第一章 版GMP实施指南机构与人员.docx

1、第一章 版GMP实施指南机构与人员第一章 机构与人员药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要，企业应建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素。企业应配备足够数量并具有适当资质（包括学历、从药年限和实践经验）的管理和操作人员，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训；培训是实施药品GMP的重要环节。职责通常不得委托给他人，确需委托的，其职责可委托给具有相当资质

2、的指定人员。人员的职责必须以文件形式明确规定。第一节 关键人员产品质量取决于过程质量，过程质量取决于工作质量，而工作质量取决于人的素质，因而人是GMP实施过程中的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。关键人员应为企业的全职人员，至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应得专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实

3、践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人需具有中药专业知识。检查中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的企业负责人，除药学专业者外，其他相关专业者还须经中药专业知识的培训和学习，如：药用植物学、中药鉴定学、中草药植物化学、中药制剂学、中药炮制学等。一、企业负责人药品的质量责任由企业的法定代表人负责，质量管理体系的运行需要由最高管理者来指挥，药品生产质量管理规范（2010年修订）中对企业人负责人这样定义：“企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源，合理计

4、划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。”企业应该有一个书面的质量方针，质量方针要表明企业关于质量方面的全部意图和方向，企业负责人不但要参与质量方针的制定，还要确保企业的各个层次人员的理解和执行。企业还应不断对质量方针评审，评审质量方针是否反映了企业的目标。企业负责人需要组织质量管理体系的建立过程的策划，以保证药品的生产在一个有效的质量管理体系下完成，企业应规定一定的时间间隔由企业负责人开展管理评审。企业负责人还应该保障资源的提供，其中包括人力资源、基础设施和工作环境。药品生产企业建立的质量管理体系是在法规环境下的，企业负责人有责任保证把法规的要求传达到企业的各个管理层或机构。二、生产

5、管理负责人与质量管理负责人 （一）生产管理负责人 生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。生产管理负责人的主要职责包括：1. 确保药品按批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2. 确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3. 确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；4. 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；5. 确保完成各种必要的验证工作；6. 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，

6、并根据实际需要调整培训内容。（二）质量管理负责人 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量管理负责人的主要职责包括：1. 确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；2. 确保在产品放行前完成对批记录的审核；3. 确保完成所有必要的检验；4. 批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5. 审核和批准所有与质量有关的变更；6. 确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理

7、；7. 批准并监督委托检验；8. 监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；9. 确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；10. 确保完成自检；11. 评估和批准物料供应商；12. 确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；13. 确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14. 确保完成产品质量回顾分析；15. 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应参

8、与所有与质量有关的活动，负责审核所有与GMP相关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。（三）共同职责生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：1. 审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；2. 监督厂区卫生状况；3. 确保关键设备经过确认；4. 确保完成生产工艺验证；5. 确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；6. 批准并监督委托生产；7. 确定和监控物料和产品的贮存条件；8. 保存记录；9. 监督本规范执行状况；10. 监控影响产品质量的因素。三、质量受权人（一）质量受权人制度实施的背景欧盟早在1975 年就引入了质

9、量受权人制度，经过长期探索和实践，三十多年的成功实践证明，药品质量受权人制度比较有效地完善了企业质量管理体系，进而确保了药品质量与安全。在我国，随着社会经济的不断发展，人民群众日益增长的药品需求与制药工业发展水平之间的矛盾仍然比较突出，发达国家在现代化、城市化和工业化长期进程中分阶段出现的药品不良事件在我国现阶段比较集中地出现，如近年来齐二药“亮菌甲素事件”、安徽华源“欣弗事件”、黑龙江完达山“刺五加注射液事件”等多起突发性药品不良事件接连发生，均在不同程度上反映出我国部分制药企业存在质量管理部门职能落实不到位、质量否决权受干扰、质量责任意识不强等问题，药品质量安全监管工作面临着严峻考验。面对

10、新形势，借鉴欧盟和世界卫生组织的成功经验，在我国推行药品质量受权人制度，是强化制药企业质量管理，保障药品安全有效的重要途径。2005年，国家食品药品监督管理局在国内外药品GMP对比调研报告中指出，国际GMP的特点之一就是确定受权人在执行药品GMP中的核心地位。该报告建议我国参照欧盟建立质量受权人制度。药品GMP在我国实施已有十几年，通过实施GMP，企业对药品质量管理理念有了深入的理解，建立了质量管理部门和质量管理体系，培养了一大批熟悉药品质量管理的专业技术人才，可以说企业已具备了实施受权人制度的基本能力；汲取近年发生药品不良事件的教训，优质产品和良好质量声誉在市场中竞争优势越发明显，使企业深刻

