第三篇 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs.docx

1、第三篇 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs授课章节 第三章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用 2.抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明的结构、化学名、性质和应用 要求了解：拟胆碱药的构效关系 重点难点 重点：拟胆碱药的分类，作用机制 难点：抗胆碱酯酶药物与胆碱酯酶结合的作用方式 知识点：毒物与药物的关系

2、，抗老年痴呆药物的新进展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 外周神经系统简介，本章内容提要（5min） 第一节? 拟胆碱药 胆碱受体的分类及生理效应 拟胆碱药的分类 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M受体激动剂概述（10min） M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作

3、用，可用于止痛。 一）人工合成的乙酰胆碱类似物（20min） Ach的结构 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 Ach的结构改造方法要点： 亚乙基上增加一个甲基取代，水解。 乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 二）生物碱类M受体激动剂（15min） 毛果芸香碱，Pilocarpine 叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。 毛果芸香碱的稳定性 毛果芸香碱的衍生药物 三）选

4、择性M受体亚型激动剂（10min） 西维美林 Cevimeline（M1/M3），2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物，阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors （20min） 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 一）ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 二）乙酰胆碱的生物合成及降解 三）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 四）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 五）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯

5、的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 六）典型药物 溴新斯的明Neostigmine Bromide（10min） 结构特点 溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 溴新斯的明的发现 代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 与胆碱酯酶的相互作用过程 七）进展：非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（5min） 小结：（5min） 思考题 1在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。 2化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯胺，这是那个抗胆碱酯酶药？写出其名称及化学结构式。 讲授内容 乙酰胆碱（

6、Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。 胆碱受体激动剂 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰

7、基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（HCCOCCN）具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在

8、氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰-甲基胆碱，称为氯贝胆

9、碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酶抑制剂（AChI）能够抑制乙酰胆碱酶对乙酰胆碱的水解作用，进而使乙酰胆碱在突触的浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。这类药物也被称为抗胆碱酯酶药，是一类间接的拟胆碱药。临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。 （一） 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与A

10、ChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide

11、)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。 1、溴新斯的明（neostigmine bromide） 其化学名为溴化3-（二甲氨基）甲酰氧基-N，N，N-三家基苯胺（3-（dimetylamino）carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenammonium bromide）。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水（1:1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；几乎不溶于乙醚。 本品的化学结构由季铵阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分组成，其阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-。本品结构中

12、的季铵离子一方面可增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用，另外N，N-二甲氨基甲酯不易被水解，延长了乙酰胆碱的作用，属于AChE的可逆性抑制剂。临床上常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate）供注射用，主要用于重症肌无力，术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪和流涎等症状，可用阿托品对抗。 以间氨基苯酚作原料，经甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即可制得本品。 用途： 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。 2溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)化学名：溴化3-(二甲氨基)甲

13、酰氧基-1-甲基吡啶 性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。 用途：抗胆碱酯酶药。 （二） 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为老化过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。 （三）进展 有研究表明,老年痴呆与多种中枢神经递质如乙酰胆碱(acetylcholine,ACh

14、)、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关,其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。老年痴呆病人脑组织中胆碱能标志物降低，研究发现是胆碱乙酰酶活性降低，ACh合成减少，因此目前老年痴呆的治疗中应用最多的是胆碱能药物。 1、ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成ACh的前体，可增加ACh的合成和释放，但临床实验结果并不理想，这是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低。丙戊茶碱和乙酰左旋肉毒碱是两种ACh促生剂,二者均可使动物脑内ACh水平升高。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱3w可使新生鼠脑中ACh活性增强、胆碱受体表达增多；另有报道,口服乙酰左旋肉毒碱6个月可使老年大鼠脑中ACh释放增多,而这是

15、通过改善受体功能引起的。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于老年痴呆的治疗。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂应用乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase,AChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。AChE抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的药物。在正常人的大脑中ACh主要由AChE来水解，但是随着老年痴呆的发展，丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用 。因此我们认为如果同时抑制AChE和BuChE就一定能改善老年痴呆病人的症状。利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他

16、敏是广泛应用于老年痴呆的AChE抑制剂，加兰他敏和多奈哌齐是AChE选择性抑制剂，而利凡斯的明能同时抑制AChE和BuChE。最近发现加兰他敏具有双重作用，它不仅能抑制AChE，同时还可能作为N-ACh受体的一个配基，能增加ACh诱导的烟碱通路的开放，从而促进N-ACh的神经传递 。 3、作用于胆碱受体的药物 通常AChE抑制剂只适用于轻中度的老年痴呆患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随着病情的发展能释放ACh的神经元越来越少，AChE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个过程当中，突触后膜毒覃碱型受体（M受体）数目变化不大，因此直接的M-受体激动剂的应用范围更加广泛。近年来药理学和分子

17、生物学的研究表明，M-受体有5种亚型，具有M1激动作用或M2、M4拮抗作用的药物，目前似乎是作用于M-受体潜在的抗痴呆药物中最有前途的化合物类型。米拉美林和占诺美林是目前最常用的M1受体激动剂，对老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善。 授课章节 第三章外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs第二节抗胆碱药Anticholinergic Drugs授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.肌松药氯琥珀胆碱的结构、化学名和性质。 2.解痉药硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、丁溴酸东莨

18、菪碱、氢溴酸山莨菪碱、溴丙胺太林、盐酸苯海索的结构、化学名、性质及应用； 要求熟悉：筒箭毒碱、泮库溴铵、维库溴铵、阿曲溴铵的结构及应用； 要求了解：抗胆碱药的构效关系 重点难点 重点：抗胆碱药的分类及代表药不同分类药物的作用 难点：不同的胆碱受体的不同作用，药物作用的选择性 知识点：解痉药的进展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT教学提纲 分类（1min） M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 一、M受体拮抗剂（10min） 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：

