味中药组成，可以逆转白血病MDR，临床可以提高难治性急性白血病临床缓解率13。 3.3解毒消肿药与MDR蟾酥作用于白血病耐药细胞后，能下调凋亡相关基因bcl-2 mRNA表达水平，上调bax mRNA表达水平，使bcl-2/bax比例下降，选择性地诱导白血病细胞凋亡，从而发挥纠正MDR的作用14。

11、鸦胆子油可明显抑制Topo 的活力，增强化疗药对耐药细胞株K562/A02、KB/VCR、MCF/ADM 的细胞毒作用，在一定程度上逆转MDR，并认为这种逆转作用的细胞内靶点为Topo 15。雄黄可通过下调乳腺癌MCF/ADM细胞MRP1基因的表达，提高细胞内药物浓度，部分逆转MDR。砒霜(三氧化二砷)具有诱导结肠癌SW620细胞凋亡的作用，并能下调MRP mRNA表达;可诱导MDR人肝癌细胞Bel-7402/VCR凋亡及下调的MDR1表达16;可下调胃癌耐药细胞内GST-表达，降低GST活性，下调GST-mRNA的表达纠正MDR。板蓝根能提高阿霉素对人耐药肝癌BEL-7404/ADM动物模型

12、肝癌的抑制率，并能提高细胞内阿霉素的含量，可见板蓝根在体内能逆转耐药肝癌细胞对ADM的耐药性12。紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物，为新型的抗微管剂。紫杉醇在诱导前列腺癌细胞凋亡时，可激活NF-B并同时上调MDR-1基因的表达，可能通过包括NF-B在内的几条途径逆转耐药。青蒿琥酯逆转K562/A02细胞耐药性机理与明显降低K562/A02细胞内GSH含量有关。功劳木提取物能逆转肿瘤细胞MDR，通过抑制肿瘤细胞膜上P-gP活性，增加耐药细胞内化疗药物浓度。大黄素对人胆管癌细胞QBC939/ADM细胞的多药耐药性有逆转作用，通过与化疗药物竞争性结合P-gP的结合位点发挥疗效15。六神丸具有清热解毒、止

13、痛消炎的功效，可通过降低 P-gP的表达、提高Topo的表达而逆转白血病细胞MDR7。 4扶正祛邪复方与MDR 复方三根制剂由虎杖根、藤梨根、水杨梅根等组成，具有滋阴降火解毒之功。其有效成分黄酮类化合物对肿瘤多药耐药性有一定逆转作用，机制与下调P-gp有关。具有益气清热功效的复方制剂拮新康能有效纠正MDR，其主要成分莲子心含多种生物碱，化学结构与某些P-gP的光亲和标志物的结构类似，有膜转运调节作用，同时还具有钙通道阻滞剂样作用;另一主要成分黄芪通过降低K562/A02细胞膜的流动性而影响P-gP的药泵功能。天佛参口服液由西洋参、天门冬、倒卵叶五加、佛手、蟾酥等药组成，能逆转 K562/ADM

14、耐药性，其机制与抑制K562/ADM细胞膜上P-gP高表达有关。补肾化瘀解毒方由肉桂、莪术等组成，其含药血清能提高肺癌耐顺铂细胞株A549/DDP肺癌耐药细胞内化疗药物浓度，对化疗药物具有增敏和化疗耐药逆转作用。肝癌1号由茯苓、白术、黄芪、茵陈等组成，对HepG2/ADM细胞无明显毒性，可部分抑制其P-gp合成及MDR1 mRNA表达。参臼胶囊由人参、补骨脂、郁金、桃耳七、半枝莲、水蛭、甘草等组成，可明显抑制肝癌细胞SMMC-7721克隆形成，具有较强的抑制与杀伤肿瘤干细胞的能力，有效逆转MDR，其机制可能与其抑制p53、bcl-2及Topo表达有关7。综上，肿瘤化疗耐药是一个多基因、多因素和

15、多步骤的复杂过程，它们之间存在相互依赖又相互制约的调节关系。中药不同于一般的化学制剂只有单一的逆转作用靶点，一种中药单体就是一个复杂的化学分子复合体，往往同时具有数种逆转机制。目前通过对各类中药的广泛研究，扶正补益、活血化瘀、化痰除湿及解毒消肿等类中药纠正肿瘤化疗耐药的作用已得到充分证实，有利于提高中西医治疗肿瘤的临床疗效。 【参考文献】 1Hirose M.The process behind the expression of mdr-1/P-gp and mrp/MRP in humanleukemia/lymphomaJ.Anticancer Res，2009;29(4):1073-7

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