11、地认识到加强质量管理的重要性和紧迫性。此外，走出国门、参与世界药品市场竞争的部分优秀企业，已经率先按照国际GMP 的有关规定，建立受权人制度，积累了一定实践经验，我国制药企业已经具备了实施受权人制度的基本能力。自2006年以来，我国部分省市已经成功开展受权人制度试点工作，在此基础上，为了确保制度试行工作的有序推进，国家局也多次开展调研，并对各省受权人的试点实施工作进行督导，为受权人制度在全国的实施奠定了坚实基础，有力地推动了受权人制度本土化进程和健康发展。目前，在我国制药企业全面推行受权人制度，已具有扎实的基础和一定的实践经验。为了进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产秩序，确保药品生产质量

12、，维护人民群众用药安全；2009年4月国家局下发了关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知（国食药监安2009121 号），正式宣布在全国范围内推行药品质量受权人制度。根据国家局的工作部署，药品质量受权人制度的推行工作采取“分阶段逐步推行”的原则。2009 年首先在血液制品类、疫苗类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业推行药品质量受权人制度。各省局可结合辖区内药品生产的实际情况，扩大药品质量受权人制度推广的实施范围。（二）质量受权人的概念及科学内涵受权人源自于欧盟、世界卫生组织等发达国家与组织。受权人最早在欧盟1975年发布的75/319/EEC 中出现，并在药品生产质量管理体

13、系中逐步完善对受权人制度的描述。受权人在欧盟的指令和GMP 指南中表述为“Qualified Person”，意为“具备资质的人”，被赋予了以负责成品批放行为目标的相关药品生产质量管理权利；而WHO和PIC/S的GMP则采用“Authorized Person”，意为 “被授权的人”，其履行的质量管理职责同样围绕药品批放行而展开。两种表述虽不同，实质一样，都是指负责产品批放行的有资质的人员。但其职责往往不仅仅限于产品批放行，而是要参与和产品批放行有关的药品质量各方面活动。药品生产质量管理规范（2010年修订）中对质量受权人这样要求：“质量受权人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职

14、称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。主要职责包括：1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。” 由此可以将药品质量受权人理解为：依据国家有关规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和

15、管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。虽然在受权人定义、要求及管理等细节问题上，我国与欧盟、世界卫生组织存在一些差异，但受权人的精神本质和内涵是一致的。受权人的科学内涵可以归纳为5 个关键词：独立、权威、专业、体系、团队。1. 受权人具有独立性这是受权人最核心的内涵。无论受权人在一个企业的组织机构中处于什么样的位置，他的工作都必须是保持相对独立的。也就是说，受权人能独立于总经理、独立于生产活动而行使质量管理职责，不受到公司利益、财务或生产等因素的影响，而是从产品质量出发来发表意见、作出判断。保证产品质量不受其他因素干扰、不向其他因素妥协

16、，对于保证产品质量具有重要意义，也是受权人制度实施的根本目的。2. 受权人具有很高权威性受权人是药品质量管理方面的专家，对企业的产品质量负有直接责任，因此必然在企业中具有很高权威。当企业要在药品质量方面作出决策特别是一些重大决策如产品召回时，必须充分尊重并听取受权人的意见。树立受权人的权威，也即是树立了质量管理部门和人员的权威。3. 受权人具有很强专业性药品质量管理是专业性很强的工作，必须由专业水平高、管理能力强的专业人员担任。受权人要充分胜任产品质量责任，必须具备丰富的专业知识和较强的解决实际问题的能力。因此对受权人的学历、专业知识和实践经验等资质作出规定，并对受权人进行考核评估，或是通过监

17、管部门的培训及继续教育，都是为了保证受权人在质量管理方面的专业性。4. 受权人应实施和维护质量管理体系受权人制度是一个管理体系，而不是一个单独的个体，其职责绝不仅仅是产品批放行，他要承担或是履行产品放行的职责，就必须关注与产品质量有关的方方面面的情况。受权人是通过质量体系的正确运行来确保生产质量符合要求，受权人行使职责必须建立在质量管理体系全面建立和良好运行的基础上。5. 受权人要依靠团队支持受权人不可能全面掌握药品生产过程中所涉及的每一个阶段或步骤，受权人要决定一批产品是否可以产品放行，往往要依靠其他质量管理人员的建议或决定。受权人的职责在很大程度上取决于一个团队的努力，并在质量管理体系良好

18、运作的基础上，依靠团队中的每一个人都理解受权人的地位和职责并为其提供全力支持，受权人依靠这个团队的合作来达到质量目标。（三）质量受权人的职责质量受权人在履行职责时，必须始终遵守和实施有关药品管理法规或技术规范，树立质量意识和责任意识，以实事求是、坚持原则的态度，在履行相关职责时把公众利益放在首位，以保证药品质量，保障人民用药安全、有效为最高准则。这也是受权人的工作目标和工作宗旨。具体地讲，受权人在实施全面质量管理中应履行以下职责：1. 监控药品质量管理体系从受权人的科学内涵看，受权人是一项质量管理工作制度，受权人是一个团队。受权人要发挥团队的作用，必须依靠制度来落实质量管理。因此，受权人必须首