19、1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂 一）茄科生物碱类M受体拮抗剂（20min） 硫酸阿托品Atropine Sulphate 结构 性质 茄科生物碱类中枢作用：氧桥-，羟基 阿托品的半合成类似物 东莨菪碱的半合成类似物 二）合成M受体拮抗剂（20min） 合成M受体拮抗剂的构效关系 发展方向 三）N受体拮抗剂 又称神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents （10min） 去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无

20、内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用 分类 生物碱类N受体拮抗剂，氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂，苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂，泮库溴铵 生物碱类：（15min） 四氢异喹啉类：苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate（5min），软药（10min） 甾类：泮库溴铵（10min） 小结：（5min） 思考题 1阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。 2硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。 3为什么阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均具

21、有托烷生物碱鉴别反应？ 4溴丙胺太林、盐酸苯海索按其作用机理属于哪一类药物？ 5说明苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的结构特点及临床用途。 6从氯琥珀胆碱的结构讨论其稳定性及分解产物。 讲授内容 抗胆碱药物包括M胆碱受体拮抗剂（M-cholinoceptor antagonists）和N受体拮抗剂(N-cholinoceptor antagonists）。M胆碱受体拮抗剂选择性地阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的结合，但无内在活性，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌、散瞳、心律加速、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗平滑肌痉挛所致的内脏绞痛、消化性溃疡、散瞳等。主要分为颠茄生物碱类和合成M胆碱受

22、体拮抗剂两大类。 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。 （一）茄科生物碱类 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。其临床应用的代表物为阿托品（atropine）、山莨菪碱（anisodamine）、东莨菪碱（scopolamine）和樟柳碱（anisodine）等。它们的化学结构均为二环氨基醇（亦称莨菪醇）与有机酸类组成的酯，其中东莨菪碱和樟柳碱的6，7位有一个b取向的环氧基团；山莨菪碱含6b-羟基。阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱结构中有机酸部分是a-羟基

23、苯乙酸（莨菪酸），樟柳碱中的则是a-羟基a-羟甲基苯乙酸（樟柳酸）。经药理研究表明，分子结构中的b环氧基和羟基的存在对构效关系有主要重要影响，环氧的操作环氧基的存在可增强分子的亲脂性使中枢作用增强，而羟基的存在使中枢作用减弱。因此东莨菪碱中枢作用最强，樟柳碱具有环氧基和羟基，中枢作用较东莨菪碱和阿托品为弱。山莨菪碱中枢作用最弱。 四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，化学名*为：8-甲基-8-氮杂二环3.2.1辛烷。 托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋

24、光活性。 托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸，天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。山莨菪碱（Anisodamine

25、）化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱（Anisodine）的化学结构为莨菪品（东莨菪醇）与(-)-樟柳酸（ -羟基- -羟甲基苯乙酸）的酯。 1硫酸阿托品(Atropine Sulfate)化学名：-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环321-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 性质： （1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 （2）稳定性： 阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。 （3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vit

26、ali反应，是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 （4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 2氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide） 化学名：6,7-环氧-1H,5H-托烷-3-醇()托品酸酯氢溴酸盐三水合物 性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 （2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）

27、。 （3）显托烷生物碱类鉴别反应。 （4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与阿托品相区别） 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。 3氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide） 性质：具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。 用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。 4 茄科生物碱类构效关系： 上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或托品酸 位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢

28、作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 。 （二）合成的M胆碱受体拮抗剂 1半合成的M胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如：溴甲阿托品（Atropine Methobromide）、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。 2全合成的M胆碱受体拮抗剂 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合

29、物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)用于治疗帕金森氏病。 抗胆碱药阿托品具有与乙酰胆碱相类似的化学结构，均为氨基醇酯类化合物。二者在结构上的主要不同在于阿托品分子中酰基部分带有大的取代基苯基。酰基的取代基大小是影响抗胆碱作用的主要因素。据此设计合成了叔胺类解痉药贝那替嗪（benactyzine），苯海索（benzhexol,），阿地芬宁（adiphenme），辛戊胺（octamylamine）等，它们的解痉作用明显，抑制胃酸作用次之。 ? 进一步研究发现，

30、叔胺类药物季铵化后其解痉作用增强，对中枢的副作用减少。如溴甲贝那替嗪（benactyzine methobromide），格隆溴胺（glycopyrronium bromide），奥普溴胺（oryphenonium bromide），溴丙胺太林（propantheline bromide,）等。 M胆碱受体拮抗剂具有下图所示的通式： 此结构与M胆碱受体激动剂有相似之处。这是因为M胆碱受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过氮正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子的其它部分与受体的附加结合则是产生拮抗剂与激动剂区别的要因。 1、一般来说，当R1、R2为碳环或杂环时，其解痉作用最强；两个环可以相同，如苯环，也可以不同，如R1为苯环，R2为杂环、脂肪族环烃基等，且R1、R2不同时或活性较强。但环状基团体积不宜太大，当R1、R2同为萘基时，活性消失，可能是立体位阻效应阻碍了药物与受体的结合。 2、R3取代基可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。当R3为羟基或羟甲基时其抗胆碱活性比R3为H时强，这是由于羟基与受体之间通过形成氢键相互作用使结合力增强的缘故。 3、大多数合成的抗胆碱药结构中X是酯基，即氨基醇酯类，但其对抗胆碱活性不是绝对必须，X可以是氧或将其消去，如苯海索等，因疏水性