19、先建立或完善质量管理体系，并实施质量管理体系，以确保其有效运作。主要包括：（1）培训管理；（2）质量管理部门的管理；（3）自检；（4）纠正和预防措施。2. 负责以下的质量管理工作，行使决定权：（1）每批物料及成品放行的批准；（2）质量管理文件的批准；（3）工艺验证和关键工艺参数的批准（包括药品研发）；（4）主批生产记录（空白批生产记录）的批准；（5）物料及成品内控质量标准的批准；（6）负责变更的批准（包括技术改造）；（7）不合格品处理的批准；（8）产品召回的批准。3. 参与以下质量管理工作，行使否决权：（1）关键物料供应商的审计和批准；（2）关键生产设备的选取；（3）生产、质量、物料、设备和工

20、程等部门的关键岗位人员的选用；（4）其他对产品质量有关键影响的活动。4. 参与对食品药品监督管理部门沟通（1）在企业接受药品GMP 认证或药品GMP 跟踪检查的现场检查期间，受权人应作为企业的陪同人员，协助检查组开展检查；并按规定将缺陷项目的整改情况上报食品药品监督管理部门；（2）每年至少一次向食品药品监督管理部门上报企业的药品GMP 实施情况和产品的年度质量回顾分析情况；（3）督促企业有关部门履行药品不良反应的监测和报告的职责；（4）其他应与食品药品监督管理部门进行沟通和协调的情形。（四）质量受权人的法律地位及责任在我国当前的药品管理体系，受权人制度是创新性的一种企业内部质量管理模式。对受权

21、人的管理，还需进一步完善相关法规，还需进一步明确受权人的法律地位和责任。但受权人履行药品质量管理职责，确保药品质量的工作行为是应当受法律保护的。同时，受权人必须按照国家局的通知规定，严格履行工作职责。如果受权人在履行职责时，玩忽职守或失职渎职，也应承担相应的责任。在各省制定的“办法（试行）或暂行规定”中，均对受权人的责任做了规定。如广东省食品药品监督管理局出台的广东省药品生产质量受权人管理办法（试行）第十八条之规定：因受权人玩忽职守、失职渎职等行为，造成以下情形之一的，应当追究受权人的工作责任；情节严重的，省食品药品监督管理局将责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报。有违法行为的，依法追究受

22、权人的法律责任。1企业质量管理体系存在严重缺陷的；2发生严重药品质量事故的；3在药品GMP实施工作中弄虚作假的；4采取欺骗手段取得备案确认书的；5其他违反药品管理相关法律法规的。第二节 培训培训是实施药品GMP的重要环节。企业应指定部门或专人负责培训管理工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行药品GMP理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应

23、接受专门的培训。对企业人员培训要求的评定标准应具体化，对人员培训要求提到新的高度。培训内容注重实际效果，重点是GMP相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容。应制定健全的培训制度，制订年培训计划，培训应有讲义、考核试卷等。对参加培训人员要记录，并建立培训档案。检查员需检查岗位专业技术培训的内容，是否包括：与本岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及相关的技术知识等；检查生产操作人员的个人培训档案，是否有经专业技术培训考核合格上岗的记录等。对于从事原料药生产、从事中药饮片与制剂相关、从事生物制品制造，以及从事高风险操作等特殊要求的人员，应通过专业技术培训后

24、方能上岗。一、培训计划药品生产企业应明确主管员工培训教育工作的职能部门或专职管理人员。每年度应有员工培训年度计划，其内容包括培训日期、培训内容、培训对象、参加人数、授课人、课时安排、考核形式以及负责部门等。培训计划必须由企业主管领导批准，颁发至有关部门实施。现场检查时，检查员需重点关注以下内容：1. 检查企业是否制定年度培训计划，并经过包括质量部主管在内的企业相关领导批准；2. 培训计划是否与企业自检或内部审计发现的问题相结合、且有针对性，各部门是否制定针对本部门内的培训计划；3. 部门培训计划是否考虑针对每个员工的知识和技能差距制定特殊的培训项目；4. 企业的整体培训计划是否经过质量部的参与

25、和审核；5. 企业是否制定了培训的经费预算，能否得到经费保障等。二、培训实施培训计划的具体实施应考虑到以下方面，包括培训目的、培训对象、培训课程、培训形式、培训内容、培训讲师、培训时间、培训费用等。1. 培训目的每个培训项目都要有明确的目的或目标，即为什么培训？要达到什么样的培训效果？怎样培训才有的放矢？培训目的要简洁，具有可操作性，最好能够衡量，这样就可以有效检查人员培训的效果，以便于后续的培训评估。2. 培训对象哪些人是主要培训对象？根据二八法则，20%的人是公司的重点培训对象。药品生产企业各级管理人员，生产、检验、设备维修人员以及与生产活动、药品质量有关的其他人员均应接受培训教育。其中，

26、中高层管理人员、关键技术人员、质量管理人员，以及业务骨干等作为重点培训对象。确定培训对象还因为需要根据人员，对培训内容进行分组或分类，把同样水平的人员放在一组进行培训，这样可以避免培训浪费。3. 培训课程年度培训课程一定要遵循轻重缓急的原则，分为重点培训课程、常规培训课程和临时性培训课程三类。其中重点培训课程主要是针对药品生产企业的共性问题、未来发展大计进行的培训，或者是针对重点对象进行的培训。这类培训做得好可以极大提高企业的竞争力，有效弥补企业不足。因此，这类培训需要集中公司人力、物力来保证。4. 培训形式培训形式的分类方式多样，大体可以分为内训和外训两大类。其中内训包括集中培训、交流讨论、

27、个人学习等；外训包括外部短训、进修、专业会议交流等。也可按照培训目的分类，大致可包括：（1）新员工培训：对接受培训人员进行综合介绍，使他们了解药品的特殊性和产品质量的重要性，组织参观生产操作现场，了解企业的规章制度；（2）岗位培训：不仅使员工对所在岗位专业知识、技能应知应会，更重要的是促使他们能够按照质量管理要求和标准操作规程正确做好本岗位工作，达到标准化、规范化；（3）继续培训：以药政法规及国家有关政策、新的标准操作规程、新的操作系统为主，同时也可根据实际需要巩固和深化原来的培训内容。5. 培训内容培训内容以药品生产质量管理规范为主，同时对质量法规、质量管理基本知识、专业基础知识、岗位技能、

28、岗位操作、岗位责任、卫生规范等相关内容进行培训教育。根据不同对象，培训教育的侧重点应有所不同。对从事洁净区、无菌生产区、搞生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的生产操作和管理人员应给予特殊的培训教育；从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训；从事放射性药品生产操作人员及检验人员应经专业技术及辐射防护知识培训；从事原料药生产的人员应接受原料药生产操作的有关知识培训。具体培训内容及对象可参见表1-1。表1-1 各类管理人员的培训内容培训内容管理人员类别产品开发制造工艺采购供应营销质量控制一般管理

29、人员中级管理人员厂级管理人员药品管理法GMP质量概念质量职能进口药品管理办法新药评审办法供应商质量体系评估工艺规程、岗位操作法岗位标准操作程序（SOP）产品质量检验规程药品流通监督管理办法标准化法和计量法药品包装管理办法特殊药品管理办法质量信息、质量成本环境保护法实验动物管理条例职业道德注：画者为有关管理人员的培训内容。6. 培训讲师讲师在培训中起到了举足轻重的作用，讲师分为外部讲师和内部讲师。涉及到外训或者内训中关键课程以及企业内部人员讲不了的，就需要聘请外部讲师。企业在设计年度培训计划时，可以确定讲师的大体甄选方向和范围，等到具体培训时，再最后确定。7. 培训时间年度培训计划的时间安排应具

30、有前瞻性，要根据培训的轻重缓急安排。时机选择要得当，以尽量不与日常的工作相冲突为原则，同时要兼顾学员的时间。一般来说，可以安排在生产经营淡季、周末或者节假日的开始一段时间。并应规定一定的培训时数，以确保培训任务的完成和人员水平的真正提高。8. 培训费用预算方法很多，如根据销售收入或利润的百分比确定经费预算额，或根据公司人均经费预算额计算等。在预算分配时，不能人均平摊。培训费用应向高层领导、中层管理者以及技术骨干人员倾斜。现场检查时，检查员需重点关注以下内容：（1）企业是否按照培训计划实施培训；是否有培训记录、培训教材或教案；未参加人员是否进行补课；（2）管理人员是否接受药品管理法律法规以及GMP等培训，了解国家药品管理相关法律法规及其发展、变更情况；（3）生产人员是否接受了至少包括专业技术、岗位文件、制剂理论基础、实际操作，以及安全生产方面的培训；（4）质量人员是否接受了至少包括药品相关法规、GMP和相关指导，专业知识及相关SOP培训，质量保证岗位培训，质量检验岗位培训；（5）所有人员是否都进行了卫生要求培训；进入洁净区人员（包括生产人员、清洁人员、维修人员等）是否还接受